一种治疗心血管疾病的药物制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明属中医药领域，涉及一种治疗心血管疾病的药物制剂，具体涉及含中药麝香等原料的治疗心血管疾病的制剂及其制备方法，
背景技术
随着社会发展物质丰富，人们生活水平日益提高，各种严重危害人们身体健康的疾病的患病率也在不断攀高，其中心血管疾病，如冠心病尤为突出。临床治疗冠心病中西药兼用，其中，可用于治疗和预防的中药制剂就有若干种，如：中药苏合香丸，苏合香丸+苏冰滴丸，人参苏合香丸等。中药苏合香丸源于《天平惠民和剂局方》，主要有苏合香、冰片、麝香、沉香、香附、木香、檀香、白术、朱砂等。方用苏合香、冰片、麝香为主药，芳香走窜，豁痰醒脑；辅以沉香、香附、木香、檀香等理气温通止痛；佐以白术健脾燥湿；朱砂镇静安神。诸药合用，为温开代表剂。苏冰滴丸系在冠心苏合丸基础上进一步研究，对药物作进一步筛选而制成。方用苏合香、冰片主要是起芳香走窜，通脉止痛，二药相合，可奏速效。药理研究表明，本品有扩张冠脉，缓解心绞痛等作用。临床对冠心病所致胸闷，心绞痛及心肌梗塞等症治疗，可迅速缓解症状。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种服用方便，安全性高的治疗心血管疾病的药物制剂及其制备方法。
本发明根据祖国医学认为“心脉不通”引起的心绞痛，可能的病机是“寒邪内犯”、可通过“芳香温通”的治法、达到“理气止痛”地理论，采用中药材麝香或人工麝香、人参提取物、蟾酥、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄、肉桂、苏合香脂、梅花冰片或冰片(合成龙脑)为原料制成治疗心血管疾病的药物制剂。
本发明所采用的原料，其中麝香系鹿科动物林麝Moschus berezovskiiFlerov、马麝Moschus sifanicus Przewalski或原麝Moschus moschiferusLinnaeus成熟雄体香囊中的干燥分泌物，或人工麝香，具有降压和减慢心率，对抗异丙肾上腺素兴奋心脏作用；人参系五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，具有降血脂、抗氧化、抑制血小板聚集，正性肌力，所述人参加乙醇提取和减压浓缩后，经真空干燥制得人参提取物；蟾酥系蟾酥科动物中华大蟾酥Bufo bufo gargarizans Cantor或黑眶蟾酥Bufo melanostictusSchneider的干燥分泌物，具有强心作用；牛黄系牛科动物牛Bos Taurusdomesticus Gmelin干燥的胆结石，或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄，具有强心，增强心肌收缩力；肉桂系樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥树皮，能扩张血管，改善缺血心脏局部微循环；苏合香脂系金缕梅科植物苏合香树Liquidambar orientalis Mill.的树干渗出的香树脂；梅花冰片系龙脑香科植物龙脑香树的树脂中析出的天然结晶性化合物，或冰片(合成龙脑)，具有减慢心率，降低心肌氧耗，缓解冠状动脉痉挛的作用。
本发明药物制剂中各组份重量份含量为：
麝香或人工麝香0.1-1份，人参提取物15.5-155份，牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄2-20份，肉桂10-100份，苏合香0.2-2份，蟾酥0.12-1.2份，梅花冰片或冰片7.5-75份。
本发明药物制剂中优选各组份重量份含量为：
麝香或人工麝香0.3-1份，人参提取物15.5-75份，牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄2-10份，肉桂10-50份，苏合香0.6-2份，蟾酥0.3-1.2份，梅花冰片或冰片7.5-25份。
本发明药物制剂中最优选各组份重量份含量为：
麝香或人工麝香1份，人参提取物15.5份，牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄2份，肉桂10份，苏合香2份，蟾酥1.2份，梅花冰片或冰片7.5份。
在GMP净化车间，通过常规中药制药方法制备本药物制剂，其中人参加75％药用乙醇经回流提取三次，每次1小时，合并回流提取液减压浓缩，真空干燥制得人参提取物，粉碎后与麝香或人工麝香、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄、肉桂、蟾酥、梅花冰片或冰片，研磨成细粉后，加配方量苏合香和白酒，制成丸剂，片剂，颗粒剂和胶囊剂。
本发明药物制剂具有芳香温通、益气强心功能，其主要药理作用是扩张冠状动脉，改善心肌缺血，保护血管内皮功能，减少心梗面积，改善左室重构，促进血管新生，建立侧枝循环。可用于治疗心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗塞，具有是起效迅速，作用持久，迅速缓解胸闷症状，减少心绞痛的发作频率的特点，与传统中成药相比，使用剂量小，服用方便，安全性高，副作用发生率低，是治疗心血管疾病的最佳选择之一。
