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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410535878.5(22)申请日 2014.10.11C07C 50/28(2006.01)C07C 46/10(2006.01)(71)申请人天津大学地址 300072 天津市南开区卫津路92号天津大学(72)发明人陈巍 朱培培 侯宝红 尹秋响张美景 谢闯 龚俊波 郝红勋王永莉 鲍颖(74)专利代理机构天津市北洋有限责任专利代理事务所 12201代理人王丽(54) 发明名称一种超声波辅助辅酶Q10结晶的方法(57) 摘要本发明涉及一种超声波辅助辅酶Q10结晶的方法，将纯度9095的辅酶Q10加入到有机溶剂中，原料和有机溶剂的质。
2、量比为2040:100，搅拌升温至5060完全溶解形成均匀溶液；然后进行冷却结晶，将溶液温度降至3640，此时采用超声波进行辅助结晶520分钟；然后将溶液温度降至1320；经过滤、洗涤、干燥，得到辅酶Q10晶体产品。本方法结晶操作时间短，产品粒度较大70m左右，且分布均匀，容易过滤和干燥，流动性好，没有聚结现象，单程结晶收率超过90，产品纯度高于99.0。本发明方法操作简便，成本低廉，能耗小，不产生有害废弃物，适于工业化生产。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页 附图1页(10)申请公布号 CN 104402697 A(43)。
3、申请公布日 2015.03.11CN 104402697 A1/1页21.一种超声波辅助辅酶Q10结晶的方法，其特征是，将纯度9095的辅酶Q10加入到有机溶剂中，原料和有机溶剂的质量比为2040:100，搅拌升温至5060完全溶解形成均匀溶液；然后进行冷却结晶，将溶液温度降至3640，此时采用超声波进行辅助结晶520分钟；然后将溶液温度降至1320；经过滤、洗涤、干燥，得到辅酶Q10晶体产品。2.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述结晶操作在氮气保护、避光条件下进行。3.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述有机溶剂选自甲醇、无水甲醇、95乙醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯。
4、、正己烷或环己烷中的一种或其混合物。4.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述超声波功率为2001000W/kg溶液、频率为2040kHz。5.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述降温速率为420/小时。6.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述洗涤试剂选自95乙醇、无水乙醇、正丙醇或乙酸乙酯中的一种。权 利 要 求 书CN 104402697 A1/4页3一种超声波辅助辅酶 Q10结晶的方法 技术领域0001 本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种利用超声波辅助辅酶Q10结晶的方法。背景技术0002 泛醌(Ubiquinone，缩写UQ)，又被称为辅酶Q(Coenzyme Q)，是一。
5、类广泛存在于自然界中的脂溶性醌类物质的总称，其结构与维生素E、维生素K等相似。泛醌分子中，含有一个由多个异戊二烯单元组成的、与对苯醌母核相连接的侧链，该侧链的长度随泛醌来源的不同而有所区别。在哺乳动物体内该辅酶一般含10个异戊二烯单元，故又称为辅酶Q10(Ubidecarenone)，其为橙黄色或浅黄色固体粉末，化学名2-(3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-癸甲基-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-四十癸烯基)-5,6二甲氧基-3-甲基-p-苯醌，分子式为C59H90O4，分子量为863.36，熔点49，CAS号303-98-0。结构式如下所示。00。
