一种含2萘基苯噻唑基的O半乳糖苷衍生物、制备方法和用途.pdf

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一种含2-萘基噻唑基的O-半乳糖苷结构的2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法、以及在制备糖尿病药物中的应用。

权利要求书
1.  具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯，


2.  合成权利要求1所述化合物的方法：

化合物II与化合物III发生Wittig反应，得到IV；IV催化氢化得到V；V 继续还原得到VI；VI与S在酸性催化剂催化下反应得到VII；VII在碱催在下 脱去乙酰基得到I；所述催化氢化的催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2和Raney镍；所 述酸性催化剂选自TfOH和TMSOTf。

3.  权利要求1所述化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯在制备治疗糖尿病药 物方面的应用。

说明书一种含2-萘基苯噻唑基的O-半乳糖苷衍生物、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对2型糖 尿病有治疗作用的一种含2-萘基苯噻唑基的O-半乳糖苷结构的2型钠依赖性葡 萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、制备方法以及在制药上的用途。
背景技术
全球糖尿病患者呈现逐渐增加的趋势，其中约绝大多数为2型糖尿病患 者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类、噻唑烷二酮 类、α-葡糖苷酶抑制剂类、二肽基肽酶-IV抑制剂类和胰岛素类药物。这些药物 具有良好的治疗效果，但长期治疗存在较为严重的副作用，且由于存在耐药性， 在有些情况下及时联合用药都难以控制患者的血糖。
2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶 点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回 到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度。当SGLT2功能受到 抑制时，更多的葡萄糖将会从尿液中分泌，这将有助于糖尿病患者保持正确的血 糖水平。
中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制 剂：

其中，A为O，S，NH，(CH2)n，n＝0-3。
中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制 剂：

其中，A为共价键，O，S，NH，(CH2)n，n＝1-3。
中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制 剂：

其中，X为共价键或低级亚烷基。
本发明公开了一种含2-萘基苯噻唑基的O-半乳糖苷类衍生物作为新型的 SGLT2抑制剂，这些化合物可用于制备治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活 性，具有式I的化合物及其药学上可以接受前药酯。
本发明的另一个目的是提供制备具有式I的化合物及其药学上可以接受 的前药酯的方法。
本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物及其药学上可以接受的前 药酯在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有式I结构的化合物：

本发明所述式I化合物通过以下路线合成：

化合物II与化合物III发生Wittig反应，得到IV；IV催化氢化得到V； V继续还原得到VI；VI与S在酸性催化剂催化下反应得到VII；VII在碱催在 下脱去乙酰基得到I；所述催化氢化的催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2和Raney镍； 所述酸性催化剂选自TfOH和TMSOTf。R的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一 个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形 成的酯。
本发明所述式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制 备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述式I化合物的活性是通过受体结合试验来 验证的。
本发明的式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的 剂量约在1mg-300mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明式I化 合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状 态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例 仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做 出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1

2.39g(10mmol)II-1和3.48g(10mmol)化合物III在20mL干燥的THF 中氮气保护下回流过夜。TLC显示反应完成。反应化合物倾倒入100mL冰水中， 搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层析纯化，得到产物IV-1， 白色固体，ESI-MS,m/z＝310([M+H]+).
2.47g(8mmol)化合物IV-1溶于20mL 95％的乙醇中，加入Raney镍0.5 g，而后在0.2MPa室温下催化加氢。12小时后反应完成。反应混合物抽滤除去 催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为V-1，白色固体，ESI-MS, m/z＝312([M+H]+)。
1.56g(5mmol)化合物V-1溶于10mL无水甲苯中，冰水浴冷却下搅拌， 慢慢滴加15mL(15mmol)1M的DIBAL-H(二异丁基氢化铝)的甲苯溶液。滴加 完毕后，在室温下搅拌1小时，反应完成。反应化合物倾倒入100mL冷却的1％ EDTA二钠盐溶液中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相， 用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层 析纯化，得到产物VI-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝270([M+H]+)。
0.81g(3mmol)化合物VI-1和1.97g(4mmol)化合物S溶于20mL干燥 的二氯甲烷，冷却到-30℃，而后慢慢滴加0.89g(4mmol)TMSOTf溶解到2mL 干燥的二氯甲烷中制成的溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应3小时。反应 化合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取 有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残 余物柱层析纯化，得到产物VII-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝600([M+H]+)。
1.20g(2mmol)化合物VII-1溶于10mL无水甲醇中，室温下搅拌，加 入0.2g MeONa，继续搅拌，直到反应完成，大约3小时。而后加入2g强酸性 阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜，直到pH＝7。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸 发仪上蒸干，而后在油泵上干燥，得到产物I，白色固体，ESI-MS,m/z＝ 432([M+H]+)。
实施例2参比化合物D1的制备
为充分说明本发明化合物的有益效果，申请人记载了实验过程中发现的 下式化合物D1(未公开)，作为药效参比化合物。