【具体实施方式】
实施例1 制备本发明丸剂
在GMP净化车间，分别取下述重量份的麝香或人工麝香1份，人参提取物15.5份，牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄2份，肉桂10份，苏合香2份，蟾酥1.2份，梅花冰片或冰片7.5份，将以上七味，除苏合香外，其余六味共研成80目细粉，以配方量苏合香加白酒适量，泛制成丸，低温干燥，即得。
实施例2 制备本发明丸剂
在GMP净化车间，分别取下述重量份的麝香或人工麝香0.3份，人参提取物46.5份，牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄6份，肉桂30份，苏合香0.6份，蟾酥0.36份，梅花冰片或冰片22.5份，将以上七味，除苏合香外，其余六味共研成80目细粉，以配方量苏合香加白酒适量，泛制成丸，低温干燥，即得。
实施例3 制备本发明丸剂
在GMP净化车间，分别取下述重量份的麝香或人工麝香0.5份，人参提取物75份，牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄10份，肉桂50份，苏合香1份，蟾酥0.6份，梅花冰片或冰片75份，将以上七味，除苏合香外，其余六味共研成80目细粉，以配方量苏合香加白酒适量，泛制成丸，低温干燥，即得。
实施例4 制备本发明片剂
在GMP净化车间，分别取肉桂10份、蟾酥1.2份、粉碎成80目细粉，苏合香2份加入适量辅料吸收、研匀，另将麝香或人工麝香1份、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄2份、梅花冰片或冰片7.5份、人参提取物15.5份，用球磨机粉碎成80目细粉，与上述粉末配研，混匀。将上述药物粉末与辅料配研，混匀，干法制粒，压制成1000片，薄膜包衣，即得。
实施例5 制备本发明片剂
在GMP净化车间，分别取肉桂30份、蟾酥0.36份、粉碎成80目细粉，苏合香0.6份加入适量辅料吸收、研匀，另将麝香或人工麝香0.3份、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄6份、梅花冰片或冰片22.5份、人参提取物46.5份，用球磨机粉碎成80目细粉，与上述粉末配研，混匀。将上述药物粉末与辅料配研，混匀，干法制粒，压制成1000片，薄膜包衣，即得。
实施例6 制备本发明片剂
在GMP净化车间，分别取肉桂50份、蟾酥0.6份、粉碎成80目细粉，苏合香1份加入适量辅料吸收、研匀，另将麝香或人工麝香0.5份、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄10份、梅花冰片或冰片75份、人参提取物75份，用球磨机粉碎成80目细粉，与上述粉末配研，混匀。将上述药物粉末与辅料配研，混匀，干法制粒，压制成1000片，薄膜包衣，即得。
实施例7 制备本发明颗粒剂
在GMP净化车间，分别取肉桂10份、蟾酥1.2份、粉碎成80目细粉，苏合香2份加入适量辅料吸收、研匀，另将麝香或人工麝香1份、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄2份、梅花冰片或冰片7.5份、人参提取物15.5份，用球磨机粉碎成80目细粉，与上述粉末配研，混匀。将上述药物粉末与辅料配研，混匀，干法制粒，包装1000袋，即得。
实施例8 制备本发明颗粒剂
在GMP净化车间，分别取肉桂30份、蟾酥0.36份、粉碎成80目细粉，苏合香0.6份加入适量辅料吸收、研匀，另将麝香或人工麝香0.3份、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄6份、梅花冰片或冰片22.5份、人参提取物46.5份，用球磨机粉碎成80目细粉，与上述粉末配研，混匀。将上述药物粉末与辅料配研，混匀，干法制粒，包装1000袋，即得。
实施例9 制备本发明颗粒剂
在GMP净化车间，分别取肉桂50份、蟾酥0.6份、粉碎成80目细粉，苏合香1份加入适量辅料吸收、研匀，另将麝香或人工麝香0.5份、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄10份、梅花冰片或冰片75份、人参提取物75份，用球磨机粉碎成80目细粉，与上述粉末配研，混匀。将上述药物粉末与辅料配研，混匀，干法制粒，包装1000袋，即得。
实施例10 制备本发明胶囊剂
在GMP净化车间，分别取肉桂10份、蟾酥1.2份、粉碎成80目细粉，苏合香2份加入适量辅料吸收、研匀，另将麝香或人工麝香1份、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄2份、梅花冰片或冰片7.5份、人参提取物15.5份，用球磨机粉碎成80目细粉，与上述粉末配研，混匀。将上述药物粉末与辅料配研，混匀，干法制粒，添装入胶囊1000丸，包装，即得。
实施例11 制备本发明胶囊剂
