作为趋化因子受体拮抗剂的哌嗪基哌啶衍生物.pdf

本发明涉及式(I)的化合物：其中可变的取代基为本文定义的，其调节趋化因子受体例如CCR5的活性或结合。在一些实施方案中，本发明化合物对CCR5有选择性。化合物可以被用于例如治疗与趋化因子受体表达或活性相关的疾病，例如炎性疾病、免疫疾病和病毒感染。

权利要求书式I化合物：

或其可药用盐或前药，其中：
R1为任选被一个或多个R6取代的杂芳基；
R2为H、卤素、氰基、硝基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、SOR7、SO2R7、COR8、OR9、SR9、COOR9、NR10R11或NR10COR8；
R3为F、Cl、Br、I、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4卤代烷氧基或杂芳基；
R4为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基或C1‑C6卤代烷基；
R5为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基或C1‑C6卤代烷基；
R6为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、氨基、(C1‑C6烷基)氨基或二(C1‑C6烷基)氨基；
R7为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3‑C7环烷基)烷基、杂环烷基烷基或NR12R13；
R8为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3‑C7环烷基)烷基、杂环烷基烷基或NR12R13；
R9为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、杂芳基氧基烷基、环烷基氧基烷基、杂环烷基氧基烷基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；(C3‑C7环烷基)烷基或杂环烷基烷基；
R10和R11各自独立为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；(C3‑C7环烷基)烷基或杂环烷基烷基；
或R10和R11与它们所连的N原子一起形成3‑、4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基；
R12和R13各自独立为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；(C3‑C7环烷基)烷基或杂环烷基烷基；
或R12和R13与它们所连的N原子一起形成3‑、4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基；和
r为1、2或3。
权利要求1的化合物，其中R1为5‑、6‑、9‑或10‑元杂芳基，含有至少一个成环N原子，其中所述的5‑、6‑、9‑或10‑元杂芳基任选被1、2、3或4个R6基团取代。
权利要求1的化合物，其中R1为：

权利要求1的化合物，其中R1为：

权利要求1的化合物，其中R1为：

权利要求1的化合物，其中R2为H、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基或OR9、SR9或NR10R11。
权利要求1的化合物，其中R2为H或OR9。
权利要求1的化合物，其中R3为F、Br、CF3或6‑或5‑元杂芳基。
权利要求1的化合物，其中R4为C1‑C6烷基。
权利要求1的化合物，其中R4为甲基。
权利要求1的化合物，其中R5为C1‑C6烷基。
权利要求1的化合物，其中R5为甲基。
权利要求1的化合物，具有式Ha：

或其可药用盐形式或前药。
权利要求13的化合物，其中R1为：


权利要求13的化合物，其中R1为：

权利要求1的化合物，特征在于是CCR5的选择性结合剂或抑制剂。
权利要求1的化合物，选自：
5‑({4‑[(3S)‑4‑(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶；
5‑({4‑[(3S)‑4‑(5‑氟‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶；
5‑({4‑[(3S)‑4‑(6‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶；
5‑({4‑[(3S)‑4‑(6‑氟‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶；
5‑({4‑[(3S)‑4‑(6‑溴‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶；
5‑({4‑[(3S)‑4‑(7‑溴‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶；

4，  6‑二甲基‑5‑[(4‑甲基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑基)羰基]嘧啶；

4，  6‑二甲基‑5‑[(4‑甲基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑基)羰基]嘧啶；
1‑((2S)‑4‑{1‑[(4，6‑二甲基嘧啶‑5‑基)羰基]‑4‑甲基哌啶‑4‑基}‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)‑茚‑2‑醇；
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶；
5‑[(4‑(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶二盐酸盐；
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑(2‑甲氧基乙氧基)‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶；
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1S，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]噌啉；
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]喹啉；
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]喹啉；
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑1，8‑萘啶；
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]异喹啉；
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶；
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]噌啉；
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑1，8‑萘啶；
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑(吡啶‑2‑基氧基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶；
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(1，3‑噻唑‑2‑基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶；
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑吡啶‑2‑基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶；
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[3‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶。
包含权利要求1至17任何一项的化合物和可药用载体的组合物。
调节趋化因子受体活性的方法，包含用权利要求1至17任何一项的化合物与所述的趋化因子受体接触。
权利要求19的方法，其中所述的趋化因子受体为CCR5。
权利要求19的方法，其中所述的调节对应于抑制。
权利要求19的方法，其中所述的化合物为CCR5的选择性抑制剂。
权利要求19的方法，其中所述的化合物为CCR5的选择性结合剂。
对患者治疗与趋化因子受体的表达或活性相关疾病的方法，包含给所述的患者施用治疗有效量的权利要求1至17任何一项的化合物。
权利要求24的方法，其中所述的趋化因子受体为CCR5。
权利要求25的方法，其中所述的化合物为CCR5的选择性抑制剂或结合剂。
治疗患者疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自炎性疾病、免疫病症和病毒感染，包含给所述患者施用治疗有效量的权利要求1至17任何一项的化合物。
权利要求27的方法，其中所述的疾病或病症为炎性疾病。
权利要求28的方法，其中所述的疾病或病症为免疫病症。
权利要求28的方法，其中所述的疾病或病症为病毒感染。
权利要求30的方法，其中所述的病毒感染为HIV感染。
对患者治疗HIV感染的方法，包含给所述的患者施用治疗有效量的权利要求1至17任何一项的化合物。
权利要求32的方法，进一步包含同时或顺序地施用至少一种抗病毒药物。

说明书作为趋化因子受体拮抗剂的哌嗪基哌啶衍生物 
本申请是国际申请号为PCT/US2005/012265、国际申请日为2005年04月12日、 
发明名称为“作为趋化因子受体拮抗剂的哌嗪基哌啶衍生物”的发明专利申请的 
分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200580019184.5。 
发明领域
本发明涉及调节趋化因子受体例如CCR5活性或与之结合的化合物。在一些实施方案中，所述化合物对CCR5是选择性的。化合物可以被用于例如治疗与趋化因子受体表达或活性相关的疾病，例如炎性疾病、免疫疾病和病毒感染。 
发明背景 
白细胞从血管向疾病组织的迁移和转运涉及到正常对抗疾病的炎症反应的引发。该过程，还被称作白细胞的募集，还涉及威胁生命的炎症性以及导致虚弱的自身免疫疾病的发作和发展。所导致的这些疾病的病理学来自防卫正常组织的身体免疫系统的攻击。因此，在炎症和自身免疫疾病中预防和阻断白细胞向靶标组织的募集将会是高度有效的治疗干预方法。 
在细胞免疫反应中涉及的不同种类的白细胞包括单细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。在大多数情况下，淋巴细胞为引发、匹配和保持慢性炎症反应的白细胞种类，因此阻断这些细胞侵入炎症位点是所希望的。淋巴细胞将单细胞吸引至组织位点，单细胞与淋巴细胞一起是在炎性疾病中发生的大多数实际组织损伤的原因。已知淋巴细胞和/或单细胞的渗入导致许多慢性自身免疫疾病，以及器官移植排斥。这些疾病包括但不限于类风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、炎性肠病、狼疮、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、动脉粥样硬化、牛皮癣、肉样瘤病、先天性肺纤维化、皮肌炎、皮肤类天疱疮和相关疾病(例如寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、红斑性天疱疮)、肾小球性肾炎(glomerulonephritides)，血管炎、肝炎、糖尿病、同种异体移植排斥和移植物对抗宿主的疾病。 
白细胞离开血流、在炎症位点聚集和引发疾病的过程被认为具有至少三个步骤，其被描述为：(1)翻滚，(2)活化/固定粘连和(3)穿过内皮迁移[Springer，T.A.，Nature346：425‑433(1990)；Lawrence和Springer，Cell65：859‑873(1991)；Butcher，E.C，Cell67：1033‑ 1036(1991)]。第二个步骤在分子水平被趋化受体介导。然后在白细胞表面的趋化受体结合在损伤或感染位点细胞分泌的趋化细胞因子。受体结合活化白细胞，增加了介导穿过内皮迁移的粘连分子的粘合性，从而促进细胞朝向趋化细胞因子的直接迁移。 
趋化细胞因子(白细胞趋化/活化因子)还被称作趋化因子，还被称作间分泌(intercrine)，SIS细胞因子为一类分子量6‑15kDa的炎症/免疫调节性多肽因子，其由在炎症位点的各种各样的细胞例如巨噬细胞、单细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞所释放(在Luster，New Eng.J Med.，338，436‑445(1998)和Rollins，Blood，90，909‑928(1997)中综述)。而且趋化因子曾经在Oppenheim，J.J.等，Annu.Rev.Immunol.，9：617‑648(1991)；Schall和Bacon，Curr.Opin.Immunol.，6：865‑873(1994)；Baggiolini，M.，等，Adv.Immunol.，55：97‑179(1994)中描述过。趋化因子具有刺激直接的细胞迁移的能力，该过程被称作趋化现象。每个趋化因子含有四个半胱氨酸残基(C)和两个内二硫键。基于两个氨基端半胱氨酸残基是直接相连(CC家族)或被一个氨基酸分隔(CXC家族)，趋化因子可以被分为两个亚家族。这些不同与将这两个亚家族安排到各自的基因簇相关。在每个基因簇内，趋化因子典型地表现出25至60％的序列相似性。CXC趋化因子，例如白介素‑8(I1‑8)、嗜中性粒细胞活化蛋白‑2(NAP‑2)和黑素瘤生长刺激性活性蛋白质(MGSA)主要对嗜中性粒细胞和T淋巴细胞有趋化性，然而CC趋化因子例如RANTES、MIP‑1α、MIP‑Iβ、单细胞趋化蛋白(MCP‑1、MCP‑2、MCP‑3、MCP‑4和MCP‑5)和eotaxins(‑1和‑2)对其它细胞类型巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树状细胞和嗜碱性粒细胞有趋化性。还存在趋化因子淋巴趋化因子‑1、淋巴趋化因子‑2(两者都是C趋化因子)和fractalkine(CXXXC趋化因子)不属于任一个主要趋化因子亚家族。 
MCP‑1(还被称为MCAF(对于巨噬细胞趋化和活化因子的缩写)或JE)为CC趋化因子，由单细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生，其导致细胞迁移和单细胞的细胞粘连(参见例如Valente，A.J.，等，Biochemistry，1988，27，4162；Matsushima，K.，等，J.Exp.Med.，1989，169，1485；Yoshimura，T.等，J.Immunol.， 1989，142，1956；Rollins，B.J.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1988，85，3738；Rollins，B.J.，等，Blood，1991，78，1112；Jiang，Y.，等，J.Immunol，1992，148，2423；Vaddi，K.，等，J.Immunol.，1994，153，4721)，记忆T淋巴细胞(参见例如Carr，M.W.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，3652)，T淋巴细胞(参见例如Loetscher，P.，等，FASEB J.，1994，8，1055)和天然杀伤细胞(参见例如Loetscher，P.，等，J.Immunol.，1996，156，322；Allavena，P.，等，Eur.J.Immunol.，1994，24，3233)，以及由嗜碱性粒细胞介导组胺释放(参见例如Alam，R.，等，J.Clin.Invest，1992，89，723；Bisch off，S.C，等，J.Exp.Med.，1992，175，1271；Kuna，P.，等，J.Exp.Med.，1992，175，489)。此外，在其中单细胞/巨噬细胞和/或T细胞聚集的疾病中MCP‑1高表达被认为在疾病进程的引发中有重要作用，所述疾病例如动脉粥样硬化(参见例如Hayes，I.M.，等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1998，18，397；Takeya，M..等，Hum.Pathol.，1993，24，534；Yla‑Herttuala，S.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，5252；Nelken，N.A.，J.Clin.Invest.，1991，88，1121)、类风湿性关节炎(参见例如Koch、A.E.，等，J.Clin.Invest.，1992，90，772；Akahoshi，T.，等，Arthritis Rheum.，1993，36，762；Robinson，E.，等，Clin.Exp.Immunol.，101，398)、肾炎(参见例如Noris，M.，等，Lab.Invest.，1995，73，804；Wada，T.，等，Kidney Int.，1996，49，761；Gesualdo，L.，等，Kidney Int.，1997，51，155)、肾病(参见例如Saitoh，A.，等，J.Clin.Lab.Anal.，1998，12，1；Yokoyama，H.，等，J.Leukoc.Biol.，1998，63，493)、肺纤维化、肺肉样瘤病(参见例如Sugiyama，Y.，等，Internal Medicine，1997，36，856)、哮喘(参见例如Karina，M.，等，J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.，1997，7，254；Stephene，T.H.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，1377；Sousa，A.R.，等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1994，10，142)、多发性硬化症(参见例如McManus，C.，等，J.Neuroimmunol，1998，86，20)、牛皮癣(参见例如Gillitzer，R.，等，J.Invest Dermatol.，1993，101，127)、炎性肠病(参见例如Grimm，M.C，等，J.Leukoc.Biol.，1996，59，804；Reinecker，H.C.，等，Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(参见例如Seino，Y.，等、Cytokine，1995，7，301)、子宫内 膜异位症(参见例如Jolicoeur、C.，等，Am.J.Pathol.，1998，152，125)、腹膜内粘连(参见例如Zeyneloglu，H.B.，等，HumanReproduction，1998，13，1194)、充血性心力衰竭(参见例如Aurust，P.，等、Circulation，1998，97，1136)、慢性肝病(参见例如Marra，F.，等，Am.J.Pathol.，1998，152，423)、病毒性脑膜炎(参见例如Lahrtz，F.，等，Eur.J.Immunol.，1997，27，2484)、川崎病(kawasakidisease)(参见例如Wong，M.；等，J.Rheumatol.，1997，24，1179)和脓毒病(参见例如Salkowski、C.A.；等，Infect.Immun.，1998，66，3569)。而且，抗‑MCP‑1曾被报导在以下疾病的动物模型中有抑制作用或治疗作用：类风湿性关节炎(参见例如Schimmer，R.C，等，J.Immunol.，1998，160，1466；Schrier，D.J.，J.Leukoc.Biol.，1998，63，359；Ogata，H.，等，J.Pathol.，1997，182，106)、多发性硬化症(参见例如Karpus、W.J.，等，J.Leukoc.Biol.，1997，62，681)、肾炎(参见例如Lloyd、C.M.，等，J.Exp.Med.，1997，185，1371；Wada，T.，等，FASEB J.，1996，10，1418)、哮喘(参见例如Gonzalo，J.‑A.，等，J.Exp.Med.，1998，188，157；Lukacs，N.W.，J.Immunol.，1997，158，4398)、动脉粥样硬化(参见例如Guzman，L.A.，等、Circulation，1993，88(suppl.)，1‑371)、延迟型过敏症(参见例如Rand，M.L.，等，Am.J.Pathol.，1996，148，855)、肺因高血压(参见例如Kimura，H.，等，Lab.Invest.，1998，78，571)和腹膜内粘连(参见例如Zeyneloglu，H.B.，等，Am.J.Obstet.Gynecol，1998，179，438)。MCP‑1，MCP‑1(9‑76)的肽拮抗剂曾被报导抑制小鼠关节炎模型(参见Gong，J.‑H.，J.Exp.，第四版，1997，186，131)，以及在MCP‑1‑缺乏小鼠的研究中显示MCP‑1对于体内单细胞的募集是必要的(参见Lu，B.，等，J.Exp.Med.，1998，187，601；Gu，L.，等，Moll.Cell，1998，2，275)。 
文献显示趋化因子例如MCP‑1和MIP‑1α将单细胞和淋巴细胞吸引到疾病位点并介导它们的活化，因此被认为与单细胞和淋巴细胞深入相关疾病的引发、发展和保持密切关联，所述疾病例如动脉粥样硬化、再狭窄、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化症、肺纤维化、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、局限性肠炎(Crohn’s disease)、子宫内膜异位症、充血性心力 衰竭、病毒脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和脓毒病(参见例如Rovin，B.H.，等，Am.J.Kidney Dis.，1998，31，1065；Lloyd、C，等，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.，1998，7，281；Conti，P.，等，Allergy andAsthma Proc，1998，19，121；Ransohoff，R.M.，等，Trends Neurosci.，1998，21，154；MacDermott，R.P.，等，Inflammatory Bowel Diseases，1998，4，54)。 
与趋化因子结合的特定细胞表面受体属于G‑蛋白‑偶联的七次跨膜域蛋白家族(在Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159‑165(1994)中综述)，其在术语上称作“趋化因子受体”。在与它们的同源配体结合时，趋化因子受体通过相关的三聚G蛋白质转导细胞内信号，除其它响应之外，导致细胞内钙浓度的快速增长、细胞形状改变、细胞粘连分子增长的表达、细胞的脱粒、促进细胞迁移。 
编码特定趋化因子受体的基因已经被克隆，并且已知这些受体是在各种白细胞种群中存在的G蛋白质‑偶联的七次跨膜受体。到目前为止，至少五个CXC趋化因子受体(CXCRl‑CXCR5)和八个CC趋化因子受体(CCR1‑CCR8)已经被鉴定。例如I1‑8是CXCRl和CXCR2的配体，MIP‑1α是CCRl和CCR5的配体，MCP‑1是CCR2A和CCR2B的配体(作为参考，参见例如Holmes、W.E.，等，Science1991、253，1278‑1280；Murphy P.M.，等，Science，253，1280‑1283；Neote，K.等，Cell，1993，72，415‑425；Charo，I.F.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91、2752‑2756；Yamagami，S.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994，202，1156‑1162；Combadier，C.，等，The Journalof Biological Chemistry，1995，270，16491‑16494，Power，C.A.，等，J.Biol.Chem.，1995，270，19495‑19500；Samson，M.，等，Biochemistry，1996，35，3362‑3367；Murphy，P.M.，Annual Review ofImmunology，1994，12，592‑633)。据报道肺炎和granuroma的形成在CCRl‑缺乏的小鼠中受到抑制(参见Gao，J.‑1.，等，J.Exp.Med.，1997，185，1959；Gerard，C.，等，J.Clin.Invest，1997，100，2022)，并且巨噬细胞的募集和动脉粥样硬化损伤的形成在CCR2‑缺乏小鼠中减少(参见Boring，L.，等，Nature，1998，394，894；Kuziel、W.A.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1997，94，12053；Kurihara，T.，等，J.Exp.Med.，1997，186，1757；Boring，L.，等，J.Clin.Invest.， 1997，100，2552)。 
趋化因子受体还已知为病毒侵入的共同受体导致病毒感染，例如HIV感染。逆转录和蛋白加工是病毒生命周期的标准步骤，抗逆转录病毒治疗剂被设计来阻断它。尽管许多被认为阻断病毒侵入的新药仍是有希望的，但目前还没有治疗剂是HIV‑1所不能获得抗性的。产生形成抗性基础的基因多样性要求病毒多轮复制。侵入抑制剂与其它药剂的联合治疗，其中复制被最大地抑制，仍然是治疗的基础。在病毒侵入过程中多步骤的靶标被认为具有协同作用的潜力(Starr‑Spires等、Clin.Lab.Med.，2002，22(3)，681)。 
HIV‑1侵入CD4(+)细胞要求病毒包膜糖蛋白质与CD4以及共同受体例如趋化因子受体CCR5和CXCR4的相继的相互作用。阻断该过程的似乎合理的方法是使用共同受体功能的小分子拮抗剂。TAK‑779分子是一个这样的CCR5拮抗剂，用于预防HIV‑1感染。TAK‑779抑制病毒表面糖蛋白gpl20与CCR5的相互作用在膜融合阶段抑制HIV‑1复制。TAK‑779在CCR5上的结合位点位于接近受体的细胞外表面，在跨膜螺旋1、2、3和7之间形成的腔穴内(Dragic等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000，97(10)，5639)。 
趋化因子受体CXCR4和CCR5被认为分别被T细胞‑tropic(X4)和巨噬细胞‑tropic(R5)HIV‑1种系用作共同受体，用于侵入它们的宿主细胞。HIV‑1R5种系在CD4淋巴细胞和巨噬细胞上的繁殖要求CCR5共同受体在细胞表面的表达。个体缺失CCR5(CCR5δ32纯纯合表型)为表型正常的，且对HIV‑1感染有抗性。病毒侵入可以受到CXCR4(CXC趋化因子SDF‑1)和CCR5(CC趋化因子RANTES、MIP‑1α和MIP‑1β)天然配体的抑制。第一个与CCR5相互作用而不与CXCR4相互作用的非肽化合物为季铵盐衍生物，称作TAK‑779，其还具有有效的但是可变的抗‑HIV活性(De Clercq等，Antivir.Chem.Chemother.2001，12Suppl.1，19。 
SCH‑C(SCH351125)是另一个通过CCR5共同受体的HIV‑1侵入的小分子抑制剂。SCH‑C，肟‑哌啶化合物，是在多受体结合和信号转导分析中确定的特异性的CCR5拮抗剂。该化合物在U‑87星状神经胶质瘤细胞中特异性地抑制通过CCR5介导的HIV‑1感染，但是对CXCR4‑表达细胞的感染没有作用。(Strizki等，Proc.Natl.Acad.Sci. USA，2001，98(22)，12718或Tremblay等，Antimicrobial Agents andChemotherapy，2002，46(5)，1336)。 
AD101，在化学上与SCH‑C相关，也是通过人CCR5抑制人免疫缺陷病毒类型1(HIV‑1)的侵入。已经发现AD101通过恒河猴短尾猿CCR5抑制HIV‑1侵入而SCH‑C则不是。在人和短尾猿共同受体版本之间不同的八个残基中，只有一个甲硫氨酸‑198，说明短尾猿CCR5对SCH‑C抑制的不敏感性。198位在CCR5跨膜(TM)螺旋5上，不位于以前定义的AD101和SCH‑C的结合位点之内，其涉及到螺旋1、2、3和7。基于在CCR5中氨基酸替代的研究，已经提出接近198残基的CCR5区域能够影响该受体构象状态。(Billick等，2004，J Virol，78(8)，4134)。 
因此，抑制趋化因子与它们相应的受体结合的药物能够用作抑制趋化因子在靶标细胞起效和/或阻断病毒侵入表达这些受体的细胞中的药物。对调节趋化因子受体活性或阻断病毒蛋白结合的化合物的鉴定代表了优越的药物设计方法，用于研发治疗炎症病症、病毒感染和其它与趋化因子受体活化相关的疾病的药理活性物质。本发明化合物帮助实现这些以及其它需要。 
发明概述 
本发明提供式I的化合物： 

