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1、(10)申请公布号 CN 102897735 A(43)申请公布日 2013.01.30CN102897735A*CN102897735A*(21)申请号 201210448843.9(22)申请日 2012.11.12C01B 25/32(2006.01)B82Y 40/00(2011.01)B82Y 30/00(2011.01)(71)申请人中国科学院上海硅酸盐研究所地址 200050 上海市长宁区定西路1295号(72)发明人朱英杰 漆超 陈峰(74)专利代理机构上海瀚桥专利代理事务所(普通合伙) 31261代理人曹芳玲 郑优丽(54) 发明名称微波辅助制备羟基磷灰石空心球(57) 摘要。
2、本发明涉及微波辅助制备羟基磷灰石空心球，以水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源，通过微波辅助水热反应制得所述羟基磷灰石空心球结构，其中，所述含磷生物分子为磷酸肌酸或磷酸肌酸盐。本发明中，含磷生物分子本身生物降解性能好，环境友好。本发明制得的羟基磷灰石空心球结构可广泛应用于生物医学以及组织工程等领域。本发明的方法对扩展磷酸钙类生物材料的制备具有重要的科学意义和应用价值。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书6页 附图5页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 5 页1/1页21.一种羟基磷灰石空心球结构的制备方法，其特征在于，以。
3、水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源，通过微波辅助水热反应制得所述羟基磷灰石空心球结构，其中，所述含磷生物分子为磷酸肌酸或磷酸肌酸盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含磷生物分子为磷酸肌酸或磷酸肌酸钠盐和/或其水合物。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐为氯化钙和/或其水合物、硝酸钙和/或其水合物、和/或乙酸钙和/或其水合物。4.根据权利要求13中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐和含磷生物分子的摩尔比为1:55:1。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐和含磷生物分子的摩尔比为1:22:1。6.根据权利要求。
4、15中任一项所述的制备方法，其特征在于，将所述水溶性钙盐和含磷生物分子分别溶于水中，调节水溶性钙盐水溶液的pH至411，并将形成的含磷生物分子的水溶液加至水溶性钙盐水溶液中。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐的摩尔浓度为0.0011摩尔/升。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐的摩尔浓度为0.0050.1摩尔/升。9.根据权利要求18中任一项所述的制备方法，其特征在于，微波辅助水热反应的反应温度为100200，反应时间为5分钟到1小时。10.一种根据权利要求19中任一项所述的制备方法制备的羟基磷灰石空心球结构，其特征在于，所述羟基磷灰石空心球结。
5、构由纳米片和/或纳米棒组装而成。11.根据权利要求10所述的羟基磷灰石空心球结构，其特征在于，所述羟基磷灰石空心球的尺寸为0.55微米。权 利 要 求 书CN 102897735 A1/6页3微波辅助制备羟基磷灰石空心球技术领域0001 本发明涉及一种羟基磷灰石空心球及其制备方法。具体涉及一种采用磷酸肌酸或磷酸肌酸盐作为磷源微波辅助合成羟基磷灰石空心球的制备方法，属于生物材料制备领域。背景技术0002 羟基磷灰石是人的骨骼和牙齿的主要无机成分，所含钙和磷元素是细胞生长所必需的营养元素，其良好的生物活性、生物相容性以及生物可降解性使其常应用于骨骼的替代材料、牙齿的填充材料、药物的输运载体以及基因。
6、转染等生物医学领域。0003 羟基磷灰石由于合成方法的不同，具有不同的结晶性、尺寸、形貌以及物理化学性质，因而具有不同的用途。目前，各种不同的方法被应用到制备不同形貌的羟基磷灰石纳米结构。例如用水热方法合成羟基磷灰石纳米颗粒、用无表面活性剂的溶剂热法合成羟基磷灰石纳米线/纳米管有序阵列、以及用超声辅助的均匀沉淀法合成羟基磷灰石纳米棒等等。在众多羟基磷灰石纳米结构之中，羟基磷灰石空心球由于特殊的结构，以及大的比表面积和高的药物装载能力，使其成为生物医用材料用于药物输运和组织工程等领域的理想材料。0004 现有文献报道有利用微波辅助水热法、溶剂热法、离子辅助钙化等方法合成羟基磷灰石空心球结构。又，。
7、CN100398433C公开一种羟基磷灰石空心微球的制备方法，其先制备羟基磷灰石料浆，加入碳酸氢铵作为添加剂，然后通过喷雾干燥结合热处理得到纳米晶粒组成的羟基磷灰石空心微球。CN100584389C则采用十六烷基三甲基溴化铵（CATB）为模板剂来制备空心球状纳米羟基磷灰石。CN101759169A则通过微波加热水热处理制备磷酸钙/羟基磷灰石纳米结构空心微球。CN102557471A则通过在空心玻璃微球上涂层来制备羟基磷灰石空心微球载体。0005 虽然目前羟基磷灰石空心球结构的制备研究较为活跃，但大多是采用无机磷源和钙源直接反应，并通过有机或无机模板辅助合成。该方法加入的模板需要在后续处理中清洗。
