一种二氢嘧啶衍生物的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410614604.5(22)申请日 2014.11.04C07D 239/553(2006.01)(71)申请人广东东阳光药业有限公司地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路1号(72)发明人唐冬军李天亮韩小东(74)专利代理机构北京品源专利代理有限公司 11332代理人巩克栋杨晞(54) 发明名称一种二氢嘧啶衍生物的制备方法(57) 摘要本发明提供了一种制备2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈的方法，属于制药技术领域。所述方法包括4-氟-2-甲基苯腈与。

2、溴化试剂经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂中反应一定时间，然后加入催化剂，经过反应和后处理，得到目标产物；所述催化剂选自亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。本发明提供的方法无需分离提纯2-溴甲基-4-氟苯腈，通过加入催化剂，能够高收率地获得高纯度的产物，成本低，适于工业化生产。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书5页(10)申请公布号 CN 104402832 A(43)申请公布日 2015.03.11CN 104402832 A1/1页21.一种制备2-(6-氯-3-甲。

3、基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈的方法，包括：4-氟-2-甲基苯腈与溴化试剂在三氯甲烷中经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂存在下反应一定时间，然后加入催化剂，反应体系经过反应和后处理，制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈；所述催化剂选自亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的方法，所述催化剂与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。3.根据权利要求1所述的方法，所述后处理包括：在反应体系中加入水，再。

4、将反应体系降温至20-30，搅拌0.1小时-1小时；再将反应体系降温至-5-5，搅拌0.1小时-1小时；然后进行固液分离，得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈。4.根据权利要求1所述的方法，所述溶剂为二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷酮，或二甲基亚砜。5.根据权利要求1所述的方法，所述第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂存在下，在40-80反应0.1小时-3小时。6.根据权利要求1所述的方法，加入催化剂后，反应体系在40-80反应1小时-5小时。7.根据权利要求1所述的方法，所述碱选自三乙胺，二乙胺，甲胺，乙二胺，二异丙基乙。

5、基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，碳酸钾，碳酸钠中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的方法，所述溴化试剂为液溴，溴化苄，N-溴代丁二酰亚胺，三溴化磷，或二溴海因。9.根据权利要求1所述的方法，所述溴代反应的反应温度为55-90，溴代反应的反应时间为2小时-4小时。10.根据权利要求1-9任一所述的方法，包括：4-氟-2-甲基苯腈与N-溴代丁二酰亚胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二异丁腈条件下，在60-70经过溴代反应2小时-4小时，有机相浓缩后得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在三乙胺存在下，在二甲基乙酰胺中，在55-75反应0.5小时-2小时；然后加入亚磷酸二乙酯，在55-75反应。

6、2小时-4小时；然后向反应体系中加入水，将所得反应体系降温至20-30，搅拌0.1小时-1小时，再将反应体系降温至-5-5，搅拌0.1小时-1小时；然后进行固液分离，制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈；其中，亚磷酸二乙酯与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。权利要求书CN 104402832 A1/5页3一种二氢嘧啶衍生物的制备方法技术领域0001 本发明涉及一种二氢嘧啶衍生物的制备方法，具体涉及用于制备曲格列汀的中间体的制备方法，属于制药技术领域。背景技术0002 曲格列汀(Trelagliptin)。

7、，是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，能够选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平；其结构如下式(1)所示：0003 0004 曲格列汀的制备，一般通过4-氟-2-甲基苯腈(化合物(01)进行溴代反应，分离纯化得到2-溴甲基-4-氟苯腈(化合物(02)，然后与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03)反应,分离纯化得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈(化合物(04)，化合物(04)经过反应，分离纯化得到曲格列汀(化合物(1)，反应式如下所示：0005 0006 在此方法中，2-溴甲基-4-氟苯腈的收率较低，杂质较多，影响。

8、了最终产物的纯度和收率。因此，需要研究其反应条件，以高收率地获得高质量的产物，降低生产成本。发明内容0007 发明概述0008 本发明提供了一种用于制备曲格列汀的中间体的制备方法，其能够高收率地获得高质量的产物，成本低，有利于工业化生产。0009 发明详述说明书CN 104402832 A2/5页40010 本发明提供了一种用于制备曲格列汀的中间体化合物(04)的制备方法，其通过加入催化剂，能够大大降低杂质的产生，提高反应的收率。0011 一种制备2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈(化合物(04)的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈(化。