或其可药用盐或前药，其中的组成成员如下文所定义。 
本发明进一步提供包含式I化合物和可药用载体的组合物。 
本发明进一步提供调节趋化因子受体活性的方法，包含将趋化因子受体与式I化合物接触。 
本发明进一步提供治疗患者与趋化因子受体表达或活性相关疾病的方法，包含给所述患者施用治疗有效量的式I化合物。 
本发明进一步提供治疗患者以下疾病或病症的方法，选自炎性疾病、免疫病症和病毒感染，包含给所述患者施用治疗有效量的式I化合物。 
本发明进一步提供治疗患者HIV感染的方法，包含给所述患者施用治疗有效量的式I化合物。 
本发明进一步提供式I化合物在治疗中的用途。 
本发明进一步提供式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗。 
发明详述 
本发明尤其提供式I化合物： 

或其可药用盐或前药，其中： 
R1为任选被一个或多个R6取代的杂芳基； 
R2为H、卤素、氰基、硝基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、SOR7、SO2R7、COR8、OR9、SR9、COOR9、NR10R11或NR10COR8； 
R3为F、Cl、Br、I、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4卤代烷氧基或杂芳基； 
R4为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基或C1‑C6卤代烷基； 
R5为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基或C1‑C6卤代烷基； 
R6为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、氨基、(C1‑C6烷基)氨基或二(C1‑C6烷基)氨基； 
R7为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3‑C7环烷基)烷基、杂环烷基烷基或NR12R13； 
R8为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、 芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3‑C7环烷基)烷基、杂环烷基烷基或NR12R13； 
R9为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、杂芳基氧基烷基、环烷基氧基烷基、杂环烷基氧基烷基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；(C3‑C7环烷基)烷基或杂环烷基烷基； 
R10和R11各自独立为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；(C3‑C7环烷基)烷基或杂环烷基烷基； 
或R10和R11与它们所连的N原子一起形成3‑、4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基； 
R12和R13各自独立为H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；(C3‑C7环烷基)烷基或杂环烷基烷基； 
或R12和R13与它们所连的N原子一起形成3‑、4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基；和 
r为1、2或3。 
在一些实施方案中，R1为含有至少一个成环N原子的5‑、6‑、9‑或10‑元杂芳基，其中所述的5‑、6‑、9‑或10‑元杂芳基任选被1、2、3或4个R6基团取代。 
在一些实施方案中，R1为含有至少一个成环N原子的9‑或10‑元杂芳基，其中所述的6‑元杂芳基任选被1、2、3或4个R6基团取代。 
在一些实施方案中，R1为含有至少一个成环N原子的6‑或5‑元杂芳基，其中所述的5‑元杂芳基任选被1、2、3或4个R6基团取代。 
在一些实施方案中，R1为含有至少一个成环N原子的6‑元杂芳基，其中所述的6‑元杂芳基任选被1、2、3或4个R6基团取代。 
在一些实施方案中，R1为含有至少一个成环N原子的5‑元杂芳基，其中所述的5‑元杂芳基任选被1、2、3或4个R6基团取代。 
在一些实施方案中，R1为喹啉基、异喹啉基、1，5‑二氮杂萘基、吲哚基、吲唑基、吡啶基、嘧啶基、N‑氧代吡啶基、N‑氧代嘧啶基、异 唑、吡唑、吡咯基、咪唑基、唑基或噻唑基，每个任选被1、2、3 或4个R6基团取代。 
在一些实施方案中，R1为喹啉基、异喹啉基、1，5‑二氮杂萘基、吡啶基、嘧啶基、N‑氧代吡啶基、异唑或吡唑，每个任选被1、2、3或4个R6基团取代。 
在一些实施方案中，R1为吡啶基、嘧啶基、N‑氧代吡啶基、N‑氧代嘧啶基、异唑、吡唑、吡咯基、咪唑基、唑基或噻唑基，每个任选被1、2、3或4个R6基团取代。 
在一些实施方案中，R1为吡啶基、嘧啶基、N‑氧代吡啶基、异唑或吡唑，每个任选被1、2、3或4个R6基团取代。 
在一些实施方案中，R1为： 

在一些实施方案中，R1为： 

在一些实施方案中，R1为： 

在一些实施方案中，R1为： 

在一些实施方案中，R1为： 

在一些实施方案中，R1为： 

在一些实施方案中，R2为H、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、OR9、SR9或NR10R11。 
在一些实施方案中，R2为H或OR9。 
在一些实施方案中，R3为F、Br、CF3或6‑或5‑元杂芳基。 
在一些实施方案中，R3为F、Br、CF3、OCF3、噻唑基、嘧啶基、吡啶基。 
在一些实施方案中，R3为F、Br或CF3。 
在一些实施方案中，R4为C1‑C6烷基。 
在一些实施方案中，R4为甲基。 
在一些实施方案中，R5为C1‑C6烷基。 
在一些实施方案中，R5为甲基。 
在一些实施方案中，r为1。 
在一些实施方案中，r为2。 
在一些实施方案中，本发明化合物具有式IIa或IIb的结构： 