6、03 0004 辅酶Q10是一种人类健康不可或缺的重要生理活性物质，在人体细胞内参与能量的制造以及活化过程，具有增强抗氧化能力、延缓衰老、提高人体免疫力等功能，是目前预防动脉硬化形成最为有效的抗氧化物质，它对乙肝、肿瘤、艾滋病和帕金森等病也有显著的辅助疗效；此外，它作为一种抗氧化剂，具有延缓皮肤衰老的作用，被广泛的应用于化妆品和保健品中；由于它对人体无毒也被广泛的应用于功能性食品中。因而辅酶Q10是一个很有市场前景的产品，根据不完全统计，目前全球范围内辅酶Q10的供应规模已超过了10亿美元。0005 辅酶Q10可通过结晶方法进行纯化和分离，但是目前采用的结晶工艺存在流程长、产品粒度不均匀、聚结。
7、严重以及难以过滤干燥等问题，影响辅酶Q10的生产进程和后续应用，需要加以改进。现有文献中对于辅酶Q10结晶工艺描述很少。专利CN101967499A公开了制取辅酶Q10晶体的方法，将辅酶Q10乙醇溶液用不小于10小时从50冷却到4，所得固体再用乙醇重结晶，经过不小于10小时从50冷却到10得到产品。该工艺需要经过两次冷却结 晶，每次结晶操作时间长，结晶终点温度低耗能高。申请人重复该工艺，发现辅酶Q10在冷却过程中容易出现爆发性地结晶，导致形成细小的片状或针状晶体，产品容易聚结，如附图1所示，粒度10m左右，难以过滤和干燥，影响产品加工性能和使用效果。为了得到形态更好的晶体产品，需要进行更长时间。
8、的缓慢降温结晶。0006 专利CN1266101C和CN1266102C通过水-有机混合溶剂和水-有机两相体系生产说 明 书CN 104402697 A2/4页4辅酶Q10，反应后经减压蒸馏，残留物使用乙醇、丙酮及庚烷等溶剂在50进行溶剂置换，再用4小时左右冷却至2进行结晶。该方法所需要步骤多，溶剂使用量大，工艺流程长。该方法在结晶过程中更容易爆发成核，产品粒度小、易聚结。专利CN1931819A制取辅酶Q10晶体用的方法，将50的辅酶Q10乙醇溶液经活性炭脱色后加晶种诱导结晶，以4/小时冷却至得到产品。该工艺操作简单，但是晶种数量少，不足以消除爆发成核，对产品的晶体形态指标也没有描述。发明内。
9、容0007 为了克服现有辅酶Q10制备技术的不足，本发明提供了一种超声波辅助辅酶Q10结晶的方法，可以大大缩短结晶时间，提高结晶收率，改善产品的形态学指标和后续加工性能。0008 本发明是通过如下技术方案实现：0009 将纯度9095的辅酶Q10加入到有机溶剂中，原料和有机溶剂的质量比为2040:100，搅拌升温至5060完全溶解形成均匀溶液；然后进行冷却结晶，将溶液温度降至3640，此时采用超声波进行辅助结晶520分钟；然后将溶液温度降至1320；经过滤、洗涤、干燥，得到辅酶Q10晶体产品。0010 所述结晶操作在氮气保护、避光条件下进行。0011 所述有机溶剂选自甲醇、无水甲醇、95乙醇、。
10、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正己烷或环己烷中的一种或其混合物。0012 所述超声波功率为2001000W/kg溶液、频率为2040kHz。0013 所述降温速率为420/小时。0014 所述洗涤试剂选自95乙醇、无水乙醇、正丙醇或乙酸乙酯中的一种。0015 由于辅酶Q10冷却结晶过程中容易出现爆发性地结晶，导致形成细小的片状或针状晶体，产品粒度小、易聚结，难以过滤和干燥，影响产品加工性能和使用效果。虽然更长时间的缓慢降温结晶能改善产品晶体形态，但降低了结晶制备效率。0016 为了控制产品晶体形态，缩短结晶时间，本发明方法在辅酶Q10结晶过程中引入超声 波，有效地促进成核、减少。
11、聚结、提高结晶产品纯度等作用，其理论依据是借助超声波空化作用进行超声辅助结晶。超声波与媒质的作用机制主要是空化作用。在液体中，当声波的功率足够大、液体受到的负压力足够强时，媒质分子间的平均距离就会增大并超过极限距离，从而将液体拉断形成空穴，在空化的空腔激烈收缩与崩溃的瞬间，泡内可以产生局部的高压，以及数千度的高温，从而形成超声空化现象。一般认为，超声空化作用的迅速降温过程将给结晶溶液体系造成极高的局部过饱和度，促进溶液结晶析晶；超声波在溶液体系媒质中的传播，能加速溶质分子的有效碰撞和扩散，有效促进一次成核的进行；空化产生的微射流能给大晶种造成有效冲击，形成大晶粒的部分破碎和溶解，有效促进二次成。
12、核，促进颗粒均匀的小晶粒生成，解决晶种的制备并提高晶种数量，提高晶体生长的产量和结晶收率。同时，超声空化作用引起的机械效应、热效应和活化效应可有效改善溶液的传质和传热效果，从而促进结晶过程获得良好的晶体。0017 采用本发明提供的利用超声波辅助辅酶Q10结晶的工艺方法，采用较快的降温速率，结晶操作时间5小时左右，比文献的10小时以上结晶时间明显缩短，大大提高了制备效说 明 书CN 104402697 A3/4页5率，同时得到的产品粒度明显增大，达到70m左右，且分布均匀，如附图2所示，容易过滤和干燥，流动性好，没有出现聚结现象，单程结晶收率超过90，产品纯度高于99。本发明方法操作简便，成本低。