合成方法如下：

1.89g(10mmol)II-2和3.48g(10mmol)化合物III在20mL干燥的THF 中氮气保护下回流过夜。TLC显示反应完成。反应化合物倾倒入100mL冰水中， 搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层析纯化，得到产物IV-2， 白色固体，ESI-MS,m/z＝260([M+H]+).
2.07g(8mmol)化合物IV-2溶于20mL 95％的乙醇中，加入Raney镍0.5 g，而后在0.2MPa室温下催化加氢。12小时后反应完成。反应混合物抽滤除去 催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为V-2，白色固体，ESI-MS, m/z＝262([M+H]+)。
1.31g(5mmol)化合物V-2溶于10mL无水甲苯中，冰水浴冷却下搅拌， 慢慢滴加15mL(15mmol)1M的DIBAL-H(二异丁基氢化铝)的甲苯溶液。滴加 完毕后，在室温下搅拌1小时，反应完成。反应化合物倾倒入100mL冷却的1％ EDTA二钠盐溶液中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相， 用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残余物柱层 析纯化，得到产物VI-2，黄白色固体，ESI-MS,m/z＝220([M+H]+)。
0.66g(3mmol)化合物VI-2和1.97g(4mmol)化合物S溶于20mL干燥 的二氯甲烷，冷却到-30℃，而后慢慢滴加0.89g(4mmol)TMSOTf溶解到2mL 干燥的二氯甲烷中制成的溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应3小时。反应 化合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取 有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干后得到的残 余物柱层析纯化，得到产物VII-2，白色固体，ESI-MS,m/z＝550([M+H]+)。
1.10g(2mmol)化合物VII-2溶于10mL无水甲醇中，室温下搅拌，加 入0.2g MeONa，继续搅拌，直到反应完成，大约3小时。而后加入2g强酸性 阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜，直到pH＝7。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸 发仪上蒸干，而后在油泵上干燥，得到产物D1，白色固体，ESI-MS,m/z＝382 ([M+H]+)。
实施例3
使用稳定表达了人源化SGLT2的CHO细胞作为转运分析的载体，使用 [14C]-α-D-甲基葡萄糖苷([14C]-AMG)作为转运分析的底物。将稳定表达了人源 化SGLT2的CHO细胞接种到96孔板上，并在37℃下孵育12小时，每孔用 200μL的KRH-Na+洗液(含有120mM NaCl,4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2 mM CaCl2,10mM HEPES and 1mM Tris(pH＝7.4))洗涤3次，然后每孔中加入 含有待测化合物或者空白的KRH-Na+洗液，每个待测化合物设置10个浓度，最 后每个孔加入100μL含有[14C]-AMG(10μCi/mL)的洗液。96孔板随后在 37℃下孵育1小时，然后每孔加入100μL冰冷的终止液(含有120mM NaCl, 4.7mM KCl,1.2mM MgCl2,2.2mM CaCl2,10mM HEPES,1mM Tris and 10 mM根皮苷(pH＝7.4))，随后再用此终止液洗涤5次，每次每孔100μL。每孔 中再加入20μL的冰冷的细胞溶解液(100mM NaOH)，然后以600rpm的速率 震荡5分钟，然后再在每孔中加入80μL的Microscint 40液闪液，然后以600rpm 的速率震荡5分钟。最后，该96孔板在MicroBeta Trilux液闪计数仪(PerkinElmer) 上计数。响应曲线使用经验四参数模型测定半抑制浓度，表示为IC50。结果如 下列表所示。
本发明的部分化合物对SGLT2的IC50值
化合物 IC50(hSGLT2,nM) 化合物I 6.8 参比化合物D1 9.3
上述IC50的测定结果表明，本发明化合物为强的SGLT2抑制剂。