在一些化合物具有式IIa或IIb的实施方案中，R1为： 

在一些化合物具有式IIa或IIb的实施方案中，R1为： 


在一些化合物具有式IIa或IIb的实施方案中，R1为： 

在一些化合物具有式IIa或IIb的实施方案中，R1为： 

在一些化合物具有式IIa或IIb的实施方案中，R2为H、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、OR9、SR9或NR10R11。 
在一些化合物具有式IIa或IIb的实施方案中，R2为H或OR9。 
在一些化合物具有式IIa或IIb的实施方案中，R3为F、Br、CF3、5‑或6‑元杂芳基。 
在一些化合物具有式IIa或IIb的实施方案中，R3为F、Br或CF3。 
应当认识到，本发明的某些特征，为了解释清楚，在上下文中以分开的实施例描述，还可以以单个实施例中以组合形式提供。相反地，本发明的各种特征，为了简洁起见，在上下文中以单个实施方案描述，也可以以分开的或以任何适当的亚组提供。 
本文中所用的术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等等。烷基可以含有从1至约20个、从2至约20个、从1至约10个、从1至约8个、从1至约6个、从1至约4个或从1至约3个碳原子。 
本文中所用的“链烯基”意指有一个或多个碳碳双键的烷基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等等。 
本文中所用的“炔基”意指具有一个或多个碳碳三键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等等。 
本文中所用的“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等等。其中所有的氢原子都被卤素原子取代的烷基被称作“全卤代烷基”。全卤代烷基的实例包括CF3和C2F5。 
本文中所用的“芳基”意指单环或多环的芳香烃例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等等。在一些实施方案中，芳基具有从6至约18个碳原子。 
本文中所用的“环烷基”意指非芳香环烃，包括环状的烷基、链烯基和炔基。环烷基可以包括二环或多环环系统且可以任选含有不饱和部分。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚二烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基等等。在环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合的芳香环的部分，例如环戊烷(茚满基)、环己烷(四氢萘基)等等的苯并衍生物。环烷基可以具有从约3至约20、3至约12或3至约7个碳原子。 
本文中所用的“杂芳基”基团为单环和多环芳香烃，具有至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮。杂芳基包括而不局限于吡啶基、N‑氧代吡啶基、嘧啶基、N‑氧代嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、1，5‑二氮杂萘基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4‑噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、卡唑基、苯并咪唑基、2，3‑二氢苯并呋喃基、2，3‑二氢苯并噻吩基、2，3‑二氢苯并噻吩基‑S‑氧化物、2，3‑二氢苯并噻吩基‑S‑二氧化物等等。在一些实施方案中，杂芳基可以具有从1至约20个碳原子，在进一步的实施方案中，从约3至约20碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有5至50、5至20、5至14或5至7环 成员。在一些实施方案中，杂芳基为5‑、6‑、9‑或10‑元基团。在一些实施方案中，杂芳基含有至少一个成环N原子。 
本文中所用的“杂环烷基”意指环状的非芳香烃，包括环烷基、链烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如O、N或S原子替换。杂环烷基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉代、四氢呋喃基等等。在杂环烷基的定义中还包括与非芳香杂环稠合(即具有一根共用的键)的一个或多个芳香环的部分，例如邻苯二甲酰亚氨基、1，2‑萘二甲酰亚氨基、pyromellitic diimidyl、phthalanyl和饱和杂环例如吲哚和异吲哚基团的苯并衍生物。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至20、3至14或3至7个环成员。 
本文中所用的“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 
本文中所用的“烷氧基”意指‑O‑烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等等。“卤代烷氧基”意指‑O‑卤代烷基。 
本文中所用的“芳基烷基”意指被至少一个芳基取代的烷基。芳基烷基的实例为苄基。 
本文中所用的“环烷基烷基”意指被至少一个环烷基取代的烷基。 
本文中所用的“杂芳基烷基”意指被至少一个杂芳基取代的烷基。 
本文中所用的“杂环烷基烷基”意指被至少一个杂环烷基取代的烷基。 
本文中所用的“芳基氧基”意指‑O‑芳基。 
本文中所用的“杂芳基氧基”意指‑O‑杂芳基。 
本文中所用的“环烷基氧基”意指‑O‑环烷基。 
本文中所用的“杂环烷基氧基”意指‑O‑杂环烷基。 
本文中所用的“烷氧基烷基”意指被至少一个烷氧基取代的烷基。烷氧基烷基实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基等等。 
本文中所用的“卤代烷氧基烷基”意指被至少一个卤代烷氧基取代的烷基。 
本文中所用的“芳基烷氧基烷基”意指被至少一个芳基氧基取代的烷基。 
本文中所用的“环烷基氧基烷基”意指被至少一个环烷基氧基取代的烷基。 
本文中所用的“杂芳基氧基烷基”意指被至少一个杂芳基氧基取代的烷基。 
本文中所用的“杂环烷氧基烷基”意指被至少一个杂环烷基氧基取代的烷基。 
本文中所用的术语“氨基”意指NH2。类似地，术语“烷基氨基”意指被烷基取代的氨基，术语“二烷基氨基”意指被二个烷基取代的氨基。 
本文中所用的“取代”表示化学基团中至少一个氢原子被非氢部分替换。当化学基团被取代时，其可以至多全部化合价被取代，得到稳定的化合物或稳定的结构；例如甲基可以被1、2或3个取代基取代，亚甲基可以被1或2个取代基取代，苯基可以被1、2、3、4或5个取代基取代等等。 
本文描述的化合物可以为不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。所有的立体异构体例如对映异构体和非对映异构体都是在目标中的，除非另外指明。本发明含有不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋的形式被分离。如何从光学活性原料制备光学活性形式的方法在本领域是已知的，例如通过拆分外消旋混合物或立体选择性地合成。烯烃和C＝N双键等的许多几何异构体也可以在本文描述的化合物中存在，所有这样的稳定的异构体在本发明中是预期的。描述了本发明化合物的顺和反几何异构体，可以分离为异构体混合物或分离的异构体的形式。 
化合物的外消旋混合物的拆分可以以本领域已知的许多方法中任何方法实施。示例性的方法包括使用“手性拆分酸”分步重结晶，所述的酸为光学活性的成盐有机酸。合适的用于分步重结晶方法的拆分试剂例如光学活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸例如β‑樟脑磺酸。其它适合分步重结晶方法的拆分试剂包括立体异构体纯形式的α‑甲基苄基胺(例如S和R形式或非对映异构体纯形式的)、2‑苯基氨基乙醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N‑甲基麻黄碱、环己基乙基胺、1，2‑二氨基环己烷等等。 
外消旋混合物的拆分还可以通过洗脱装填有光学活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子完成。合适的洗脱溶剂组 合物可以由本领域技术人员确定。 
本发明化合物还可以包括互变异构形式，例如酮式‑烯醇式互变异构体。互变异构形式可以通过适当的取代以平衡于或空间锁定于一种形式。 
本发明的化合物还包括水合物和溶剂合物。 
本发明的化合物还可以包括在中间体或最终化合物中存在的所有的同位素原子。同位素包括那些具有相同原子数但是不同质量数的原子。例如氢的同位素包括氚和氘。 
本文采用的措词“可药用”意指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其在正确的医学判断范围内，合适用于接触人和动物组织而没有过量的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比率相当。 
本发明还包括本文描述的化合物的可药用盐。本文中所用的“可药用盐”意指本文公开化合物的衍生物，其中通过将存在酸或碱部分转化为其盐的形式将母体化合物修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团例如胺的无机或或有机酸盐；酸性基团例如羧酸的碱或有机的盐等等。本发明的可药用盐包括母体化合物形成的常规无毒盐或季铵盐，例如从无毒无机的或有机酸形成的。本发明的可药用盐可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成。一般说来，这样的盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者混合物中反应制备；通常，优选非水溶液介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)中查找，以其各自的全部内容在此引入作为参考。 
本发明还包括本文描述化合物的前药。本文中所用的“前药”意指任何共价结合的载体，当施用给哺乳动物施用对象时释放出活性的母体药物。前药可以通过修饰在化合物中存在的官能团而制备，所作的修饰以这样的方式被裂解为母体化合物：或者以常规的操作，或者在体内。前药包括其中羟基、氨基、巯基或羧基基团与任何基团相结合的化合物，当施用给哺乳动物施用对象时，分别裂解为游离的羟基、 氨基、巯基或羧基基团。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和使用在T.Higuchi和V.Stella，“Pro‑drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14，the A.C.S.Symposium Series，和在Bioreversible Carriers inDrug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中讨论，两者以其全部内容在此引入作为参考。 
合成 
本发明的化合物包括其盐、水合物和溶剂合物，可以使用已知的有机合成技术制备，并且可以按照许多可能合成路线的的任何路线合成。 
制备本发明化合物的反应可以在合适的溶剂中完成，其可以由有机合成领域的技术人员方便地选择。合适的溶剂可以基本上与原料(反应物)、中间体或产物在反应实施的温度下不反应，例如温度范围从溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中实施。取决于特定的反应步骤，可以选择特定反应的合适的溶剂。 
本发明化合物的制备可以包括各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要以及适当保护基的选择可以由本领域技术人在员方便地确定。保护基的化学可以例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版、Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)中找到，在此以其全部内容引入作为参考。 
反应可以以本领域已知的任何合适的方法进行监测。例如产物的形成可以通过光谱方法例如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如紫外可见)或质谱法监测，或通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法监测。 
本发明化合物合成路线的实例在下面流程1‑5中提供，其中描述的结构式的组成成分为本文所定义。 
流程1 

式1‑8的茚酮中间体可以使用流程1概述的方法合成。例如苯甲醛1‑3可以通过溴苯（1‑1）用强碱例如2,2,6,6‑四甲基哌啶/正丁基锂脱质子，随后通过用例如DMF淬灭得到。或者，苯甲醛1‑3可以通过使用适当的还原剂例如二异丁基铝氢化物（DIBAL）将苄腈（1‑2）还原得到。使用更强的还原剂例如硼氢化钠将醛还原为醇之后，通过使用合适的氯化剂例如亚硫酰氯处理得到的醇1‑4，可以将其转化为氯化物。使用合适的碱（例如氢化钠）用丙二酸二乙酯取代氯化物1‑5得到二酯1‑6。使用碱例如氢氧化钠皂化该二酯，随后脱羧得到单羧酸1‑7。用适当的环合试剂例如正丁基锂处理1‑7得到环合产物茚‑1‑酮1‑8。 
流程2 

式2‑6的中间体可以使用在流程2中描述的方法合成。式2‑1的酮衍生物使用合适的还原剂例如硼氢化钠还原得到醇2‑2。在使用适当的氯化剂例如SOCl2转化为氯化物后，将氯化物2‑3与式2‑4的哌嗪衍生物反应得到2‑5。在二烷中使用酸例如4N HCl除去Boc保护基得到式2‑6的中间体。 
流程3 

式3‑4中间体可以使用在流程3中概述的顺序制备。醇中间体2‑2在合适的条件下（例如p‑TsOH在甲苯中回流）经历脱氢得到茚3‑1。使用适当的氧化剂例如叔丁基过氧化氢环氧化得到环氧化物3‑2。使用式2‑4的哌嗪衍生物使环氧化物开环提供3‑3。用烷化剂例如烷基碘化物（RI）对3‑3中的醇烷基化，随后使用酸除去Boc得到式3‑4（其中R为烷基）的中间体。 
流程4 

式4‑4的化合物可以使用在流程4中描述的方法制备。式4‑1的哌嗪衍生物与式4‑2被保护的哌啶（Pr为氨基保护基例如Boc）反应提供衍生物4‑3。使用合适的试剂（例如酸例如在二烷中的4N HCl）除去氨基保护基（Pr）后，可以使用合适的偶联试剂例如BOP将得到的游离胺与羧酸偶联得到式4‑4的化合物。 
流程5 

式5‑4的化合物可以使用在流程5中描述的方法制备。将式5‑1的哌嗪衍生物与4‑氧代‑1‑哌啶羧酸叔丁酯反应，随后用二乙基氰化铝处理得到氰基衍生物5‑2。用甲基溴化镁取代氰基基团得到5‑3。在使用酸例如在二烷中的4N HCl除去Boc基团后，使用偶联试剂例 如BOP将得到的胺与羧酸偶联得到式5‑4的化合物。 
流程6 

4,6‑二甲基嘧啶‑5‑羧酸（6‑5）可以使用在流程6中概述的方法制备。将乙酰乙酸乙酯与乙烯酮二乙基缩醛在碱例如乙醇钠的存在下反应得到中间体6‑3。将6‑3与甲脒乙酸盐环合提供乙酯6‑4，将其皂化得到羧酸6‑5。 
流程7 

或者，式I化合物可以使用在流程7‑9中描述的方法合成。苯甲醛衍生物7‑1在N,N,N'‑三甲基乙烷‑1,2‑二胺的存在下用正丁基锂锂化，随后用烯丙基溴化物淬灭提供烯丙基衍生物7‑2。在使用Ph3PCH3Br/n‑BuLi处理将醛转化为烯烃后，使用Grubbs催化剂将7‑3环合得到茚衍生物7‑4。使用Jacobsen催化剂不对称环氧化得到环氧化物7‑5。 
流程8 

4‑Boc‑2‑甲基哌嗪8‑1用苄基溴化物烷基化，随后使用酸例如HCl除去Boc得到8‑3。使用在流程5中描述的方法可以将中间体8‑3转化为8‑4。通过使用Pd（OH）2作为催化剂氢化除去在8‑4中的苄基得到中间体8‑5。 
流程9 

如在流程9中所示，将中间体7‑5和8‑5在溶剂例如乙醇中在升高的温度下结合得到中间体9‑1。使用碱例如氢化钠将得到的醇可以用R9I完成烷基化，使用偶联试剂例如EDCI将得到的胺与R1CO2H偶联提供式9‑3的化合物。 
流程10 