9、合物(01)与溴化试剂在有机溶剂中经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03)在碱和溶剂存在下反应一定时间，然后加入催化剂，反应体系经过反应和后处理，制得化合物(04)。0012 所述溴代反应中，溴化试剂为液溴，溴化苄，N-溴代丁二酰亚胺，三溴化磷，或二溴海因。溴化试剂与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.8:1-1.1:1。在一些实施方式中，溴化试剂与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.6:1-1.3:1。0013 所述溴代反应中，还可以加入偶氮二异丁腈等促进反应进行。偶氮二异丁腈与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.01:1-0.05:1。0014 所述溴。

10、代反应的反应温度为40-100。在一些实施方式中，所述溴代反应的反应温度为55-90。在一些实施方式中，所述溴代反应的反应温度为60-70。在一些实施方式中，所述溴代反应的反应温度为70-90。0015 所述溴代反应的反应时间为2小时-4小时。0016 所述溴代反应中，所述有机溶剂为三氯甲烷或甲苯。有机溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为15:1-3:1。在一些实施方式中，有机溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1。0017 溴代反应结束后，可加入水对反应液进行洗涤，然后收集有机相，浓缩后得到第一产物。0018 在获得第一产物后，为了提高目标产物即化合物(04)的产率和纯度，需要。

11、控制催化剂等反应条件。0019 所述催化剂选自：亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。0020 所述催化剂与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。0021 所述碱为有机碱或无机碱，选自三乙胺，二乙胺，甲胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，碳酸钾，碳酸钠中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，碳酸钾中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺。在一些实施方式中，所述碱为碳酸钾。0022 所述碱与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.8:1-1.1:1。在一些实施方式中，所述碱与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1。

12、.6:1-1.3:1。0023 第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03)在碱和溶剂存在下反应，所述溶剂为二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷酮，或而甲基亚砜。所述溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为15:1-3:1。在一些实施方式中，所述溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1。在一些实施方式中，所述溶剂为二甲基乙酰胺。0024 第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03)在碱和溶剂存在下反应，其反应温度为40-80。在一些实施方式中，第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03)在碱和溶剂存在下反应，其反应温度为55-75。0025 第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧。

13、啶(化合物(03)在碱和溶剂存在下反应，其反应说明书CN 104402832 A3/5页5时间为0.1小时-3小时。在一些实施方式中，第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03)在碱和溶剂存在下反应，其反应时间为0.5小时-2小时。0026 加入催化剂后，反应体系在40-80反应1小时-5小时。在一些实施方式中，加入催化剂后，反应体系在40-80反应2小时-4小时。在一些实施方式中，加入催化剂后，反应体系在55-75反应。在一些实施方式中，加入催化剂后，反应体系在55-75反应1小时-5小时。在一些实施方式中，加入催化剂后，反应体系在55-75反应2小时-4小时。0027 在反应体系在。

14、反应完成后，为了获得高纯度的(04)，可对反应体系进行后处理。所述后处理包括在反应体系中加入水，然后将所得反应体系进行梯度降温结晶。所述梯度降温包括：将反应体系温度降低至30-20，搅拌0.1小时-1小时；然后将反应体系降温至-5-5，搅拌0.1小时-1小时，然后进行固液分离，得到化合物(04)。0028 在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈与溴化试剂在三氯甲烷中经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在有机碱和溶剂存在下，在40-80反应0.1小时-3小时，然后加入亚磷酸二乙酯，在40-80反应1小时-5小时，再加入水，梯度结晶，制。

15、得化合物(04)。0029 在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈与N-溴代丁二酰亚胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二异丁腈条件下，经过溴代反应，水洗涤，有机相浓缩后得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在有机碱和二甲基乙酰胺存在下，在40-80反应0.1小时-3小时，然后加入亚磷酸二乙酯，在二甲基乙酰胺中在40-80反应1小时-5小时，再加水，经过梯度结晶，制得化合物(04)。0030 在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈与N-溴代丁二酰亚胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二异丁腈条件下，在60-70经过溴代反应2小时-4小。

16、时，有机相浓缩后得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在三乙胺和二甲基乙酰胺中，在40-80反应0.5小时-2小时，然后加入亚磷酸二乙酯，在二甲基乙酰胺中在40-80反应1小时-5小时，然后加入水，将反应体系温度降低至20-30，搅拌0.1小时-1小时，然后将反应体系降温至-5-5，搅拌0.1小时-1小时，再进行固液分离，制得化合物(04)；其中，亚磷酸二乙酯与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。0031 在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈与N-溴代丁二酰亚胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二异丁腈条件下，在60-70经过溴代反应。