8、干净，因此增加了工艺的复杂性以及生产成本，并造成环境污染。目前还很少有文献中报道用有机生物磷源来直接合成羟基磷灰石空心球结构。发明内容0006 面对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备羟基磷灰石空心球结构的方法。本发明人经过锐意的研究认识到有机生物磷源，例如磷酸肌酸钠盐，在高温条件下水解能产生磷酸根离子，其与溶液中加入的钙离子结合形成羟基磷灰石纳米结构。通过调节实验过程中的反应时间和反应温度，可以获得羟基磷灰石纳米片和/或纳米棒组装而成的空心球结构。0007 在此，本发明提供一种有机磷源合成羟基磷灰石空心球结构的制备方法，其中，以水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源，通过微波。
9、辅助水热反应制得所述羟基磷灰说 明 书CN 102897735 A2/6页4石空心球结构。0008 本发明以含磷生物分子作为有机磷源，一方面利用其在高温条件下的水解特性产生磷酸根离子以与钙离子结合形成羟基磷灰石纳米结构，同时还可利用含磷生物分子及其水解后的产物对所产生的羟基磷灰石纳米结构进行自组装。此外，含磷生物分子本身生物降解性能好，环境友好。本发明制得的羟基磷灰石空心球结构可广泛应用于生物医学以及组织工程等领域。本发明的方法对扩展磷酸钙类生物材料的制备具有重要的科学意义和应用价值。0009 优选地，所述含磷生物分子为磷酸肌酸和磷酸肌酸盐。例如磷酸肌酸钠盐和/或其水合物。0010 在本发明中。
10、，所述水溶性钙盐可采用氯化钙和/或其水合物、硝酸钙和/或其水合物、和/或乙酸钙和/或其水合物。0011 所述水溶性钙盐和含磷生物分子的摩尔比为1:55:1，较佳地，其摩尔比为1:22:1。0012 在本发明中，将所述水溶性钙盐和含磷生物分子分别溶于水中，调节水溶性钙盐的水溶液的pH至411，并将形成的含磷生物分子的水溶液加至水溶性钙盐的水溶液。其中所述水溶性钙盐的摩尔浓度范围为0.0011摩尔/升，优选为0.0050.1摩尔/升。0013 在本发明中，优选地，微波辅助水热反应的反应温度可为100200，反应时间可为5分钟到1小时。采用微波辅助水热反应，反应易控，反应时间短。0014 另一方面，。
11、本发明还提供一种由上述方法制备的羟基磷灰石空心球结构，其中，所述羟基磷灰石空心球由纳米片和/或纳米棒自组装而成。所述羟基磷灰石空心球的尺寸范围为0.55微米。0015 本发明提供的羟基磷灰石空心球结构的形貌和尺寸可控，尤其适合应用于药物输运、蛋白吸附、基因转染等生物医学领域。0016 又，本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。通过本发明所述制备方法制备的羟基磷灰石空心球结构作为生物医用材料用于药物输运、基因转染、硬组织修复等领域将具有良好的应用前景。附图说明0017 图1为不同实验条件下制得样品的X射线(XRD)衍射图；图2为不同实验条件下制得样品的傅里叶转。
12、换红外光谱(FTIR)图；图3为实施例1中样品的扫描电镜（SEM）照片和透射电镜（TEM）照片（插入小图）；图4为实施例2中样品的扫描电镜（SEM）照片和透射电镜（TEM）照片（插入小图）；图5为实施例3中样品的扫描电镜（SEM）照片和透射电镜（TEM）照片（插入小图）；图6为实施例4中样品的扫描电镜（SEM）照片和透射电镜（TEM）照片（插入小图）；图7为实施例5中样品的扫描电镜（SEM）照片和透射电镜（TEM）照片（插入小图）；图8为实施例6中样品的扫描电镜（SEM）照片和透射电镜（TEM）照片（插入小图）；图9为实施例7中样品的扫描电镜（SEM）照片和透射电镜（TEM）照片（插入小图）；。
13、图10为实施例8中样品的扫描电镜（SEM）照片和透射电镜（TEM）照片（插入小图）。说 明 书CN 102897735 A3/6页5具体实施方式0018 以下结合附图及下述具体实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式和/或附图仅用于说明本发明，而非限制本发明。0019 本发明采用水溶性钙盐和含磷生物分子为原料，即以水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源，以水为溶剂，通过微波辅助水热反应制得所述羟基磷灰石空心球结构。0020 作为水溶性钙盐可采用常用的水溶性钙盐，例如氯化钙、硝酸钙、乙酸钙等，应理解可采用一种水溶性钙盐，也可采用两种以上的水溶性钙盐；此外还应理解可以采用水溶性钙盐水合物，。
14、例如CaCl22H2O。0021 作为含磷生物分子可采用磷酸肌酸和磷酸肌酸盐，例如磷酸肌酸钠盐，应理解可以使用其水合物，此外，应理解也可使用其他合适的磷酸肌酸盐。0022 下面说明本发明方法的步骤：（1）液相反应体系的配制：以水溶性钙盐（如CaCl2、C4H6O4CaH2O，Ca(NO3)2）和含磷生物分子（例如磷酸肌酸钠盐）为原料，以水为溶剂。其中，水溶性钙盐和含磷生物分子的摩尔比可为1:55:1，优选1:22:1，例如5:3，控制水溶性钙盐浓度为0.0011摩尔/升，优选0.0050.1摩尔/升，调节pH值为411。室温下搅拌，得到含钙离子和磷酸肌酸钠盐的均一澄清溶液。这里，优选将水溶性钙。