或者，式I化合物可以按照流程10所示制备。通过在N,N,N'‑三甲基乙烷‑1,2‑二胺存在下用正丁基锂处理可以将苯甲醛衍生物7‑1烷基化，随后用丙烯醛淬灭。通过用Ph3PCH3Br/正丁基锂处理可以将得到的半缩醛10‑1转化为烯烃。使用Grubbs催化剂环合得到3‑羟基茚衍生物10‑3，使用氧化剂例如吡啶氯铬酸盐（PCC）可以将其氧化。将中间体8‑5向得到的酮10‑4上进行迈克尔加成得到中间体10‑5。在将酮还原为醇后，使用碱例如氢化钠可以用R9I完成烷基化。除去Boc，随后使用偶联试剂例如EDCI/HOBt与R1CO2H偶合得到式10‑7的化合物。 
方法 
在一些实施方案中，本发明的化合物能够调节一种或多种趋化因子受体的活性。术语“调节”意指增加或减小受体活性的能力。因此，本发明化合物可以被用于用任何一个或多个本文描述的化合物或组合物接触受体而调节趋化因子受体的方法中。在一些实施方案中，本发明的化合物可以被用作趋化因子受体的抑制剂。在进一步的实施方案中，通过施用调节量的式I化合物，本发明的化合物可以被用于对需要 调节该受体的个体调节趋化因子受体的活性。 
在一些实施方案中，本发明的化合物可以以阻断或抑制内源性和其它趋化因子受体配体结合的方式与趋化因子受体结合。在一些实施方案中，本发明的化合物可以阻断或抑制外源性的配体包括病毒蛋白的结合，所述病毒蛋白涉及病毒侵入细胞表达趋化因子受体。因此，本发明的化合物可以阻断病毒侵入和抑制病毒感染。在一些实施方案中，本发明的化合物可以抑制人免疫‑缺陷病毒(HIV)感染，通过例如阻断趋化因子受体(例如CCR5)与HIV糖蛋白质l20(gpl20)的相互作用。 
本发明化合物结合和/或调节的趋化因子受体包括任何趋化因子受体。在一些实施方案中，趋化因子受体属于趋化因子受体的CC家族包括例如CCRl、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7和CCR8。在一些实施方案中，趋化因子受体为CCR2。在一些实施方案中，趋化因子受体为CCR5。 
本发明的化合物可以为选择性的。“选择性”意指与至少一种其它趋化因子受体比较，化合物结合或抑制趋化因子受体分别具有更大的亲和性或强度。 
本发明的化合物可以为选择性CCR5结合剂，意指与另一个趋化因子受体例如CCRl、CCR2、CCR3、CCR4、CCR6、CCR7和CCR8中的至少一个相比，本发明的化合物可以以更大的亲和性与CCR5结合。在一些实施方案中，本发明化合物对CCR5的结合选择性超过对CCR2的。在一些实施方案中，本发明化合物对CCR5的结合选择性超过对CCR1的。在一些实施方案中，本发明化合物对CCR5的结合选择性超过对任何其它的CCR的。选择性可以为至少约10‑倍、至少约20‑倍、至少约50‑倍、至少约100‑倍、至少约200‑倍、至少约500‑倍或至少约1000‑倍。在一些实施方案中，本发明化合物对CCR5的结合亲和性比对CCRl、CCR2或任何其它趋化因子受体的结合亲和性大至少约10‑倍、至少约20‑倍、至少约50‑倍、至少约100‑倍、至少约200‑倍、至少约500‑倍或至少约1000‑倍。结合亲和性可以根据本领域常规方法例如根据本文提供的分析方法测定。 
在一些实施方案中，本发明的化合物可以为CCR5的选择性抑制剂，意指本发明的化合物相比至少一个其它趋化因子受体例如CCRl、 CCR2、CCR3、CCR4、CCR6、CCR7和CCR8，具有对CCR5的更强的抑制活性。在一些实施方案中，本发明化合物对CCR5抑制选择性超过对CCR2的。在一些实施方案中，本发明化合物对CCR5抑制选择性超过对CCR1的。在一些实施方案中，本发明化合物对CCR5抑制选择性超过对任何其它CCR的。选择性可以为至少约10‑倍、至少约20‑倍、至少约50‑倍、至少约100‑倍、至少约200‑倍、至少约500‑倍或至少约1000‑倍。在一些实施方案中，本发明化合物对CCR5的抑制亲和性比对CCRl、CCR2或任何其它趋化因子受体的抑制亲和性大至少约10‑倍、至少约20‑倍、至少约50‑倍、至少约100‑倍、至少约200‑倍、至少约500‑倍或至少约1000‑倍。抑制强度可以根据本领域常规方法例如根据本文提供的分析方法测定。 
本发明的另一方面涉及通过对有此需要的个体施用治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物组合物对个体(例如患者)治疗与趋化因子受体‑相关的疾病或病症的方法。趋化因子受体‑相关的疾病可以包括任何直接地或间接地与趋化因子受体表达或活性关联的疾病、病症或状况。趋化因子受体‑相关的疾病还可以包括任何通过调节趋化因子受体活性而可以预防、改善或治愈的疾病、病症或状况。趋化因子受体‑相关的疾病可以进一步包括任何以感染剂例如病毒或病毒蛋白质与趋化因子受体结合为特征的疾病、病症或状况。在一些实施方案中，趋化因子受体‑相关的疾病为CCR5‑相关的疾病例如HIV感染。 
趋化因子受体‑相关的疾病、病症或状况的实例包括炎症和炎性疾病、免疫病症和病毒感染。炎性疾病的实例包括具有炎症成分的疾病例如哮喘、过敏性鼻炎、再狭窄、动脉粥样硬化、多发性硬化症、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肺疾病、过敏性肺炎、嗜酸性粒细胞肺炎、延迟型过敏、哮喘、间隙肺疾病(ILD)(例如先天性肺纤维化或与类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、全身性硬化症、Sjogren’s综合征、多发性肌炎或皮肌炎相关的ILD)等等。免疫病症的实例包括类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年发作的糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫throiditis、器官移植排斥包括同种异体移植排斥和移植物对抗宿主的疾病。病毒感染的实例包括HIV感染。 
本文中所用的术语“接触”意指将指定的部分在体外系统或体内 系统中带到一起。例如用本发明的化合物“接触”趋化因子受体包括将本发明的化合物施用给具有趋化因子受体的个体或患者例如人，以及例如将本发明的化合物引入到包含趋化因子受体的细胞或纯化制剂的样品中。 
本文中所用的术语“个体”或“患者”，可以交换使用，意指任何动物包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，最优选人。 
本文中所用的措词“治疗有效量”意指活性化合物或药物的量，该量可以在组织、系统、动物、个体或人中引起生物的或药物的响应，所述响应是研究者、兽医、临床医生或其它临床人员所追求的，其包括下述一种或多种： 
(1)预防疾病；例如在个体中预防疾病、状况或病症，所述个体易于患上所述疾病、状况或病症，但是还没有体验到或显示出所述疾病的病理学或症状； 
(2)抑制疾病；例如在个体中抑制疾病、状况或病症，所述个体正在体验或显示所述疾病、状况或病症的病理学或症状(即阻止病理学和/或症状的进一步发展)，例如在病毒感染的情况下稳定病毒负载；和 
(3)改善疾病；例如在个体中改善疾病、状况或病症，所述个体正在体验或显示所述疾病、状况或病症的病理学或症状(即逆转病理学和/或症状)，例如在病毒感染的情况下降低病毒负载。 
一种或多种另外的药物制剂例如抗病毒剂、抗体、抗炎剂和/或免疫抑制剂可以被用于与本发明的化合物联合用于治疗趋化因子受体相关的疾病、病症或状况。所述药剂可以与本发明化合物以单剂型组合，或者可以以分离的剂型同时或顺序地施用。 
预期用于与本发明的化合物联合的合适的抗病毒剂可以包含核苷和核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。 
合适的NRTIs的实例包括齐多夫定(AZT)；地丹诺辛(ddl)；扎西他宾(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[bis(POM)‑PMEA]；洛布卡韦(BMS‑180194)；BCH‑10652；恩曲他宾[(‑)‑FTC]；β‑1‑FD4(还称作β‑L‑D4C 和命名为β‑L‑2′，3′‑dicleoxy‑5‑氟‑胞啶)；DAPD，((‑)‑β‑D‑2，6，‑二氨基‑嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(FddA)。 
典型的合适的NNRTIs包括奈韦拉平(BI‑RG‑587)；地拉韦定(BHAP，U‑90152)；依非韦伦(DMP‑266)；PNU‑142721；AG‑1549；MKC‑442(1‑(乙氧基‑甲基)‑5‑(1‑甲基乙基)‑6‑(苯基甲基)‑(2，4(1H，3H)‑嘧啶二酮)；和(+)‑calanolide A(NSC‑675451)和B。 
典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro31‑8959)；利托那韦(ABT‑538)；印地那韦(MK‑639)；奈非那韦(AG‑1343)；安泼那韦(141W94)；lasinavir(BMS‑234475)；DMP‑450；BMS‑2322623；ABT‑378；和AG‑I549。 
其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、I1‑2、I1‑12、pentafuside和Yissum Project No.11607。 
在一些实施方案中，预期与本发明的化合物联合的抗炎药或镇痛药可以包含例如阿片激动剂、脂氧酶抑制剂例如5‑脂氧酶抑制剂、环氧合酶抑制剂例如环氧合酶‑2抑制剂、白介素抑制剂例如白介素‑I抑制剂、NNMA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成酶抑制剂、非甾体抗炎药、细胞因子抑制抗炎药例如扑热息痛、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾体镇痛药、舒芬太尼、舒林酸(sunlindac)、替尼达普等等。类似地，本发明化合物可以与疼痛减轻剂；增效剂例如咖啡碱；H2‑拮抗剂；西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁、解充血药例如苯福林、苯基丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑林、赛洛唑啉、丙己君或左旋去氧麻黄碱；止咳药例如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；利尿剂；和镇静剂或非镇静抗组胺药一起施用。 
在一些实施方案中，预期与本发明的化合物联合的药物可以包含(a)VLA‑4拮抗剂例如在US5,510,332、WO95/15973、WO96/01644、WO96/06108、WO96/20216、WO96/229661、WO96/31206、WO96/4078、WO97/030941、WO97/022897WO98/426567、WO98/53814、WO98/53817、WO98/538185、WO98/54207和WO98/58902中描述的那些；(b)类固醇例如丙酸倍氯米松、methylpi‑ednisolone、倍他米松、强的松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂例如环孢菌 素、他克莫司、雷帕霉素和其它FK506型免疫抑制剂；(d)抗组胺药(HI‑组胺拮抗剂)例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地拉嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、desearboethoxyloratadine等；(e)非类固醇类抗哮喘药例如特布他林、硫酸奥西那林、非诺特罗、乙基异丙肾上腺素、沙丁胺醇、比托特罗、吡布特罗、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵，白三烯拮抗剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB‑106，203)，白三烯生合成抑制剂(例如齐留通、BAY‑1005)；(f)非甾体抗炎药(NSAIDs)例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛尔、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、acernetacin、阿氯芬酸、环氯茚酸、二氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、布芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟苯水杨酸和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯(乙酰基水杨酸、水杨酸偶氮磺胺吡啶)和吡唑酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环氧合酶‑2(COX‑2)抑制剂；(h)磷酸二酯酶IV抑制剂(PDE‑IV)；(i)其它趋化因子受体拮抗剂，尤其是CXCR‑4、CCRI、CCR2、CCR3和CCR5；(j)降低胆固醇药物例如HMG‑CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、斯伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其它他汀类)，螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)和丙丁酚；(k)抗糖尿病药物例如胰岛素、磺酰脲类、双胍类(二甲双胍)，U‑葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和orlitazones(曲格列酮和匹格列酮)；(1)干扰素β制剂(干扰素β‑1o.、干扰素β‑1P)；(m)其它化合物例如氨基水杨酸、抗代谢物例如硫唑嘌呤和6‑巯基嘌呤和细胞毒癌症化疗剂。本发明化合物与第二个活性成分的重量比可以变化，取决于每个成分的有效剂量。 
药物制剂和剂型 
当用作药物时，式I化合物可以以药物组合物形式施用。这些组合物可以以药物技术中众所周知的方法制备，可以通过多种途径被施用，取决于是否希望局部或全身治疗，以及取决于治疗的面积。施用可以为局部(包括眼部和粘膜包括鼻内、阴道和直肠输送)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括被喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮)、眼睛、口服或肠胃外。眼睛输送的方法可以包括局部施用(眼睛滴剂)、结膜下、眼周或眼球玻璃体内注射剂或被气球导管引入或眼部插入物手术放置在结膜囊内。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射剂或输注；或颅内，例如鞘内或心室内施用。肠胃外施用可以单次快速浓注剂量形式或可以为例如连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和剂型可以包括经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规的药用载体、水溶液、粉末或油性基质、增稠剂等可以为必需或希望的。 
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的一个或多个上述式I的化合物与一种或多种可药用载体混合。在制备本发明的组合物时，典型地将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或将其封入这样的载体形式例如胶囊、药包、纸或其它容器中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体物质，其作为活性成分的介质、载体或媒介。因此，组合物可以为以下形式、片剂、丸剂、粉末、糖锭剂、药包、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(以固体或以液体为媒介)、软膏剂，含有例如以重量计至多10％的活性化合物，软和硬明胶胶囊、栓剂、灭菌可注射的溶液和灭菌包装的粉末。 
在制备剂型时在与其它成分混合之前，可以将活性化合物碾磨以提供适当的微粒大小。如果活性化合物基本上不可溶，其可以被碾磨为颗粒大小小于200目。如果活性化合物基本上是水可溶的，微粒大小可以通过碾磨调节为在剂型中均匀分布，例如约40目。 
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。 剂型可以另外包括：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；增湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和矫味剂。本发明的组合物可以被配制，通过采用本领域已知的方法施用给患者后，以提供活性成分的快速、持续或延迟释放。 
所述组合物可以以单位剂型配制，每个剂量含有从约5至约100mg，更通常从约10至约30mg的活性成分。术语“单位剂型”意指适合作为人和其它动物施用对象单位剂量的物理上分开的单位，每个单位含有与适当的药物赋形剂相混合的预定量的活性物质，以产生希望的治疗效果。 
活性化合物在宽的剂量范围中可以是有效的，一般以药物有效量被施用。但是应当理解实际施用的化合物量通常由医师根据以下相关状况确定，包括被治疗的病症、选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重、反应、患者症状的严重性等等。 
为制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均匀的时，是指活性成分典型地被平均分散在整个组合物当中，以致组合物可以方便地被细分为相同有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预配制剂型细分为上面所述的，含有例如0.1至约500mg本发明活性成分的单位剂型。 
本发明的片剂或丸剂可以被包衣或复合，以提供具有延长作用优点的剂型。例如片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者可以为前者外的包被的形式。两种成分可以被肠溶层分开，用以抵抗在胃中的崩解，允许内层成分完整通过十二指肠或者被延迟释放。许多物质可以被用于这样的肠溶层或包衣中，这样的物质包括许多多元酸，以及多元酸与这样的物质例如虫胶、十六烷基醇和纤维素乙酸酯的混合物。 
本发明化合物和组合物可以配合形成用以口服或注射施用的液体形式，包括水溶液、合适的风味糖浆、水溶液或油混悬剂和与食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的风味乳剂，以及酏剂和类似的药物介质。 
用于吸入或吹入的组合物包括在可药用的水溶液或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上 所述的合适的可药用赋形剂。在一些实施方案中，通过口服或鼻腔呼吸途径施用组合物以得到局部或全身的效果。通过使用惰性气体组合物可以被雾化。喷雾溶液可以从雾化设备中直接被吸入，或者将雾化设备连接在面罩或间断的正压呼吸设备上。溶液、混悬剂或粉末组合物可以从以适当的方式输送剂型的设备上口服或鼻腔施用。 
施用给患者的化合物或组合物的量将会依据被施用的物质、施用目的例如预防或治疗、患者状态、施用方式等等而变化。在治疗应用中，可以对已经患上疾病的患者施用组合物，组合物的量足以治愈或至少部分遏制疾病症状及其并发症。有效剂量将取决于被治疗的疾病状况，以及临床医生依据多种因素例如疾病的严重性、患者的年龄、体重和一般状况等的判断。 
施用给患者的组合物可以以如上所述的药物组合物的形式。通过常规的灭菌技术，这些组合物可以被灭菌，或者可以被灭菌过滤。水溶液可以被包装使用，或者被冷冻干燥，在施用前可以将冷冻干燥制剂与灭菌水溶液载体混合。化合物制剂的pH典型地为3至11之间，更优选5至9之间，最优选7至8之间。应当理解某些前述的赋形剂、载体或稳定剂的使用将会导致药物盐的形成。 
本发明化合物的治疗剂量可以根据治疗的特定用途、化合物施用方式、患者的健康状况和处方医生的判断而不同。在药物组合物中本发明化合物的比例或浓度可以依据许多因素包括剂量、化学特征(例如疏水性)和给药途径而变化。例如本发明化合物可以以生理缓冲水溶液形式提供，其中含有约0.1至约10％w/v的化合物用于肠胃外施用。一些典型的剂量范围为从约1μg/kg体重每天至约1g/kg体重每天。在一些实施方案中，剂量范围为从约0.01mg/kg体重每天至约100mg/kg体重每天。剂量可能依据这样的变量，如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的整体健康状况、所选择化合物的相对生物学效果、赋形剂的剂型以及给药途径。有效剂量可以从由来自体外或动物模型试验系统的剂量‑反应曲线推断。 
本发明化合物还可以与一种或多种另外的活性成分联合，包括任何药物例如抗病毒药、抗体、免疫抑制剂、抗炎药等等。在一些实施方案中，本发明化合物可以与一种或多种抗病毒药包括蛋白酶抑制剂和其它药物用于抗‑HIV治疗。 
标记化合物和分析方法 
本发明另一方面涉及式I的放射性标记的化合物，其不仅被用于放射性成象，还可以被体外和体内用于在组织样品包括人中固定和定量趋化因子受体，通过抑制放射性标记化合物的结合鉴定趋化因子受体配体。因此，本发明包括含有这样的放射性标记化合物趋化因子受体的分析。 
本发明进一步包括同位素标记的式I化合物。“同位素”或“放射性标记的”化合物为本发明的化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然存在(即天然发生)的原子质量或质量数的原子所替换或取代。合适的放射性核素可以被引入到本发明化合物中，包括但不限于2H(对氘还写作D)、3H(对氚还写作T)、11C、13C、 14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、 123I、124I、125I和131I。被引入到本发明放射性标记的化合物中的放射性核素依据具体放射性标记的化合物的应用。例如对体外趋化因子受体标记，一般最常用引入3H、14C、82Br、125I、131I、35S。对于放射性应用，一般最常用引入11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或 77Br。 
应当理解“放射性标记的”或“标记的化合物”为具有引入至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自3H、 14C、125I、35S和82Br。 
将放射性同位素引入到有机化合物的合成方法可以用于本发明的化合物，这些方法在本领域是众所周知的。 
本发明的放射性标记化合物可以被用于筛选分析以鉴定/评价化合物。一般说来，新合成的或鉴定的化合物(即试验化合物)可以被评价其减小本发明放射性标记的化合物与趋化因子受体结合的能力。因此，试验化合物与放射性标记的化合物竞争与趋化因子受体的结合，所述与受体的结合与结合亲和性直接相关。 
药盒 
本发明还包括药盒，例如用于治疗或预防趋化因子‑相关的疾病或病症，例如HIV感染，包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物。这样的药盒可以进一步包括，如果需要，一种或多种各种的常规的药物药盒成分，例如有一种 或多种可药用载体的容器，另外的容器等，这对本领域那些技术人员是显而易见的。在药盒中包括说明书，或为插入物或标签，显示被给药的成分的量、给药指导方案和/或成分混合的指导方案。 
通过具体实施例的方式本发明将更详细地描述。下列实施例是为举例说明的目的提供，而不是以任何方式对本发明限制。本领域那些技术人员容易认识到许多非关键参数，可以将其改变或修改以得到基本上相似的结果。 
实施例
实施例1 
5‑({4‑[(3S)‑4‑(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶 

步骤A 
5‑溴‑1‑茚醇 
向5‑溴‑1‑茚酮(2.0g，9.5mmol)在THF(20mL)中的溶液中，加入NaBH4(0.5g，12.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入水淬灭溶液。将到的溶液用EtOAc萃取两次。将合并的EtOAc层用Na2SO4干燥，在真空下浓缩得到2.0g标题化合物，为固体。MS对C9H9BrO计算值：(M+H)+212.9；实测值194.9(M+H‑H2O)+，197.0(M+H‑H2O)+。 

步骤B 
(3S)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯 
向(2S)‑2‑甲基哌嗪(20.0g，0.200mol)在二氯甲烷(300mL)和三乙胺(20.4g，0.202mol)中的溶液中，经5小时滴加二碳酸二叔 丁酯(44.0g，0.202mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。混合物用水、盐水洗涤然后MgSO4干燥并浓缩。硅胶柱色谱法(含10‑20％MeOH的EtOAc)得到32.0g(80％)标题化合物，为油状物。 