17、2小时-4小时，有机相浓缩后得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在三乙胺和二甲基乙酰胺中在55-75反应0.5小时-2小时，然后加入亚磷酸二乙酯，在55-75反应2小时-4小时，然后加入水，将所反应体系温度降低至20-30，搅拌0.1小时-1小时，然后将反应体系降温至-5-5，搅拌0.1小时-1小时，再进行固液分离，制得化合物(04)；其中，N-溴代丁二酰亚胺与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.6:1-1.3:1；偶氮二异丁腈与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.01:1-0.05:1；亚磷酸二乙酯与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1；三乙胺与4-氟-2-。

18、甲基苯腈的摩尔比为1.6:1-1.3:1；三氯甲烷与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1；二甲基乙酰胺与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1。说明书CN 104402832 A4/5页60032 本发明提供的方法能够简便地获得高质量的产物，收率高，成本低，适于工业化生产。本发明提供的方法可以用于曲格列汀的生产。具体实施方式0033 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。0034 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。0035 本发明中，g表示克，mL表示毫升。00。

19、36 实施例10037 将4-氟-2-甲基苯腈1.00kg，N-溴代丁二酰亚胺1.98kg，偶氮二异丁腈0.025kg，三氯甲烷7.40kg投入反应釜内，控温60-70搅拌反应3小时，降温至25，加15的硫酸钠溶液(质量浓度)洗涤，收集有机相浓缩至干，得到第一产物。0038 向第一产物中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶1.18kg，三乙胺1.12kg，二甲基乙酰胺7.40kg，控温65-70搅拌1小时；然后向反应体系中加入亚磷酸二乙酯0.31kg，搅拌2.5小时。然后降温至25，向反应体系中加水5.00kg，所得混合液搅拌0.5小时。然后将混合液降温至0-5，搅拌0.5小时。将混合液离心，所得固体在。

20、40干燥12小时，得淡黄色固体1.97kg，即2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈，纯度99.45。0039 实施例20040 将4-氟-2-甲基苯腈1.00kg，N-溴代丁二酰亚胺2.35kg，偶氮二异丁腈0.050kg，三氯甲烷9.00kg投入反应釜内，控温65-70搅拌反应3小时，降温至25，加20的硫酸钠溶液(质量浓度)洗涤，收集有机相浓缩至干，得到第一产物。0041 向第一产物中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶1.19kg，三乙胺1.34kg，二甲基乙酰胺8.00kg，控温65-75搅拌1小时；然后向反应体系中加入亚磷酸二甲酯0.45。

21、kg，搅拌2小时。然后降温至25，向反应体系中加水10.00kg，所得混合液搅拌0.5小时。然后将混合液降温至0-5，搅拌0.5小时。将混合液离心，所得固体在40干燥12小时，得淡黄色固体1.96kg，即2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈，纯度99.5。0042 实施例30043 将4-氟-2-甲基苯腈1.00kg，N-溴代丁二酰亚胺1.72kg，偶氮二异丁腈0.025kg，三氯甲烷7.50kg投入反应釜内，控温65-70搅拌反应3小时，降温至25，加20的硫酸钠溶液(质量浓度)洗涤，收集有机相浓缩至干，得到第一产物。0044 向第一产。

22、物中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶1.18kg，三乙胺1.02kg，二甲基乙酰胺7.40kg，控温65-70搅拌1小时；然后向反应体系中加入亚磷酸二乙酯0.35kg，搅拌3小时。然后降温至25，向反应体系中加水7.50kg，所得混合液搅拌1小时。然后将混合液降温至0-5，搅拌0.5小时。将混合液离心，所得固体在40干燥12小时，得淡黄色固体1.98kg，即2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈，纯度99.6。说明书CN 104402832 A5/5页70045 实施例4(对比实施例)0046 将4-氟-2-甲基苯腈1.00kg，N-溴代丁二。

23、酰亚胺1.72kg，偶氮二异丁腈0.025kg，三氯甲烷7.50kg投入反应釜内，控温65-70搅拌反应3小时，降温至25，加20的硫酸钠溶液(质量浓度)洗涤，收集有机相浓缩至干，得到第一产物。0047 向第一产物中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶1.18kg，三乙胺1.02kg，二甲基乙酰胺7.40kg，亚磷酸二乙酯0.35kg，控温65-70搅拌4小时。然后降温至25，向反应体系中加水7.50kg，所得混合液搅拌1小时。然后将混合液降温至0-5，搅拌0.5小时。将混合液离心，所得固体在40干燥12小时，得淡黄色固体1.48kg，即2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈，纯度85.6。0048 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。说明书CN 104402832 A。