15、盐和含磷生物分子分别溶于水中，先将水溶性钙盐的水溶液的pH调节至411，然后将形成的含磷生物分子的水溶液加（例如滴加）至水溶性钙盐的水溶液。更优选地，在整个添加过程中，混合溶液的pH为411。然而应理解，可以采用其它常用混合方式，例如并不将水溶性钙盐和含磷生物分子分别制成溶液再混合，而是将水溶性钙盐和含磷生物分子固体先后或同时加入水，优选去离子水中，搅拌形成溶液。可以采用氨水、氢氧化钠水溶液或者盐酸水溶液调节pH，例如用1摩尔/升的盐酸调节pH至5，又，例如采用1摩尔/升的氢氧化钠水溶液调节pH至10。0023 （2）将上述均一澄清溶液移至微波反应釜中，在100200进行微波水热反应，反应时间。
16、可为5分钟到1小时。利用磷酸肌酸钠盐水合物在微波加热反应条件下水解产生磷酸根离子，磷酸根离子和钙离子结合形成羟基磷灰石纳米结构，该纳米结构自组装形成羟基磷灰石空心球结构。0024 （3）对微波水热反应后的产物进行分离。分离的方法可包括离心分离、过滤或静置沉淀分离等。对分离出的产物进行洗涤和干燥处理，即得到羟基磷灰石空心球粉体。洗涤可采用水（去离子水）洗和/或乙醇（无水乙醇）洗。0025 本发明制备的产物物相为羟基磷灰石相，羟基磷灰石空心球由纳米片和/或纳米棒自组装而成，空心球的直径为0.55微米，例如约为1微米。0026 本发明具有如下优点：（1）制备的羟基磷灰石空心球结构的尺寸均匀，形貌规则。
17、（参见图3图10），空心球的直径约为1微米；（2）制备的羟基磷灰石空心球由纳米片和/或纳米棒组装而成，具有多孔结构，壁上孔道可与内部空腔相连通；（3）制备的羟基磷灰石空心球的大小可以通过改变离子浓度、反应温度、反应时间等来调节；（4）制备的羟基磷灰石空心球具有高的比表面积，可用于药物输运、基因转染、硬组织说 明 书CN 102897735 A4/6页6修复等生物医学领域。0027 本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。通过本发明所述制备方法制备的羟基磷灰石空心球结构作为生物医用材料用于药物输运、基因转染、硬组织修复等领域将具有良好的应用前景。0028 下面进。
18、一步举例实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。例如，下述实施例以CaCl2和磷酸肌酸钠盐作为起始原料，但如上述，也可采用其他合适的水溶性钙盐和磷酸肌酸盐替代。下述示例具体的反应温度、时间、投料量等也仅是合适范围中的一个示例，即、本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。0029 实施例1在室温下，将0.111克CaCl2溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.196克磷酸肌酸钠盐溶于10毫升去离。
19、子水中形成B液。用1摩尔/升的盐酸调节A液使其pH等于5后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在5左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120下反应10分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60空气中干燥，得到如附图3所示的羟基磷灰石空心球结构，该羟基磷灰石空心球由纳米片组装而成，空心球的直径约为800纳米。0030 实施例2在室温下，将0.111克CaCl2溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.196克磷酸肌酸钠盐溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的氢氧化钠调节A液使其pH等。
20、于10后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在10左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120下反应10分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60空气中干燥，得到如附图4所示的磷酸钙空心球结构，该磷酸钙空心球由纳米片组装而成，空心球的平均直径为900纳米。参见图1可知，该磷酸钙空心球为羟基磷灰石相。制得产品的傅里叶红外光谱（FTIR）图参见图2。0031 实施例3在室温下，将0.022克CaCl2溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.039克磷酸肌酸钠盐溶于10毫升去离子水中形成B液。用。
21、1摩尔/升的氢氧化钠调节A液使其pH等于10后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在10左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120下反应10分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60空气中干燥，得到如附图5所示的羟基磷灰石空心球结构，该羟基磷灰石空心球由纳米片组装而成，空心球的平均直径为1微米。0032 实施例4在室温下，将0.111克CaCl2溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.196克磷酸肌酸钠盐溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的氢氧化钠调节A液使其pH等于10说 明。