步骤C 
(3S)‑4‑(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯 
将步骤A的5‑溴‑1‑茚醇(1.0g，4.7mmol)溶解在亚硫酰氯(10mL)中。在室温下搅拌2小时后，将溶液在真空下浓缩。将残余物吸收在DMF(10mL)中。向该混合物中加入(3S)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(0.94g，4.7mmol)、NaI(2g，13mmol)和三乙胺(1.5mL，10mmol)。将得到的溶液在70℃搅拌过夜。在冷却至室温后，加入水。将溶液用EtOAc萃取两次。合并的EtOAc层用盐水洗涤、MgSO4干燥并浓缩。硅胶柱色谱法(含50％EtOAc的己烷)提供两个异构体。异构体1(移动快的异构体)：0.36g；MS对于C19H27BrN2O2(M+H)+的计算值：395；实测值395.1、397.0。异构体2(移动慢的异构体)：0.33g；MS实测值395.1，397.0。 

步骤D 
4‑[(3S)‑4‑(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑氰基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
将来自步骤C(0.33g，0.83mmol)的异构体1溶解在含4N HCl的二氧六环(4mL)中。在室温下搅拌2小时后，将溶液浓缩。将残余物吸收在CH2Cl2(5mL)中。向其中加入4‑氧代‑1‑哌啶羧酸叔丁酯(0.17g，0.85mmol)、Ti(Oi‑Pr)4(0.87mL)和三乙胺(0.6mL)。 将混合物在室温下搅拌过夜，在真空下除去挥发物。将残余物溶解在THF(5mL)中。向混合物中加入1.0M的二乙基氰化铝溶液(1mL)。将得到的溶液在30℃搅拌5小时，浓缩得到粗品标题化合物(0.32g)，无须纯化将其用于下一步反应。MS对于C25H35BrN4O2的计算值：(M+H)+503；实测值503.1，505.1。 

步骤E 
4‑[(3S)‑4‑(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
向4‑[(3S)‑4‑(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑氰基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(0.32g，0.64mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入3M甲基溴化镁的溶液(1.1mL，3.3mmol)。在室温下搅拌过夜后，将溶液浓缩。在硅胶(2∶1己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(0.25g)。MS对于C25H37BrN3O2的计算值：(M+H)+491；实测值491.2，494.2。 

步骤F 
(2S)‑1‑(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑2‑甲基‑4‑(4‑甲基哌啶‑4‑基)哌嗪 
将从步骤E得到的中间体(0.23g)溶解在含4N HCl的二烷溶液(3mL)中。在室温下搅拌2小时后，将溶液浓缩得到标题化合物，为三盐酸盐(0.23g)。MS对于C20H30BrN3的计算值：(M+H)+392；实测值392.2，394.2。 

步骤G 
4，6‑二甲基嘧啶‑5‑羧酸 
2‑乙酰基‑3‑乙氧基丁‑2‑烯酸乙酯。在配有机械搅拌器、冷凝器、热电偶套管、加料漏斗和N2入口的5L4‑颈烧瓶中放入乙酰乙酸乙酯(493.1g，483mL，3.7931mol，1.0equiv)和乙醇钠(3.1g，0.046mol，1.2mol％)。经1小时加入乙烯酮二乙基缩醛(880.0g，1000mL，7.5862mol，2.0equiv)，通过外部冷却使反应温度保持在＜22℃。当滴加完成后，将反应混合物在85℃±5℃加热7.5小时。将黄棕色反应混合物冷却至室温，并搅拌过夜。在旋转蒸发仪(浴温～65℃)上抽去较多的较低沸点的组分[EtOH、EtOAc、Me(OEt)3]。蒸馏残余的黄橙色油状物，收集bp100‑107℃(1.8‑2.1Torr)的馏分得到675.2g(89％)的产物，为黄色液体。 
4，6‑二甲基嘧啶‑5‑羧酸乙酯。将2‑乙酰基‑3‑乙氧基丁‑2‑烯酸乙酯(10.7g，0.0537mol)、甲脒乙酸盐(5.6g，0.054mol)和乙醇钠(2.7M在乙醇中，20.0mL)在乙醇(30mL)中混合，将混合物在90℃搅拌4小时。将反应混合物冷却，用水淬灭并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗品，用含10％、50％乙酸乙酯的己烷洗脱得到所需的产物(7.4g，76％)，为黄色油状物。MS(EI)181.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)8.97(s，1H)，4.44(q，2H)，2.56(s，6H)，1.42(t，3H)。 
4，6‑二甲基‑嘧啶‑5‑羧酸。将4，6‑二甲基嘧啶‑5‑羧酸乙酯(10.9g，0.0605mol)与氢氧化钠(4.0g，0.10mol)在水(70mL)中的溶液混合。将混合物在室温下搅拌过夜。使用浓盐酸将水溶液的反应物酸化，然后浓缩至干燥。向该残余物中加入丙酮(100mL)。滤出不溶的氯化钠，用甲醇(100mL)洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物用ACN洗涤得到8.5g(92％)的产物，为固体。MS(EI)153.1(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.89(s，1H)，2.56(s，6H)。 

步骤H 
5‑({4‑[(3S)‑4‑(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶 
向(2S)‑1‑(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑2‑甲基‑4‑(4‑甲基哌啶‑4‑基)哌嗪三盐酸盐(30mg，0.06mmol)和4，6‑二甲基‑嘧啶‑5‑羧酸(9mg，0.06mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入苯并三唑‑1‑基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(30mg，0.06mmol)，随后加入三乙胺(30mg，0.3mmol)。在室温下搅拌5小时后，将混合物用EtOAc和Na2CO3在水中的溶液稀释。分离有机层，用水洗涤几次，Na2SO4干燥并浓缩。在反相HPLC上纯化，并冷冻干燥得到最终产物，为TFA盐(20mg)。MS对于C27H36BrN5O计算值：(M+H)+526；实测值526.1，528.1。 

实施例2 
5‑({4‑[(3S)‑4‑(5‑氟‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶 
使用适当的原料，基本上按照实施例1描述的方法制备该化合物。MS对于C27H36FN5O的计算值：(M+H)+466；实测值466.2。 

实施例3 
5‑({4‑[(3S)‑4‑(6‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶 
使用适当的原料，基本上按照实施例1描述的方法制备该化合物。MS对于C27H36BrN5O的计算值：(M+H)+526；实测值526.1，528.1。 

实施例4 
5‑({4‑[(3S)‑4‑(6‑氟‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶 
使用适当的原料，基本上按照实施例1描述的方法制备该化合物。MS对于C27H36FN5O的计算值：(M+H)+466；实测值466.2。 

实施例5 
5‑({4‑[(3S)‑4‑(6‑溴‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶 
使用适当的原料，基本上按照实施例1描述的方法制备该化合物。MS对于C28H38BrN5O的计算值：(M+H)+540；实测值540.2，542.1。 

实施例6 
5‑({4‑[(3S)‑4‑(7‑溴‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑ 4‑甲基哌啶‑1‑基}羰基)‑4，6‑二甲基嘧啶 
使用适当的原料，基本上按照实施例1描述的方法制备该化合物。MS对于C28H38BrN5O的计算值：(M+H)+540；实测值540.2，542.1。 
实施例7 
4，6‑二甲基‑5‑[(4‑甲基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑基)羰基]嘧啶 

步骤A 
[2‑溴‑4‑(三氟甲基)苄基]丙二酸二乙酯 
在10℃向氢化钠(1.4g，58mmol)在DMF(37mL)中的悬浮液中滴加丙二酸乙酯(14g，88mmol)。在加入后，将混合物在室温下搅拌1小时。向其中缓慢加入2‑溴‑1‑(氯甲基)‑4‑(三氟甲基)苯(10.0g，36.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将混合物倾入到冰水(300mL)中。得到的溶液用醚萃取两次。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。硅胶柱色谱法(含5‑10％EtOAc的己烷)得到标题化合物，为油状物(13.5g，93％)。MS对于C15H16BrF3O4计算值：(M+H)+397；实测值397.0，399.0。 

步骤B 
[2‑溴‑4‑(三氟甲基)苄基]丙二酸 
向[2‑溴‑4‑(三氟甲基)苄基]丙二酸二乙酯(13.5g，34mmol)在乙醇(60mL)和水(28mL)中的溶液中加入5M氢氧化钠在水(20mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，在真空下除去乙醇。通过加入更多的水稀释水溶液，用醚萃取两次。用浓HCl将得到的水层酸化至 pH＝3，用醚萃取三次。将合并的醚层用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到标题化合物，为白色固体(9.8g，84％)。MS对于C11H8BrF3O4计算值：(M+H)+341；实测值363(M+Na)+。 

步骤C 
3‑[2‑溴‑4‑(三氟甲基)苯基]丙酸 
将[2‑溴‑4‑(三氟甲基)苄基]丙二酸(9.80g，28.7mmol)在圆底烧瓶中加热至180℃，并连续在180℃加热1.5小时。在冷却至室温后，将固体溶解在醚中，得到的溶液用MgSO4干燥并浓缩。固体用己烷洗涤得到标题化合物(7.20g，85％)。MS对于C10H8BrF3O2计算值： 
(M+H)+297；实测值297.0，299.0。 

步骤D 
6‑(三氟甲基)茚‑1‑酮 
在‑78℃向3‑[2‑溴‑4‑(三氟甲基)苯基]丙酸(6.40g，21.5mmol)在THF(300mL)和己烷(80mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂在己烷(19mL)中的溶液。在搅拌15分钟后，将混合物倾入到2N HCl溶液(150mL)中。分离两层，水层用醚萃取。将合并的有机层用NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。硅胶柱色谱法(含10‑20％EtOAC的己烷)得到标题化合物(2.2g，51％)，为油状物。MS对于C10H7F3O计算值：(M+H)+201；实测值201.0。 

步骤E 
6‑(三氟甲基)茚‑1‑醇 
向6‑(三氟甲基)茚‑1‑酮(2.20g，11mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.50g，13mmol)。在搅拌30分钟后，缓慢加入甲醇(10mL)。连续搅拌2小时。通过加入氯化铵水溶液将反应淬灭。分离两层，水层用醚萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。硅胶柱色谱法(含10‑15％EtOAC的己烷)得到标题化合物(1.52g，68％)，为油状物。MS对于C10H9F3O计算值：(M+H)+203；实测值185.0(M‑H2O+1)+。 

步骤F 
1‑氯‑6‑(三氟甲基)茚满 
将6‑(三氟甲基)茚‑1‑醇(1.52g，7.5mmol)溶解在亚硫酰氯(15mL)中。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩溶液得到标题化合物(1.5g，90％)。 

步骤G 
(3S)‑3‑甲基‑4‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯 
在60℃将1‑氯‑6‑(三氟甲基)茚满(1.52g，6.89mmol)、(3S)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(2.1g，10mmol)、碘化钠(3g，20mmol)和三乙胺(3g，30mmol)在DMF(20mL)中的溶液搅拌过夜。在冷却至室温后，加入水。将得到的溶液用EtOAc萃取两次。合并的萃取液用水和盐水洗涤、MgSO4干燥并浓缩。硅胶柱色谱法(含10％‑30％EtOAc的己烷)得到两个异构体。异构体1：0.52g(棕色油状物)。 MS对于C20H27F3N2O2计算值：(M+H)+385；实测值385.2。异构体2：0.41g(棕色油状物)。MS：(M+H)+385.2。 

步骤H 
(2S)‑2‑甲基‑1‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪 
将(3S)‑3‑甲基‑4‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(从步骤G得到的异构体1，0.52g，1.4mmol)溶解在4M的HCl在1，4‑二烷(10mL)的溶液中。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩溶液得到标题化合物，为二盐酸盐(0.48g，100％)。M S对于C15H19F3N2计算值：(M+H)+285；实测值285.1。 

步骤I 
4‑氰基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
将(2S)‑2‑甲基‑1‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪二盐酸盐(0.38g，1.3mmol)溶解在二氯甲烷中。用NaHCO3饱和溶液洗涤该溶液，MgSO4干燥并浓缩。残余物吸收在二氯甲烷(20rnL)中。向其中加入4‑氧代‑1‑哌啶羧酸叔丁酯(0.32g，1.6mmol)和四异丙氧化钛(0.8g，3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。将残余物吸收在THF(20mL)中。加入二乙基氰化铝(0.18g，1.6mmol)。在室温下搅拌5小时后，通过加入水(3mL)将溶液淬灭。通过硅藻土过滤得到的溶液，用二氯甲烷洗涤硅藻土几次。滤液用MgSO4干燥并浓缩得到标题化合物(0.72g，98％)，为棕色粘稠的油 状物。MS对于C26H35F3N4O2计算值：(M+H)+493；实测值493.2。 

步骤J 
4‑甲基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
向4‑氰基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(0.72g，1.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入3M甲基溴化镁在醚(4.0mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，通过加入水将反应淬灭。将得到的溶液用EtOAc萃取两次。干燥并浓缩合并的EtOAc层。硅胶柱色谱法(含20‑30％EtOAc的己烷)提供标题化合物(0.32g，50％)，为粘稠油状物。MS对于C26H38F3N3O2计算值：(M+H)+482；实测值482.3。 

步骤K 
(2S)‑2‑甲基‑4‑(4‑甲基哌啶‑4‑基)‑1‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪 
将4‑甲基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(0.32g，0.6mmol)溶解在含4M HCl的二烷溶液(8.0mL)中。在室温下搅拌2小时后，将溶液浓缩得到标题化合物(0.35g)，为三盐酸盐。MS对于C21H30F3N3计算值：(M+H)+382；实测值382.2。 

步骤L 
4，6‑二甲基‑5‑[(4‑甲基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑基)羰基]嘧啶 
向(2S)‑2‑甲基‑4‑(4‑甲基哌啶‑4‑基)‑1‑[6‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪三盐酸盐(100mg，0.183mmol)、4，6‑二甲基‑嘧啶‑5‑羧酸(67mg，0.22mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入苯并三唑‑1‑基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(97mg，0.22mmol)，随后加入三乙胺(90mg，0.9mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入NaHCO3在水中的溶液。将得到的溶液用EtOAc萃取两次。合并的EtOAc层用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。硅胶柱色谱法(含10‑20％MeOH的EtOAc)得到标题化合物(60mg)，为油状物。MS对于C28H36F3N5O计算值：(M+H)+516；实测值516.2。 
实施例8 
4，6‑二甲基‑5‑[(4‑甲基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑基)羰基]嘧啶 

步骤A 
[2‑溴‑5‑(三氟甲基)苯基]甲醇 
向2‑溴‑5‑(三氟甲基)苄腈(10.0g，40mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加1.0M二异丁基氢化铝在己烷(48mL)中的溶液。在环境温度氮气氛下将得到的溶液搅拌1小时，然后加入醚(100mL)稀释。在冰浴中冷却后，小心地加入3NHCl溶液，将混合物在环境温度下剧烈搅拌15分钟。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并 蒸发。将得到的油状物用快速色谱法(5％ EtOAc/己烷)纯化得到5g的2‑溴‑5‑三氟甲基苯甲醛。1H NMR(CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.18(d，J＝I Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5Hz，2Hz，1H)。 
在0℃向2‑溴‑5‑(三氟甲基)苯甲醛(5g，20mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入硼氢化钠(0.8g，20mmol)。得到的混合物在0℃至环境温度下搅拌1小时。通过加入NaHCO3水溶液淬灭反应。得到的溶液用EtOAc萃取两次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到所需的醇，为白色固体(4.4g)。1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3Hz，2.0Hz，1H)，4.81(d，J＝6.3Hz，2H)，2.03(m，1H)。 