摘要
申请专利号：	CN201410614604.5	申请日：	2014.11.04
公开号：	CN104402832A	公开日：	2015.03.11
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 239/553申请公布日:20150311\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D239/553申请日:20141104\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D239/553	主分类号：	C07D239/553
申请人：	广东东阳光药业有限公司
发明人：	唐冬军; 李天亮; 韩小东
地址：	523808广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路1号
优先权：
专利代理机构：	北京品源专利代理有限公司11332	代理人：	巩克栋; 杨晞
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内容摘要

本发明提供了一种制备2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈的方法，属于制药技术领域。所述方法包括4-氟-2-甲基苯腈与溴化试剂经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂中反应一定时间，然后加入催化剂，经过反应和后处理，得到目标产物；所述催化剂选自亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。本发明提供的方法无需分离提纯2-溴甲基-4-氟苯腈，通过加入催化剂，能够高收率地获得高纯度的产物，成本低，适于工业化生产。

权利要求书

权利要求书
1.  一种制备2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈的方法，包括：4-氟-2-甲基苯腈与溴化试剂在三氯甲烷中经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂存在下反应一定时间，然后加入催化剂，反应体系经过反应和后处理，制得2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈；所述催化剂选自亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。

2.  根据权利要求1所述的方法，所述催化剂与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。

3.  根据权利要求1所述的方法，所述后处理包括：在反应体系中加入水，再将反应体系降温至20℃-30℃，搅拌0.1小时-1小时；再将反应体系降温至-5℃-5℃，搅拌0.1小时-1小时；然后进行固液分离，得到2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈。

4.  根据权利要求1所述的方法，所述溶剂为二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷酮，或二甲基亚砜。

5.  根据权利要求1所述的方法，所述第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂存在下，在40℃-80℃反应0.1小时-3小时。

6.  根据权利要求1所述的方法，加入催化剂后，反应体系在40℃-80℃反应1小时-5小时。

7.  根据权利要求1所述的方法，所述碱选自三乙胺，二乙胺，甲胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，碳酸钾，碳酸钠中的一种或多种。

8.  根据权利要求1所述的方法，所述溴化试剂为液溴，溴化苄，N-溴代丁二酰亚胺，三溴化磷，或二溴海因。

9.  根据权利要求1所述的方法，所述溴代反应的反应温度为55℃-90℃，溴代反应的反应时间为2小时-4小时。

10.  根据权利要求1-9任一所述的方法，包括：4-氟-2-甲基苯腈与N-溴代丁二酰亚胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二异丁腈条件下，在60℃-70℃经过溴代反应2小时-4小时，有机相浓缩后得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在三乙胺存在下，在二甲基乙酰胺中，在55℃-75℃反应0.5小时-2小时；然后加入亚磷酸二乙酯，在55℃-75℃反应2小时-4小时；然后向反应体系中加入水，将所得反应体系降温至20℃-30℃，搅拌0.1小时-1小时，再将反应体系降温至-5℃-5℃，搅拌0.1小时-1小时；然后进行固液分离，制得2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈；其中，亚磷酸二乙酯与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。

说明书

说明书一种二氢嘧啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种二氢嘧啶衍生物的制备方法，具体涉及用于制备曲格列汀的中间体的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
曲格列汀(Trelagliptin)，是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，能够选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平；其结构如下式(1)所示：

曲格列汀的制备，一般通过4-氟-2-甲基苯腈(化合物(01))进行溴代反应，分离纯化得到2-溴甲基-4-氟苯腈(化合物(02))，然后与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))反应,分离纯化得到2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈(化合物(04))，化合物(04)经过反应，分离纯化得到曲格列汀(化合物(1))，反应式如下所示：