22、 书CN 102897735 A5/6页7后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在10左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120下反应30分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60空气中干燥，得到如附图6所示的羟基磷灰石空心球结构，该羟基磷灰石空心球由纳米片组装而成，空心球的直径约为900纳米。0033 实施例5在室温下，将0.111克CaCl2溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.196克磷酸肌酸钠盐溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的氢氧化钠调节A液使其pH等于10后，逐。
23、滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在10左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120下反应60分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60空气中干燥，得到如附图7所示的磷酸钙空心球结构，该磷酸钙空心球由纳米片和纳米棒组装而成，空心球的平均直径为1微米。参见图1可知，该磷酸钙空心球为羟基磷灰石相。制得产品的傅里叶红外光谱（FTIR）图参见图2。0034 实施例6在室温下，将0.111克CaCl2溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.196克磷酸肌酸钠盐溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/。
24、升的氢氧化钠调节A液使其pH等于10后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在10左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在140下反应10分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60空气中干燥，得到如附图8所示的羟基磷灰石空心球结构，该羟基磷灰石空心球由纳米片和纳米棒组装而成，空心球的直径约为1微米。0035 实施例7在室温下，将0.111克CaCl2溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.196克磷酸肌酸钠盐溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的氢氧化钠调节A液使其pH等于10后，逐滴。
25、加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在10左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在160下反应10分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60空气中干燥，得到如附图9所示的羟基磷灰石空心球结构，该羟基磷灰石空心球由纳米棒组装而成，空心球的直径约为1微米。0036 实施例8在室温下，将0.111克CaCl2溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.196克磷酸肌酸钠盐溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的氢氧化钠调节A液使其pH等于10后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在10左右。。
26、滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在180下反应10分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60空气中干燥，得到如附图10所示的磷酸钙空心球结构，该磷酸钙空心球由纳米棒组装而成，空心球的平均直径为1.3微米。参见图1可知，该磷酸钙空心球为羟基磷灰石相。制得产品的傅里叶红外光谱（FTIR）图参见图2。说 明 书CN 102897735 A6/6页80037 产业应用性：本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。通过本发明所述制备方法制备的羟基磷灰石空心球结构作为生物医用材料用于药物输运、基因转染、硬组织修复等领域将具有良好的应用前景。说 明 书CN 102897735 A1/5页9图1图2说 明 书 附 图CN 102897735 A2/5页10图3图4说 明 书 附 图CN 102897735 A10。