13、廉，能耗小，不产生有害废弃物，适于工业化生产。附图说明0018 图1文献结晶工艺获得的辅酶Q10晶体产品电镜照片；0019 图2本发明得到的辅酶Q10晶体产品电镜照片。具体实施方式0020 下述实施例对本发明进行详细描述：0021 实施例1：0022 取纯度95辅酶Q10粗品200g，异丙醇600g，在氮气保护、避光条件下搅拌加热至60完全溶解形成均匀溶液。然后进行冷却结晶，以20/小时的降温速率将溶液温度降至38。此时采用30kHz 800W(1000W/kg溶液)的超声波进行辅助结晶10分钟，然后以10/小时的速率降温至20。经过滤、95乙醇洗涤、干燥，得到辅酶Q10晶体产品173.01g。
14、，收率91.0，纯度99.2，主粒度80.2m。产品粒度大、流动性好，没有出现聚 结现象，便于使用。0023 实施例2：0024 取纯度90辅酶Q10粗品150g，95乙醇600g，在氮气保护、避光条件下搅拌加热至55完全溶解形成均匀溶液。然后进行冷却结晶，以10/小时的降温速率将溶液温度降至36。此时采用20kHz 150W(200W/kg溶液)间歇30秒的超声波进行辅助结晶5分钟，然后以8/小时的降温速率将溶液温度降至13。经过滤、正丙醇洗涤、干燥，得到辅酶Q10晶体产品124.68g，收率92.3，纯度99.6，主粒度62.7m。产品粒度大、流动性好，没有出现聚结现象，便于使用。0025。
15、 实施例3：0026 取纯度92辅酶Q10粗品200g，乙酸乙酯500g，在氮气保护、避光条件下搅拌加热至60完全溶解形成均匀溶液。然后进行冷却结晶，以15/小时的降温速率将溶液温度降至40。此时采用40kHz 350W(500W/kg溶液)间歇15秒的超声波进行辅助结晶20分钟，然后以15/小时的降温速率将溶液温度降至15并保持1小时。经过滤、无水乙醇洗涤、干燥，得到辅酶Q10晶体产品171.02g，收率92.9，纯度99.3，主粒度55.3m。产品粒度大、流动性好，没有出现聚结现象，便于使用。0027 实施例4：0028 取纯度95辅酶Q10粗品100g，正己烷500g，在氮气保护、避光条。
16、件下搅拌加热至50完全溶解形成均匀溶液。然后进行冷却结晶，以13/小时的降温速率将溶液温度降至38。此时采用40kHz 400W(667W/kg溶液)的超声波进行辅助结晶15分钟，然后以4/小时的降温速率将溶液温度降至16并保持2小时。经过滤、乙酸乙酯洗涤、干燥，得到辅酶Q10晶体产品88.45g，收率93.1，纯度99.5，主粒度73.1m。产品粒度大、流动性好，没有出现聚结现象，便于使用。0029 实施例5：说 明 书CN 104402697 A4/4页60030 取纯度90辅酶Q10粗品200g，甲醇200g，乙酸丁酯300g，在氮气保护、避光条件下搅拌加热至50完全溶解形成均匀溶液。然。
17、后进行冷却结晶，以20/小时的降温速率将溶液温度降至36。此时采用30kHz 600W(857W/kg溶液)间歇30秒的超声波进行辅助结晶20分钟，然后以6/小时的降温速率将溶液温度降至15并保持0.5小时。经过滤、正丙醇洗涤、干燥，得到辅酶Q10晶体产品164.82g，收率91.5，纯度99.2，主粒度53.2m。产品粒度大、流动性好，没有出现聚结现象，便于使用。0031 实施例6：0032 取纯度90辅酶Q10粗品200g，环己烷300g，异丙醇300g，在氮气保护、避光条件下搅拌加热至55完全溶解形成均匀溶液。然后进行冷却结晶，以20/小时的降温速率将溶液温度降至36。此时采用20kHz。
18、 200W(250W/kg溶液)的超声波进行辅助结晶17分钟，然后以7/小时的降温速率将溶液温度降至18并保持1.5小时。经过滤、95乙醇洗涤、干燥，得到辅酶Q10晶体产品165.60g，收率92.0，纯度99.4，主粒度57.7m。产品粒度大、流动性好，没有出现聚结现象，便于使用。0033 本发明公开和提出的利用超声波辅助辅酶Q10结晶的方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。说 明 书CN 104402697 A1/1页7图1图2说 明 书 附 图CN 104402697 A。