在此方法中，2-溴甲基-4-氟苯腈的收率较低，杂质较多，影响了最终产物的纯度和收率。因此，需要研究其反应条件，以高收率地获得高质量的产物，降低生产成本。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种用于制备曲格列汀的中间体的制备方法，其能够高收率地获得高质量的产物，成本低，有利于工业化生产。
发明详述
本发明提供了一种用于制备曲格列汀的中间体化合物(04)的制备方法，其通过加入催化剂，能够大大降低杂质的产生，提高反应的收率。
一种制备2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈(化合物(04))的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈(化合物(01))与溴化试剂在有机溶剂中经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应一定时间，然后加入催化剂，反应体系经过反应和后处理，制得化合物(04)。
所述溴代反应中，溴化试剂为液溴，溴化苄，N-溴代丁二酰亚胺，三溴化磷，或二溴海因。溴化试剂与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.8:1-1.1:1。在一些实施方式中，溴化试剂与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.6:1-1.3:1。
所述溴代反应中，还可以加入偶氮二异丁腈等促进反应进行。偶氮二异丁腈与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.01:1-0.05:1。
所述溴代反应的反应温度为40℃-100℃。在一些实施方式中，所述溴代反应的反应温度为55℃-90℃。在一些实施方式中，所述溴代反应的反应温度为60℃-70℃。在一些实施方式中，所述溴代反应的反应温度为70℃-90℃。
所述溴代反应的反应时间为2小时-4小时。
所述溴代反应中，所述有机溶剂为三氯甲烷或甲苯。有机溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为15:1-3:1。在一些实施方式中，有机溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1。
溴代反应结束后，可加入水对反应液进行洗涤，然后收集有机相，浓缩后得到第一产物。
在获得第一产物后，为了提高目标产物即化合物(04)的产率和纯度，需要控制催化剂等反应条件。
所述催化剂选自：亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。
所述催化剂与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。
所述碱为有机碱或无机碱，选自三乙胺，二乙胺，甲胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，碳酸钾，碳酸钠中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，碳酸钾中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺。在一些实施方式中，所述碱为碳酸钾。
所述碱与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.8:1-1.1:1。在一些实施方式中，所述碱与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.6:1-1.3:1。
第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应，所述溶剂为二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷酮，或而甲基亚砜。所述溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为15:1-3:1。在一些实施方式中，所述溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1。在一些实施方式中，所述溶剂为二甲基乙酰胺。
第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应，其反应温度为40℃-80℃。在一些实施方式中，第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应，其反应温度为55℃-75℃。
第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应，其反应时间为0.1小时-3小时。在一些实施方式中，第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应，其反应时间为0.5小时-2小时。
加入催化剂后，反应体系在40℃-80℃反应1小时-5小时。在一些实施方式中，加入催化剂后，反应体系在40℃-80℃反应2小时-4小时。在一些实施方式中，加入催化剂后，反应体系在55℃-75℃反应。在一些实施方式中，加入催化剂后，反应体系在55℃-75℃反应1小时-5小时。在一些实施方式中，加入催化剂后，反应体系在55℃-75℃反应2小时-4小时。
在反应体系在反应完成后，为了获得高纯度的(04)，可对反应体系进行后处理。所述后处理包括在反应体系中加入水，然后将所得反应体系进行梯度降温结晶。所述梯度降温包括：将反应体系温度降低至30℃-20℃，搅拌0.1小时-1小时；然后将反应体系降温至-5℃-5℃，搅拌0.1小时-1小时，然后进行固液分离，得到化合物(04)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈与溴化试剂在三氯甲烷中经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在有机碱和溶剂存在下，在40℃-80℃反应0.1小时-3小时，然后加入亚磷酸二乙酯，在40℃-80℃反应1小时-5小时，再加入水，梯度结晶，制得化合物(04)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈与N-溴代丁二酰亚胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二异丁腈条件下，经过溴代反应，水洗涤，有机相浓缩后得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在有机碱和二甲基乙酰胺存在下，在40℃-80℃反应0.1小时-3小时，然后加入亚磷酸二乙酯，在二甲基乙酰胺中在40℃-80℃反应1小时-5小时，再加水，经过梯度结晶，制得化合物(04)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈与N-溴代丁二酰亚胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二异丁腈条件下，在60℃-70℃经过溴代反应2小时-4小时，有机相浓缩后得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在三乙胺和二甲基乙酰胺中，在40℃-80℃反应0.5小时-2小时，然后加入亚磷酸二乙酯，在二甲基乙酰胺中在40℃-80℃反应1小时-5小时，然后加入水，将反应体系温度降低至20℃-30℃，搅拌0.1小时-1小时，然后将反应体系降温至-5℃-5℃，搅拌0.1小时-1小时，再进行固液分离，制得化合物(04)；其中，亚磷酸二乙酯与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。