步骤B 
1‑溴‑2‑(氯甲基)‑4‑(三氟甲基)苯 
向[2‑溴‑5‑(三氟甲基)苯基]甲醇(4.4g，17mmol)中加入亚硫酰氯(5mL)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。在真空下蒸发得到粗产物，为油状物。1H NMR(CDCl3)δ 7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，5.66(d，J＝12.7Hz，1H)，5.46(d，J＝12.2Hz)。 

步骤C 
[2‑溴‑5‑(三氟甲基)苄基]丙二酸二乙酯 
在0℃向丙二酸乙酯(23g，140mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入氢化钠(3.9g，60％在矿物油中，97mmol)，得到的混合物在环境温度搅拌30分钟。向混合物中加入1‑溴‑2‑(氯甲基)‑4‑(三氟甲基)苯(16g，60mmol)在DMF(20mL)中的溶液。反应混合物 在室温下搅拌3小时，用冰水淬灭。得到的溶液用EtOAc萃取两次。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗品用硅胶快速色谱法纯化，用含3％EtOAc的己烷，然后用含5％EtOAc的己烷洗脱得到所需的产物(15.2g，64％)，为油状物。LC/MS对于C15H16BrF3O4计算值：(M+H)+397；实测值397.1/399.1。 

步骤D 
3‑[2‑溴‑5‑(三氟甲基)苯基]丙酸 
向[2‑溴‑5‑(三氟甲基)苄基]丙二酸二乙酯(22.9g，57.6mmol)在乙醇(100mL)和水(50mL)中的溶液中加入5M氢氧化钠在水中的溶液(30mL)。混合物加热回流2小时。蒸发除去乙醇。水层用醚萃取，然后用浓HCl酸化至pH5，此时大量白色固体沉淀。过滤收集固体。滤液用乙酸乙酯萃取两次，萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到白色固体。 
将合并的固体通过在加热至180℃的油浴中脱羧约1小时。将得到的黄色油状物冷却，在真空下泵吸得到所需的单酸(11.5g，67％)。LC/MS对于C10H8BrF3O2计算值：(M+H)+297；实测值297.1/299.1。 

步骤E 
5‑(三氟甲基)茚‑1‑酮 
在‑78℃向3‑[2‑溴‑5‑(三氟甲基)苯基]丙酸(2.8g，9.4mmol)在THF(100mL)和己烷(20mL)中的溶液中滴加2.5M在己烷(8.3mL)中的正丁基锂溶液。在完成加入后，将反应用饱和NH4Cl淬灭。得到的溶液用乙酸乙酯萃取两次。萃取液用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。粗品用硅胶快速色谱法纯化，用含10‑20％EtOAc的己烷洗脱得到所需的产物，为白色固体(0.7g，37％)。LCMS对 于C10H7F3O计算值：(M+H)+201；实测值201.1。 

步骤F 
5‑(三氟甲基)茚‑1‑醇 
向在冰浴冷却的5‑(三氟甲基)茚‑1‑酮(0.7g，3mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.1g，3mmol)，随后加入MeOH(1mL)。在搅拌30分钟后，用NaHCO3水溶液淬灭反应。得到的溶液用EtOAc萃取两次。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得到所需的产物(0.65g，92％)，为油状物。LC/MS对于C10H9F3O计算值：(M+H)+203；实测值185.1(M+H‑H2O)+。 

步骤G 
4，6‑二甲基‑5‑[(4‑甲基‑4‑{(3S)‑3‑甲基‑4‑[5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑基)羰基]嘧啶 
以5‑(三氟甲基)茚‑1‑醇为原料，按照在实施例7中描述的方法制备标题化合物。MS对于C28H36F3N5O计算值：(M+H)+516；实测值516.2。 
实施例9 
1‑((2S)‑4‑{1‑[(4，6‑二甲基嘧啶‑5‑基)羰基]‑4‑甲基哌啶‑4‑基}‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)茚‑2‑醇 

步骤A 
6‑(三氟甲基)‑1H‑茚 
将5‑(三氟甲基)茚‑1‑醇(1.6g，7.9mmol)和对甲苯磺酸(0.02g，0.1mmol)在甲苯(20mL)中的混合物通过迪安分水器回流约3小时。在真空下浓缩溶液，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱得到所需的产物，为油状物(1.4g，96％)。 

步骤B 
4‑(三氟甲基)‑6，6a‑二氢‑1aH‑茚并[1，2‑b]环氧乙烯 
在‑78℃向6‑(三氟甲基)‑1H‑茚(1.1g，6mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入5.5M叔丁基氢过氧化物在正癸烷中的溶液(1.3mL)，随后加入四氯化钛(0.79mL，7.2mmol)。在‑78℃搅拌1小时后，将得到的棕色溶液用Et2O/饱和Na2SO3溶液的混合物淬灭。将混合物在环境温度下搅拌1小时得到无色溶液。分离有机层，用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到粗产物(1.2g)，为固体。LC/MS对于C10H7F3O计算值：(M+H)+201；实测值201.0。 

步骤C 
(3S)‑4‑[2‑羟基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯 
将4‑(三氟甲基)‑6，6a‑二氢‑1aH‑茚并[1，2‑b]环氧乙烯(1.2g，6.0mmol)和(3S)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(1.4g，7.2mol)在乙醇(20mL)中的混合物回流过夜。再加入1g(3S)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯。将混合物转移到密封烧瓶中，加热至95℃2天。浓缩溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用含25％EtOAc的己烷洗脱，随后用5％ MeOH/EtOAc+0.5％浓NH4OH洗脱。分离出两个异构体。异构体1(移动快的异构体)：0.45g；MS对于C20H27F3N2O3的计算值(M+H)+401；实测值401.1。异构体2(移动慢的异构体)：0.38g；MS实测值401.1。 

步骤D 
1‑((2S)‑4‑{1‑[(4，6‑二甲基嘧啶‑5‑基)羰基]‑4‑甲基哌啶‑4‑基}‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)茚‑2‑醇 
以(3S)‑4‑[2‑羟基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(来自步骤C的异构体1)为原料，使用与在实施例7中描述的那些类似的方法制备标题化合物。MS对于C28H36F3N5O2计算值：(M+H)+532；实测值532。 
实施例10 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 

步骤A 
(3S)‑4‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯 
在0℃向(3S)‑4‑[2‑羟基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(来自实施例9步骤C的异构体1)(50mg，0.1mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入NaH(8mg，60％在油中，0.2mmol)。在搅拌10分钟后，加入MeI(28mg，0.2mmol)。将混 合物在环境温度下搅拌1小时，用NH4Cl水溶液淬灭。得到的溶液用EtOAc萃取两次。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到粗产物。LC/MS对于C21H29F3N2O3计算值：(M+H)+415；实测值415.2。 

步骤B 
(2S)‑1‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑2‑甲基哌嗪 
(3S)‑4‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(51.8mg，0.125mmol)中加入4.0M氯化氢在二 烷(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，并在真空下浓缩得到标题化合物，为二盐酸盐。LC/MS对于C16H22ClF3N2O计算值：(M+H)+351；实测值351.1。 

步骤C 
4‑{(3S)‑4‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
向(2S)‑1‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑2‑甲基哌嗪盐酸盐(44mg，0.12mmol)和4‑氧代‑1‑哌啶羧酸叔丁酯(25mg，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中，加入三乙胺(0.07mL，0.5mmol)，随后加入四异丙氧基钛(0.037mL，0.12mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜并浓缩得到粗品烯胺。 
将粗品烯胺溶解在THF中，用在甲苯中的1.0M二乙基氰化铝 (0.15mL)处理。混合物在室温下搅拌过夜，通过加入NaHCO3水溶液和EtOAc淬灭。得到的溶液通过硅藻土过滤。分离滤液，有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到粗品氰基化合物。LC/MS：523.2(M+H)+。 
将粗品氰基化合物溶解在THF中，在0℃用3.0M甲基溴化镁在醚中的溶液(0.2mL)处理。混合物在室温下搅拌4小时。加入另一份0.2mL的甲基溴化镁溶液，将混合物在室温下搅拌两天。反应用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取两次。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化，用含25％EtOAc的己烷，然后用含50％EtOAc的己烷洗脱得到标题化合物(25mg)。MS对于C27H40F3N3O3计算值：(M+H)+512；实测值512.2。 

步骤D 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 
向4‑{(3S)‑4‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(0.02g，0.04mmol)中加入4.0M HCl在1，4‑二烷中的溶液(2.0mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，浓缩和在真空下泵吸至干燥。 
向上述胺盐酸盐中加入DMF(2.0mL)、4，6‑二甲基‑嘧啶‑5‑甲酸(0.01g，0.08mmol)、苯并三唑‑1‑基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.026g，0.059mmol)和三乙胺(0.02mL，0.1mmol)。在室温下搅拌过夜后，用NaHCO3水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取两次。萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗品通过反相HPLC纯化(含有0.05％TFA含10‑80％乙腈的水，30分钟，10ml/min)得到标题化合物(25mg)，为双‑TFA盐。LC/MS对于C29H38F3N5O2计算值：(M+H)+546；实测值546.2。 
实施例11 
5‑[(4‑(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶二盐酸盐。 

步骤A 
2‑烯丙基‑4‑(三氟甲基)苯甲醛 
向配有高空搅拌、氮气针头、500mL加料漏斗、250mL加料漏斗和温度计的烘箱干燥的5L4‑颈圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(1400mL)和N，N，N′‑三甲基乙烷‑1，2‑二胺(105mL，0.788mol)。将溶液冷却至‑40℃(干冰/MeCN浴)。正丁基锂(1.6M在己烷中，510mL)加入到500mL加料漏斗中，然后经40分钟加入到上述溶液(‑40至‑35℃)中。无色溶液变成浅黄色。然后除去冷却浴，将反应混合物搅拌30分钟，同时升温至‑10℃的温度。反应冷却至‑40至‑45℃，通过注射器向250mL加料漏斗中加入对三氟甲基苯甲醛(77mL，0.56mol)。经15分钟滴加醛，同时保持反应温度为‑40至‑35℃。在加料过程中反应变为棕色。在‑50至‑40℃将反应搅拌30分钟。通过加料漏斗经50分钟加入第二批的1.6M在己烷中的正丁基锂(400mL)，使反应混合物升温至‑25℃，保持在‑20至‑30℃3小时，随后通过粉末加料漏斗直接加入溴化亚铜(I)(108g，0.738mol)。除去冷却浴，将反应升温并再搅拌90分钟。将反应冷却至‑30至‑25℃，经40分钟通过250mL加料漏斗分批滴加在四氢呋喃(240mL)中的烯丙基溴化物(78mL，0.90mol)的溶液。在搅拌2小时后，通过加入甲醇(100.0mL)淬灭反应。除去冷却浴，将混合物搅拌5分钟后，随后加入6.00M的盐酸溶液(300.0mL)(pH＝～7)。将混合物再搅拌15分钟后，通过硅藻土层，硅藻土层用醚洗涤。加入饱和的氯化铵(400mL)，收集有机相。水相进一步用300mL醚萃取。将合并的有机相用400ml饱和的氯化铵(400mL)、1M碳酸氢钠(3x400mL)和盐水(400mL)洗涤，硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在旋转蒸发仪上浓缩滤液得到棕色液体。 进一步通过蒸馏纯化得到105.4g(85％)的产物。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm)10.22(s，1H)，8.02(d，1H)，7.80(d，1H)，7.74(s，1H)，6.02(m，1H)，5.06(m，1H)，4.96(m，1H)，3.89(d，2H)。 

步骤B 
2‑烯丙基‑4‑(三氟甲基)‑1‑乙烯基苯 
将三苯基甲基溴化物(182g，0.508mol)悬浮在乙醚(900mL，8mol)中，冷却至0℃。通过注射器快速加入正丁基锂(1.60M在己烷中，289mL)，得到的混合物升温至室温，搅拌过夜(18小时)。停止搅拌让固体沉降，通过管子将上层清液转移到2‑烯丙基‑4‑(三氟甲基)苯甲醛(99.0g，0.462mol)在二氯甲烷(900mL)中的溶液中，将其在0℃搅拌。加入后，除去冰浴，将混合物加热至回流约30小时。在冷却至室温后，浓缩橙色溶液直至剩余少量溶剂。向搅拌的溶液中加入硅胶直至得到浆液。加入戊烷(500mL)，析出更多的固体。使用戊烷(1.5L)将混合物通过在熔融玻璃的真空漏斗中的硅胶过滤。将戊烷溶液收集在3L圆底烧瓶中。然后浓缩该接近无色的液体得到纯的二烯(78g，79.3％)；H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm)7.58(d，1H)，7.45(d，1H)，7.41(s，1H)，6.95(dd，1H)，5.95(m，1H)，5.72(d，1H)，5.41(d，1H)，5.11(d，1H)，5.00(d，1H)，3.48(d，2H)。 

步骤C 
6‑(三氟甲基)‑1H‑茚 
将二氯甲烷(0.6L)加入到含有2‑烯丙基‑4‑(三氟甲基)‑1‑乙烯基苯(80.0g，0.377mol)的1L烧瓶中。将双(三环己基膦)benzylidine钌(IV)二氯化物(Grubbs催化剂，第一代)(3.1g，0.0038mol) 加入到该溶液中，将得到的溶液回流过夜(18小时)。蒸发溶剂得到黑色油状物，使用戊烷将其通过硅胶短柱。在小心地除去戊烷后，收集纯产物57g(82.8％)，为微棕色油状物。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm)7.72(s，1H)，7.55(d，1H)，7.48(d，1H)，6.93(m，1H)，6.74(m，1H)，3.46(brs，1H)。 

步骤D 
4‑(三氟甲基)‑6，6a‑二氢‑1aH‑茚并[1，2‑b]环氧乙烯 
在0℃向2M次氯酸钠在水(200mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，40mL)、4‑(3‑苯基丙基)吡啶N‑氧化物(6.0g，0.03mol)和(S，S)‑(+)‑N，N′‑双(3，5‑二叔丁基水杨亚基)‑1，2‑环己烷二氨基锰(III)氯化物(4.13g，0.00651mol)在二氯甲烷(700mL)中的溶液。在0℃将得到的棕色溶液搅拌15分钟。向该冷却的溶液中，加入6‑(三氟甲基)‑1H‑茚(51g，0.24mol)在二氯甲烷(700mL)中的溶液，同时加入次氯酸钠(2M，200mL)水溶液。将反应保持在0℃，在加入茚时棕色溶液保持相同的颜色。4小时后，收集有机相，硫酸钠干燥。使用戊烷将混合物通过硅胶短柱。在除去溶剂后，得到42g(88％，84％ee)的环氧化物。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm)7.72(s，1H)，7.55(d，1H)，7.48(d，1H)，6.93(m，1H)，6.74(m，1H)，3.46(brs，1H)。 

步骤E 
(2S)‑1‑苄基‑2‑甲基哌嗪 
将(3S)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(380.0g，1.897mol)和溴化苄(248mL，2.09mol)在乙腈(440mL)中混合。小心地加入三乙胺(300.0mL，2.152mol)，混合物回流过夜。在混合物冷却至室温后， 过滤出固体。浓缩滤液。将残余物与固体合并，溶解在二氯甲烷中。二氯甲烷溶液用1N NaOH洗涤，硫酸镁干燥。在除去溶剂后，在0℃直接用6N HCl处理残余物，3小时后，将溶液通过缓慢加入固体氢氧化钠碱化。将得到的混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用硫酸镁干燥。在除去溶剂后，得到330g(91.4％)的产物。将产物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm)7.30(m，5H)，4.05(d，1H)，3.15(d，1H)，2.92(m，1H)，2.83(m，2H)，2.67(m，1H)，2.60(m，1H)，2.38(m，1H)，2.36(bs，2H)，2.06(m，1H)，1.14(d，3H)。MS(EI)191.1(M+1)。 