在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈与N-溴代丁二酰亚胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二异丁腈条件下，在60℃-70℃经过溴代反应2小时-4小时，有机相浓缩后得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在三乙胺和二甲基乙酰胺中在55℃-75℃反应0.5小时-2小时，然后加入亚磷酸二乙酯，在55℃-75℃反应2小时-4小时，然后加入水，将所反应体系温度降低至20℃-30℃，搅拌0.1小时-1小时，然后将反应体系降温至-5℃-5℃，搅拌0.1小时-1小时，再进行固液分离，制得化合物(04)；其中，N-溴代丁二酰亚胺与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.6:1-1.3:1；偶氮二异丁腈与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.01:1-0.05:1；亚磷酸二乙酯与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1；三乙胺与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.6:1-1.3:1；三氯甲烷与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1；二甲基乙酰胺与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1。
本发明提供的方法能够简便地获得高质量的产物，收率高，成本低，适于工业化生产。本发明提供的方法可以用于曲格列汀的生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
实施例1
将4-氟-2-甲基苯腈1.00kg，N-溴代丁二酰亚胺1.98kg，偶氮二异丁腈0.025kg，三氯甲烷7.40kg投入反应釜内，控温60℃-70℃搅拌反应3小时，降温至25℃，加15％的硫酸钠溶液(质量浓度)洗涤，收集有机相浓缩至干，得到第一产物。
向第一产物中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶1.18kg，三乙胺1.12kg，二甲基乙酰胺7.40kg，控温65℃-70℃搅拌1小时；然后向反应体系中加入亚磷酸二乙酯0.31kg，搅拌2.5小时。然后降温至25℃，向反应体系中加水5.00kg，所得混合液搅拌0.5小时。然后将混合液降温至0℃-5℃，搅拌0.5小时。将混合液离心，所得固体在40℃干燥12小时，得淡黄色固体1.97kg，即2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈，纯度99.45％。
实施例2
将4-氟-2-甲基苯腈1.00kg，N-溴代丁二酰亚胺2.35kg，偶氮二异丁腈0.050kg，三氯甲烷9.00kg投入反应釜内，控温65℃-70℃搅拌反应3小时，降温至25℃，加20％的硫酸钠溶液(质量浓度)洗涤，收集有机相浓缩至干，得到第一产物。
向第一产物中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶1.19kg，三乙胺1.34kg，二甲基乙酰胺8.00kg，控温65℃-75℃搅拌1小时；然后向反应体系中加入亚磷酸二甲酯0.45kg，搅拌2小时。然后降温至25℃，向反应体系中加水10.00kg，所得混合液搅拌0.5小时。然后将混合液降温至0℃-5℃，搅拌0.5小时。将混合液离心，所得固体在40℃干燥12小时，得淡黄色固体1.96kg，即2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈，纯度99.5％。
实施例3
将4-氟-2-甲基苯腈1.00kg，N-溴代丁二酰亚胺1.72kg，偶氮二异丁腈0.025kg，三氯甲烷7.50kg投入反应釜内，控温65℃-70℃搅拌反应3小时，降温至25℃，加20％的硫酸钠溶液(质量浓度)洗涤，收集有机相浓缩至干，得到第一产物。
向第一产物中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶1.18kg，三乙胺1.02kg，二甲基乙酰胺7.40kg，控温65℃-70℃搅拌1小时；然后向反应体系中加入亚磷酸二乙酯0.35kg，搅拌3小时。然后降温至25℃，向反应体系中加水7.50kg，所得混合液搅拌1小时。然后将混合液降温至0℃-5℃，搅拌0.5小时。将混合液离心，所得固体在40℃干燥12小时，得淡黄色固体1.98kg，即2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈，纯度99.6％。
实施例4(对比实施例)
将4-氟-2-甲基苯腈1.00kg，N-溴代丁二酰亚胺1.72kg，偶氮二异丁腈0.025kg，三氯甲烷7.50kg投入反应釜内，控温65℃-70℃搅拌反应3小时，降温至25℃，加20％的硫酸钠溶液(质量浓度)洗涤，收集有机相浓缩至干，得到第一产物。
向第一产物中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶1.18kg，三乙胺1.02kg，二甲基乙酰胺7.40kg，亚磷酸二乙酯0.35kg，控温65℃-70℃搅拌4小时。然后降温至25℃，向反应体系中加水7.50kg，所得混合液搅拌1小时。然后将混合液降温至0℃-5℃，搅拌0.5小时。将混合液离心，所得固体在40℃干燥12小时，得淡黄色固体1.48kg，即2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈，纯度85.6％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。