步骤F 
4‑[(3S)‑4‑苄基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑氰基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯。 
在5L烧瓶中，将(2S)‑1‑苄基‑2‑甲基哌嗪(260.0g，1.366mol)、二氯甲烷(1000mL)、4‑氧代‑1‑哌啶羧酸叔丁酯(272g，1.37mol)和四异丙氧基钛(480.0mL，1.626mol)混合，将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物冷却至0℃，滴加在甲苯中的二乙基铝氰化物(1.0M，1600mL)。将得到的混合物在室温下搅拌20小时。然后将反应内容物分开放入两个5L烧瓶中，向每个烧瓶中，加入1L的乙酸乙酯、500g的碳酸氢钠、150g的硅藻土，然后使用干冰/乙腈将它们冷却至‑40℃。然后向每个烧瓶中，在剧烈搅拌下缓慢加入200mL的饱和的硫酸钠水溶液。在反应混合物缓慢升温至室温后，搅拌4小时，向每个烧瓶中加入1L的甲醇。在搅拌过夜后，将反应混合物通过薄砂层过滤。将滤饼放回5L烧瓶中，与3L的甲醇搅拌5小时，过滤除去不溶的固体。将合并的滤液浓缩至干燥，加入3L的二氯甲烷。过滤除去不溶的固体。将滤液用硫酸镁干燥，除去溶剂得到484g(88.9％)的产物，为浅黄色固体。粗产物基本上是纯的，在下一步中直接使用。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm)7.32(m，5H)，4.04(d，1H)，3.95(brs，2H)，3.15(d，1H)，3.15(brs，2H)，2.82(m，1H)， 2.73(m，2H)，2.44(m，2H)，2.25(t，1H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)，1.66(m，1H)，1.46(s，9H)，1.17(d，3H)；MS(EI)399.2(M+1)。 

步骤G 
4‑[(3S)‑4‑苄基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
使用干冰/乙腈将在5L烧瓶中的4‑[(3S)‑4‑苄基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑氰基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(242g，0.605mol)在四氢呋喃(1.5L)中的溶液冷却至‑40℃。缓慢加入在四氢呋喃中的甲基溴化镁(3.0M在四氢呋喃中，800mL)。加入后，将反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌过夜。在使用干冰/乙腈冷却至‑40℃后，加入硅藻土(200g)，然后小心地加入乙酸乙酯(500mL)。加入后，将混合物搅拌4小时，同时温度缓慢升至室温。将反应混合物再次冷却回‑40℃，加入水(200mL)，然后加入甲醇(1.5L)。在室温下搅拌过夜后，将混合物通过薄砂层过滤。将滤饼放回5L烧瓶中，与甲醇(2L)搅拌5小时。过滤除去不溶固体。将合并的滤液浓缩至干燥。加入二氯甲烷(3.5L)。过滤除去不溶固体。滤液用硫酸镁干燥。在除去溶剂后，得到436g(92.6％)的产物，为白色粘稠固体。粗产物基本上为纯的，在下一步骤中直接使用。MS(EI)388.3(M+1)。 

步骤H 
4‑甲基‑4‑[(3S)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
在2.25L帕尔瓶中的4‑[(3S)‑4‑苄基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(45.5g，0.118mol)在甲醇(320mL)和乙酸(35mL，～ 5当量)中的溶液中充入H2至60psi，将混合物振摇18小时。将反应混合物通过一层硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤垫。在真空下浓缩滤液。将残余的油状物溶解在DCM(500mL)中，用氢氧化钠水溶液(300mL)洗涤。水相用二氯甲烷(200mL)萃取回去。合并的有机溶液用盐水(500mL)洗涤，硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂得到35g(100％)的产物，为淡黄色粘稠油状物，其缓慢结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.44(m，2H)，3.36(m，2H)，2.97(dt，1H)，2.84(dd，1H)，2.78(m，1H)，2.71(brd，2H)，2.16(dt，1H)，1.81(t，2H)，1.76(m，1H)，1.45(s，9H)，1.34(m，3H)，1.03(d，3H)，0.90(s，3H)；MS(EI)298.2(M+1)。 

步骤I 
4‑(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑羟基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯[(1R)‑7，7‑二甲基‑2‑氧代二环[2.2.1]庚‑1‑基]甲烷磺酸盐 
将(1aS，6aR)‑4‑(三氟甲基)‑6，6a‑二氢‑1aH‑茚并[1，2‑b]环氧乙烯(118.4g，0.5917mol)和4‑甲基‑4‑[(3S)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑羧酸叔丁基酯(160.00g，0.53793mol)在乙醇(100mL)中的混合物在70℃(油浴温度)加热两天。浓缩混合物，使用含有1％三乙胺的乙酸乙酯将残余物通过硅胶短柱。在除去溶剂后，得到267.67g的泡沫状固体。向该固体中加入乙腈(500mL)，将混合物搅拌30分钟。向上述混合物中，一次加入固体[(1R)‑7，7‑二甲基‑2‑氧代二环[2.2.1]庚‑1‑基]甲烷磺酸(124.96g，0.53793mol)。溶液缓慢变得澄清，然后突然开始出现白色固体。在搅拌过夜后，过滤收集固体，用乙腈洗涤，干燥得到232g的产物。中和滤液并浓缩，在残余物中完成类似的成盐处理得到另外的74g的产物。合并的收率是70％。MS(EI)498.2(M+1)。 

步骤J 
4‑(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑羟基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
将4‑(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑羟基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯[(1R)‑7，7‑二甲基‑2‑氧代二环[2.2.1]庚‑1‑基]甲烷磺酸盐(512g，0.701mol)溶解在1M氢氧化钠水溶液(1L)中，将溶液用二氯甲烷(2x2L)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。在高真空下将残余物进一步干燥得到的灰白色泡沫状物固体(346g.99.1％)。MS(EI)498.2(M+1)。 

步骤K 
4‑(3S)‑4‑[2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
在0℃将氢化钠(5.225g，0.1306mol)与干燥的DMF(150mL)混合。在0℃经20分钟滴加4‑(3S)‑4‑[2‑羟基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(50.0g，0.1005mol)在DMF(100mL)中的溶液。加入后，将混合物再搅拌20分钟，一次加入碘乙烷(12.06mL，0.1507mol)。在搅拌1小时后，将反应物质小心地倾入到500mL冰水中。将混合物用二氯甲烷(500mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥。在除去溶剂后，残余物溶解在二氯甲烷中，用乙酸乙酯/己烷/三乙胺50∶50∶1通过 硅胶短柱(将短柱用相同的溶剂系统预饱和)。在除去溶剂后，得到48.4g(91.6％)的产物，为粘性的固体，MS(EI)526.2(M+1)。 

步骤L 
5‑[(4‑(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶二盐酸盐 
在室温下将4‑(3S)‑4‑[2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(48.4g，0.0921mol)用4.0M氯化氢在1，4‑二烷(230mL)中的溶液处理1小时。将反应混合物浓缩至干燥，在高真空下将残余物进一步干燥。将得到的胺盐酸盐与4，6‑二甲基‑嘧啶‑5‑羧酸(16.8g，0.110mol)在二氯甲烷(100mL)中混合，然后加入1‑羟基苯并三唑(16.80g，0.1243mol)、N‑(3‑二甲基氨基丙基)‑N′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(25.00g，0.1304mol)和三乙胺(65.0mL，0.466mol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，随后用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠水溶液(1M)和盐水洗涤。收集有机层并用硫酸镁干燥。在除去溶剂后，将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，将溶液通过硅胶短柱用含有1％三乙胺的乙酸乙酯过滤。浓缩溶液并将残余物溶解在900mL的乙酸异丙酯中。向上述溶液中，缓慢加入185mL的含1.0N HCl乙酸异丙酯。混合物缓慢变得混浊，搅拌过夜。收集得到的白色固体，用40mL的乙酸异丙酯洗涤。空气干燥滤饼得到47.0g(80.7％)的产物。MS(EI)560.3(M+1)。 

实施例12 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑(2‑甲氧基乙氧基)‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 
使用适当的原料，基本上按照实施例11描述的方法制备该化合物。MS(M+H)+590。 

实施例13 
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1S，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]噌啉 
使用适当的原料，基本上按照实施例11描述的方法制备该化合物。MS(M+H)+582.4。 

实施例14 
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑ 1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]喹啉 
使用适当的原料，基本上按照实施例11描述的方法制备该化合物。MS(M+H)+581.4。 

实施例15 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]喹啉 
使用适当的原料，基本上按照实施例11描述的方法制备该化合物。MS(M+H)+581.4。 

实施例16 
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑1，8‑萘啶 
使用适当的原料，基本上按照实施例11描述的方法制备该化合物。MS(M+H)+582.4。 

实施例17 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]异喹啉 
使用适当的原料，基本上按照实施例11描述的方法制备该化合物。MS(M+H)+581.4。 
实施例18 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 

步骤A 
6‑溴‑1H‑茚 
将5‑溴茚‑1‑醇(5.00g，23.5mmol)和对甲苯磺酸单水合物(100mg，0.5mmol)在苯(150.00mL)中的溶液加热回流2小时，用迪安分水器从反应混合物连续除去水。在冷却至室温后，用水洗涤苯溶液，无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱法(己烷)纯化残余物得到纯的5‑溴茚(4.0g，87％)。 

步骤B 
4‑溴‑6，6a‑二氢‑1aH‑茚并[1，2‑b]环氧乙烯 
在0℃向4‑(3‑苯基丙基)吡啶N‑氧化物(68.88mg，0.323mmol)在二氯甲烷(6.00mL)中的溶液中加入(S，S)‑(+)‑N，N′‑双(3，5‑二叔丁基水杨基亚基)‑1，2‑环己烷二氨基‑锰(III)氯化物(58.62mg，0.09.23mmol)和2.0M的在水(4.00mL)中的次氯酸钠。将得到的棕色悬浮液在0℃搅拌15分钟。在0℃向该冷却的悬浮液中加入6‑溴‑1H‑茚(900mg，4.6141mmol)在二氯甲烷(6.00mL)中的溶液，同时在0℃加入2.0M的在水(4.00mL)中的次氯酸钠。将反应在0℃保持1 小时。将反应升温至室温，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入到盐水中，然后用二氯甲烷萃取(4x40mL)。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下蒸发。粗产物在下一步反应中直接使用。两个非对映异构体的比率为8/1。 

步骤C 
4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑羟基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
向4‑溴‑6，6a‑二氢‑1aH‑茚并[1，2‑b]环氧乙烯(247.9mg，1.1746mmol)在乙醇(10.00mL)中的溶液中，加入4‑甲基‑4‑[(3S)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(349.36mg，1.1746mmol)。将反应混合物加热回流过夜。在冷却后，在减压下将混合物蒸发。用50％乙酸乙酯(1％NH4OH)和己烷在硅胶上纯化，得到快速移动的产物，为所需的化合物(295mg；49.4％)。 

步骤D 
4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
在室温下向4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑羟基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(564mg，1.1mmol)在四氢呋喃(20.00mL)中的溶液中加入氢化钠(448mg，17.75mmol)。在搅拌10分钟后，加入碘乙烷(1.42mL，17.75mmol)。将反应混合 物在室温下搅拌过夜，用饱和的氯化铵水溶液(20mL)淬灭。分离有机层，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水相。合并的萃取液用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发得到粗产物(488mg，82％)。LC‑MS[M+1]＝536.3，538.8。 

步骤E 
(2S)‑1‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑2‑甲基‑4‑(4‑甲基哌啶‑4‑基)哌嗪三盐酸盐 
向4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(50mg，0.093mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中，加入4.00M氯化氢在1，4‑二烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发得到所需的脱‑Boc产物。 

步骤F 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1S，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 
向(2S)‑1‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑2‑甲基‑4‑(4‑甲基哌啶‑4‑基)哌嗪三盐酸盐(50mg，0.0916mmol)在二氯甲烷(6mL)中的浆液中加入4，6‑二甲基‑嘧啶‑5‑羧酸(27.88mg，0.183mmol)、N‑(3‑二甲基氨基丙基)‑N′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(21.07mg，0.11mmol)、1‑羟基苯并三唑(13.62mg，0.101mmol)和三乙 胺(0.0894mL，0.641mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。直接硅胶色谱法用10％MeOH/EtOAc(1％NH4OH)得到所需的产物(42mg，80％)。LC‑MS[M+1]＝570.10；572.05。 

实施例19 
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]噌啉 
使用适当的原料，基本上按照实施例18描述的方法制备该化合物。MS(M+H)+592.3，594.3。 

实施例20 
4‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑乙氧基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑1，8‑萘啶 
使用适当的原料，基本上按照实施例18描述的方法制备该化合物。MS(M+H)+592.3，594.3。 

实施例21 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑5‑溴‑2‑(吡啶‑2‑基氧基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 
使用适当的原料，基本上按照实施例18描述的方法制备该化合物。MS(M+H)+619.3，621.3。 
实施例22 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(1，3‑噻唑‑2‑基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 

步骤A 
[(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷 
在室温下向5‑溴茚‑1‑醇(4.00g，18.8mmol)在N，N‑二甲基甲酰胺(25.00mL)中的溶液中加入三乙胺(5.23mL，37.5mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.244g，28.16mmol)和4‑二甲基氨基吡啶(115mg，0.939mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。混合物用醚(100mL)稀释，用水淬灭。用醚(4x40mL)萃取水相。将合并的萃取液用盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发。硅胶色谱法，用5％EtOAc/己烷洗脱得到所需的产物(6.05g，98％)。 

步骤B 
2‑(1‑{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑5‑基)‑1，3‑噻唑 
向搅拌下的锌(899mg，13.75mmol)在四氢呋喃(1.60mL)中的悬浮液中加入1，2‑二溴乙烷(0.118mL，1.37mmol)。将悬浮液用加热棒加热直至没有乙烯放出。加入三甲基氯硅烷(0.0698mL，0.55mmol)和2‑溴噻唑(0.413mL，4.58mmol)在四氢呋喃中的溶液。在15分钟后，将溶解在四氢呋喃(8.00mL)中的[(5‑溴‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷(1.0g，3.055mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(70.6mg，0.0611mmol)加入。将混合物回流下搅拌24小时，用15mL的盐水淬灭。分离有机层，水相用二氯甲烷(25mL x3)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发。硅胶色谱法用2.5％EtOAc/己烷得到所需的偶合产物(800mg，79％)。 

步骤C 
5‑(1，3‑噻唑‑2‑基)茚‑1‑醇 
在0℃向2‑(1‑{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑5‑基)‑1，3‑噻唑(630mg，1.9mmol)在四氢呋喃(10.00mL)中的溶液中加入1.00M四丁基氟化铵物三水合物在四氢呋喃(1.90mL)中的溶液。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物用醚稀释，用饱和的NaCl水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤和在减压下蒸发得到所需的产物(410mg，99％)。 

步骤D 
2‑(1H‑茚‑6‑基)‑1，3‑噻唑 
向5‑(1，3‑噻唑‑2‑基)茚‑1‑醇(900.00mg，0.0041420mol)在四氢呋喃(20.00mL)中的溶液中加入1.0M盐酸水溶液(20.00mL)。 反应混合物加热至回流过夜。在冷却至室温后，用30mL的1N NaOH水溶液淬灭反应。分离有机层，水相用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发得到所需的产物(381mg，46％)。LC‑MS[M+1]＝200.2。 

步骤E 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑(1，3‑噻唑‑2‑基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 
以步骤D的中间体为原料，使用实施例18中所述类似的方法制备标题化合物。MS(M+H)575.2。 

实施例23 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[(1R，2R)‑2‑乙氧基‑5‑吡啶‑2‑基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 
以与实施例22类似的方法制备标题化合物，MS(M+H)569.3。 
实施例24 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[3‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 

步骤A 
5‑(三氟甲基)‑3‑乙烯基‑1，3‑二氢‑2‑苯并呋喃‑1‑醇 
在‑40℃向N，N，N′‑三甲基‑1，2‑乙烷二胺(4.76mL，37.4mmol)在四氢呋喃(150.00mL)中的溶液中加入1.6M正丁基锂在己烷(25.7mL)中的溶液。无色溶液变成浅黄色。除去冷却浴，将反应搅拌30分钟，同时升温至‑15℃。将反应再次冷却至‑40℃，加入4‑三氟甲基苯甲醛(5.00mL，37.4mmol)。将反应在‑50℃搅拌35分钟，随后第二次加入1.60M正丁基锂在己烷中的溶液。将反应升温至‑25℃，保持在‑25℃2小时，此时加入丙烯醛(2.75mL，41.2mmol)。将反应混合物搅拌过夜，通过加入30mL的6N HCl水溶液淬灭。分离有机层，水相用EtOAc萃取两次(2x30mL)。用盐水洗涤合并的萃取液，Na2SO4干燥，在真空下蒸发，通过快速色谱法纯化得到所需的产物(2.4g，28％产率)。LC‑MS[M+1]＝231.2。 

步骤B 
1‑[5‑(三氟甲基)‑2‑乙烯基苯基]丙‑2‑烯‑1‑醇 
将三苯基甲基溴化(1.71g，4.78mmol)溶解在醚(20.00mL)中。在冷却至0℃后，通过注射器快速加入1.60M正丁基锂在己烷(2.72mL)中的溶液，将得到的橙色混合物升温至室温和搅拌过夜。停止搅拌使固体沉降，然后在0℃伴随着搅拌下通过导管将叶立德转移到5‑(三氟甲基)‑3‑乙烯基‑1，3‑二氢‑2‑苯并呋喃‑1‑醇(1.00g，4.34mmol)在醚(10.00mL)中的溶液中。加入后，除去冰浴，混合物加热至回流过夜。冷却反应，然后过滤固体，用小量的醚洗涤。蒸发大部分的溶剂，将粗产物负载到硅胶上，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱得到所需 的产物(0.8lg，82％)，LC‑MS[M+1]＝229.2。 

步骤C 
6‑(三氟甲基)‑1H‑茚‑1‑醇 
在氮气氛下向1‑[5‑(三氟甲基)‑2‑乙烯基苯基]丙‑2‑烯‑1‑醇(462mg，2.02mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入benzylidene‑双(三环己基膦)二氯钌(70mg，0.08mmol)。将该黑色混合物在25℃搅拌30分钟并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化得到所需的化合物(278.1mg，68％)。LC‑MS[M+1]＝279.2。 

步骤D 
6‑(三氟甲基)‑1H‑茚‑1‑酮 
向氯铬酸吡啶盐(1.08g，5.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加6‑(三氟甲基)‑1H‑茚‑1‑醇(500mg，2.498mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在搅拌14小时后，加入醚(30mL)，反应混合物通过硅胶过滤。在真空下浓缩滤液。粗品经色谱法(10∶1己烷/EtOAc)得到200mg(40％)的产物。LC‑MS[M+1]＝199.2。 

步骤E 
4‑甲基‑4‑{3‑甲基‑4‑[3‑氧代‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
在搅拌下将6‑(三氟甲基)‑1H‑茚‑1‑酮(100mg，0.505mmol) 和4‑甲基‑4‑(3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(420mg，1.412mmol)在四氯化碳(8.00mL)中的溶液在60℃加热18小时。在蒸发溶剂后，残余物在硅胶上纯化得到两个非对映异构体(3/1比率)。产率180mg(72％)。LC‑MS[M+1]＝496.4。 

步骤F 
4‑{(3S)‑4‑[3‑羟基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
向4‑甲基‑4‑{3‑甲基‑4‑[3‑氧代‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]哌嗪‑1‑基}哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(100mg，0.202mmol)在乙醇(7mL)中的溶液中加入硼氢化钠(57mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空下蒸发溶剂，用10mL的1N NaOH水溶液和10mL的EtOAc淬灭残余物。分离有机相，水层用EtOAc萃取两次(2x15mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤，Na2SO4干燥，在减压下蒸发得到所需的产物，直接用于下一步骤(93mg，92％)。LC‑MS[M+1]＝498.4。 

步骤G 
4‑{(3S)‑4‑[3‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 
向氢化钠(150mg，3.75mmol)在四氢呋喃(15mL)中的悬浮液中加入4‑{4‑[3‑羟基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(92mg，0.185mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入碘甲烷 (0.50mL，8.05mmol)。将反应在室温下连续搅拌过夜，通过加入10mL的水和10mL的EtOAc淬灭。分离有机相，水层用EtOAc萃取两次(2x15mL)。用盐水洗涤合并的萃取液，Na2SO4干燥，在减压下蒸发得到粗产物(81mg，85％)，直接使用于下一步骤。LC‑MS[M+1]＝511.3。 

步骤H 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[3‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 
将4‑{4‑[3‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(85mg，0.166mmol)溶解在4.00M氯化氢在1，4‑二烷(2mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，浓缩至干燥并在真空下泵吸。 
在0℃向4，6‑二甲基‑嘧啶‑5‑羧酸(50.6mg，0.333mmol)在乙腈(4mL)中的浆液中，加入一滴DMF(用作催化剂)，随后加入草酰氯(0.028mL，0.333mmol)。将得到的浆液在室温下搅拌2小时。在0℃在三乙胺(0.139mL，0.998mmol)存在下将反应混合物加入到上述胺盐酸盐在乙腈(4mL)中的溶液中。得到的浆液在45‑50℃加热6小时，在80℃加热3小时。直接硅胶色谱法得到所需的产物(71mg，78％)。LC‑MS[M+1]＝546.3。 

实施例24 
5‑[(4‑{(3S)‑4‑[3‑乙氧基‑5‑(三氟甲基)‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑3‑ 甲基哌嗪‑1‑基}‑4‑甲基哌啶‑1‑基)羰基]‑4，6‑二甲基嘧啶 
以与实施例23类似的方法制备标题化合物。MS(M+H)560.2。 
实施例A 
CCR5表达 
白细胞单采术(Biological Specialty，Colmar，PA)在正常的无药物的受体上获得，外周血单核细胞(PBMCs)通过密度梯度离心法分离。通过离心淘析进一步分离单细胞。洗涤后，将单细胞再次以106细胞/ml悬浮在补充有10％FBS(Hyclone，Logan，UT)和10‑20ng/mL的重组人IL‑10(R&D systems，Minneapolis，MN)的RPMI(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，在相同的介质中在37℃5％CO2下培养24‑48小时。然后通过用PE‑轭合的抗人CCR5抗体((PharMingen，San Diego，CA)染色细胞，随后通过使用FACSCalibur(BD Biosciences，Bedford，MA)进行FACS分析验证CCR5在IL‑10处理的单细胞上的表达。 
实施例B 
CCR5结合分析 
在96孔MultiScreenTM 过滤板(Millipore Systems，Billerica，MA)中，将在含有20mM HEPES(Invitrogen，Carlsbad，CA)和0.3％BSA(Sigma，St Louis，MO)的150μL RPMI(Invitrogen，Carlsbad，CA)中3x105IL‑10处理的单细胞，与0.2nM125I‑MIP‑Iβ(PerkinElmer，Boston，MA)和系列浓度的本发明的化合物一起在室温下培养1小时。通过将细胞与0.3μM MEP‑1β(R&D Systems，Minneapolis，MN)一起培养测定非特异性结合。通过将细胞在真空歧管(MilliporeSystems，Billerica，MA)上收集到板中的过滤器中终止结合反应。用补充有20mM HEPES(Invitrogen，Carlsbad，CA)、0.3％BSA(Sigma，St Louis，MO)和0.4M NaCl的RPMI(Invitrogen，Carlsbad，CA)在真空歧管上洗涤过滤器5次，空气干燥，从板中剥落。使用MilliporePunch System(Millipore Systems，Billerica，MA)将在过滤板上与样品孔相应的过滤盘冲压出来。在每个过滤盘中结合放射性活性的量通过γ计数器计数确定。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合。 
使用Prism(GraphPad Software，San Diego，CA)评价结合数据。根 据本分析发现本发明化合物具有约1μM或更小的结合亲和性。 
实施例C 
HIV‑1侵入分析 
通过共同转染编码NL4‑3种系的HIV‑1(其曾通过突变包膜基因和引入荧光素酶报告质粒而被修饰)的质粒以及编码例如Connor等，Virology，206(1995)，935‑944描述的几种HIV‑1包膜基因的质粒，产生复制缺陷HIV‑1报告病毒。在两种质粒转染后，磷酸钙沉淀，在第3天收获病毒上清液，滴定测定功能病毒。然后将该批用于稳定表达CD4和趋化因子受体CCR5的感染U87细胞，其已经与试验化合物预先培养或者没有与试验化合物预先培养。在37℃2小时完成感染，洗涤细胞，介质用含有化合物的新鲜介质替换。细胞培养3天，溶解，测定荧光素酶活性。结果报导为在对照培养中抑制50％的荧光素酶活性要求的化合物浓度。 
实施例D 
在MT‑4细胞中HIV‑1复制分析 
抑制HIV‑1NL4.3(或IIIB)复制分析可以按照以前的描述(Bridger，等，J.Med.Chem.42：3971‑3981(1999)；De Clercq，等，Proc.Natl.Acad.Sci.89：5286‑5290(1992)；De Clercq，等，Antimicrob.Agents Chemother.38：668‑674(1994)；Bridger，等，J.Med.Chem.38：366‑378(1995))完成。总之，平行完成抗‑HIV活性和细胞毒性测定，基于MT‑4细胞的生存能力，将其在各种的浓度试验化合物存在下用HIV感染。在MT‑4细胞增生5天后，能养活细胞的数量在96‑孔微盘中通过基于四唑的量热法3‑(4，5‑二甲基噻唑‑2‑基)‑2，5‑二苯基四唑溴化物(MTT)方法定量。结果可以定量得到EC50值，该值代表对抗病毒致病保护50％病毒感染细胞要求的浓度。 
实施例E 
趋化因子受体抑制/结合分析 
本发明化合物拮抗趋化因子受体(例如CCR2)功能的能力可以使用合适的筛选(例如高通量分析)确定。例如，可以在细胞外酸化分析、钙流出分析、配体结合分析或趋化现象分析(参见例如Hesselgesser等，J Biol.Chem.273(2S)：15687‑15692(1998)；WO00/05265和WO98/02151，每个均以其全部内容在此引入作为参考)中试验物质。 
在实施例分析中，使用可以被分离或重组得到的趋化因子受体，其具有哺乳动物趋化因子受体的至少一种性质、活性或功能。特定的性质可以为结合性质(例如配体或抑制剂)、信号活性(例如哺乳动物G蛋白的活化，快速和短暂诱导细胞溶质的游离钙[Ca++]的增加)、细胞响应功能(例如通过白细胞刺激趋化现象或炎症介质的释放)等等。 
在一个实施方案中，含有趋化因子受体或其变种的组合物在适合于结合的条件下被保持。将受体与受试化合物接触，检测或测定结合。 
在进一步的实施方案中，分析为基于细胞的分析，其中使用的细胞为稳定或短暂转染载体或表达具有编码受体核酸序列的盒子。将细胞在适合表达受体的条件下保持，在适合结合的条件下与物质接触。可以使用标准技术检测结合。例如结合的范围可以相对于合适的对照确定。而且，细胞部分，例如膜部分，其含有可以用于代替整个细胞的受体。 
本发明化合物和趋化因子受体之间结合或复合物形成的测定可以直接或间接被检测。例如，化合物可以被合适的标记物标记(例如荧光标记、标记、同位素标记、酶标记等)，通过检测标记测定结合。特异性的和/或竞争性的结合可以通过竞争或替代研究评价，使用非标记物质或配体作为竞争物。 
试验物质的拮抗活性可以报导为在受体结合分析中50％抑制(IC50值)特异性结合要求的抑制剂浓度，受体结合分析使用例如125I‑标记的MCP‑1作为配体，外周血单核细胞(PBMCs)是通过密度梯度离心从正常人全血中制备的。特异性结合优选定义为总结合(例如在过滤器上总的cpm)减去非特异性结合。非特异性结合定义为在过量未标记的竞争物(例如MCP‑1)存在下仍然能检测到的cpm的量。 
如上所述的人PBMCs可以被用于合适的结合分析。例如200,000至500,000细胞可以与0.1至0.2nM125I‑标记的MCP‑1一起培养，有或没有未标记的竞争物(10nM MCP‑1)或各种浓度的被试化合物。125I‑标记的MCP‑1，可以通过合适的方法被制备，或从商人处购买(PerkinElmer，Boston MA)，结合反应可以在室温下在50至250μl的含有1M HEPES pH7.2和0.1％BSA(牛血清白蛋白)的结合缓冲剂中反应30分钟完成。结合反应可以通过从玻璃纤维过滤器(Perkin Elmer) 快速过滤收获膜而终止，玻璃纤维过滤器中可以在0.3％聚乙烯亚胺或磷酸盐缓冲剂盐水(PBS)中预先浸泡。过滤器可以用约600μL的含有0.5M NaCl或PBS的结合缓冲液洗涤，然后干燥，结合的放射性活性的量可以通过在γ计数器(Perkin Elmer)上计数确定。 
化合物拮抗趋化因子受体功能的能力还可以在白细胞趋化现象分析中使用合适的细胞确定。合适的细胞包括、重组细胞或表达趋化因子受体(例如CCR2)并经历趋化因子受体配体诱导的(例如MCP‑1)趋化现象的分离细胞。分析利用人外周血单核细胞，在改进的BoydenChamber(Neuro Probe)上进行。将在无血清DMEM介质(InVitrogen)中的500,000细胞，在有或没有抑制剂下培养，保温至37℃。将趋化现象腔(Neuro Probe)预先升温。除了阴性对照外，将400μL保温的10nM MCP‑1加入到所有孔的底腔，阴性对照中加入DMEM。将8微米膜过滤器(Neuro Probe)放在顶部，关闭腔的盖。然后将细胞加入到腔盖上的孔中，其与过滤器膜下的腔孔相连。将整个腔在37℃，5％CO2中温孵30分钟。然后将细胞抽吸出来，打开腔盖，轻轻移出过滤器。将过滤器的顶部用PBS洗涤3次，底部不触摸。将过滤器空气干燥，用Wright Geimsa stain(Sigma)染色。通过显微镜对过滤器计数。阴性对照用作背景，并从所有值中减去。通过将迁移到含有拮抗剂的孔中底部腔的细胞数，与迁移到MCP‑1对照孔底部腔的细胞数比较确定拮抗强度。 
如果对于上述分析它们的IC50值在约0.01至约500nM的范围中，本发明化合物可以有相当的活性。在趋化现象分析中，活性化合物具有的IC50值的范围为约1至约3000nM。 
本发明的各种修改，除了那些本文描述的，从前面的描述中对于本领域技术人员来说是显而易见的。这样的修改也落在本文所附的权利要求的范围中。在本申请中每个引用的参考文献，包括所有的专利、出版物和书籍，均以其全部内容引入作为参考。