在GMP净化车间，分别取肉桂30份、蟾酥0.36份、粉碎成80目细粉，苏合香0.6份加入适量辅料吸收、研匀，另将麝香或人工麝香0.3份、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄6份、梅花冰片或冰片22.5份、人参提取物46.5份，用球磨机粉碎成80目细粉，与上述粉末配研，混匀。将上述药物粉末与辅料配研，混匀，干法制粒，添装入胶囊1000丸，包装，即得。
实施例12 制备本发明胶囊剂
在GMP净化车间，分别取肉桂50份、蟾酥0.6份、粉碎成80目细粉，苏合香1份加入适量辅料吸收、研匀，另将麝香或人工麝香0.5份、牛黄或人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄10份、梅花冰片或冰片75份、人参提取物75份，用球磨机粉碎成80目细粉，与上述粉末配研，混匀。将上述药物粉末与辅料配研，混匀，干法制粒，添装入胶囊1000丸，包装，即得。
实施例13 急性毒性试验
采用本发明制剂研成粉末，用1％羧甲基纤维素钠(CMC)配制成0.35g/ml，对小鼠灌胃，实验动物：ICR小鼠50只，雌雄各半，体重18-22g(海西普尔—必凯实验动物有限公司，沪动合证字150号)，试验前禁食12小时，不禁水。
用本发明制剂3、5、7g/Kg剂量分别灌服小鼠各10只，雌雄各半，结果显示3、5、7g/Kg剂量组动物有呼吸急促、或跳跃等现象，尤以7g/Kg剂量组动物为甚，但未见有动物死亡，遂进行最大耐受量试验。取小鼠20只，雌雄各半，禁食后按最大容量7g/Kg灌胃给药。给药后自由饮食。当天及以后每天上、下午各观察一次，连续七天，记录七天内动物的死亡状况及毒性反应。
结果显示，灌服本发明药物制剂7g/Kg，即刻发现动物有呼吸急促、或跳跃等现象，但无一死亡。表明本发明灌胃对小鼠的最大耐受量为7g/Kg，相当临床用药量(22.5mg×6粒/50Kg/日＝2.7mg/Kg)的2000倍以上。
实施例14 长期毒性试验
本发明制剂用1％CMC研磨并稀释，配制成0.35g/ml，观测连续三个月灌服对大鼠的长期毒性反应，为该药长期服用及扩大临床适用范围提供安全性依据。
本发明灌胃SD大鼠(上海西普尔—必凯实验动物有限公司，沪动合证字152号)，每日一次，每周六次，连续三个月，剂量为8mg/kg、40mg/kg、200mg/kg，单日最高剂量为临床拟用量的74倍。结果表明，本发明对大鼠的一般症状、体重、食耗量、血液、生化、尿液以及主要脏器的肉眼和病理组织检测，均未见有明显的病理变化。
实验设高、中、低三个剂量用药组及对照组。每组大鼠30只，雌、雄各半。
高剂量组(H)200ml/Kg，单日用量相当临床剂量的74倍，
中剂量组(M)40ml/Kg，单日用量相当临床剂量的15倍，
低剂量组(L)8ml/Kg，单日用量相当临床剂量的3倍，
空白对照组等容量1％CMC。
给药方法途径灌胃；周期每日一次，每周六次，连续三个月，停药恢复期观察一个月；容量按20ml/Kg体重给药，每周以体重调整给药量。
检测项目：
(1)一般症状每天观察动物的外观体征，行为活动，摄食情况，粪便性状等，每周称体重、食耗量。
(2)血液学检测：红细胞数(RBC)，白细胞数(WBC)，血红蛋白(HGB)，红细胞压积(HCT)，红细胞平均体积(MCV)，红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)，血小板数(PLT)，凝血时间(CT)，网织红细胞(RET)，及白细胞分类。
(3)血清生化检测：丙氨酸转氨酶(ALT)，天门冬氨酸转氨酶(AST)，碱性磷酸酶(ALP)，尿素氮(BUN)，肌酐(CRE)，总胆红素(TBIL)，总蛋白(TP)，白蛋白(ALB)，总胆固醇(TCHO)和血糖(GLU)。
(4)尿液检测：亚硝酸盐(NIT)，酸碱值(PH)，尿糖(GLU)，尿蛋白(PRO)，隐血(BLD)，酮体(KET)，胆红素(BIL)，尿胆元(URO)。
(5)病理学检查：大体尸解动物以3％戊巴比妥钠麻醉后放血处死，系统尸解，取主要脏器作肉眼检查。脏器重量及脏器系数测定心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、前列腺、睾丸、子宫、卵巢、脑、甲状腺。精确称取脏器湿重并计算脏器系数[脏器重量(g)÷体重(Kg)×1000‰]。组织学镜检心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、胃、前列腺、睾丸、卵巢、子宫、脑。将脏器作石蜡切片、H.E染色，进行组织学镜检。检测频度给药四周、十三周、停药五周时，各取1/3动物，于颈动脉处放血，进行上述各项目检测。数据统计采用均数组间t检验。
本发明所用检测仪器及试剂：血液分析仪SYSMEX F-800，稀释剂SYSMEX产品，生化分析仪BECKMAN 700，生化测定剂上海长征公司产品，尿液分析仪MA-4210，检测试纸桂林医电仪器厂产品。
结果显示，SD大鼠连续灌服本发明药物制剂3个月，剂量为8mg/kg、40mg/kg、200mg/kg时，给药组大鼠活动情况、神态反应均无异常，平均体重增长、食耗量增加，与对照组大鼠相比无差异，亦未发现明显毒性反应和死亡。大鼠大体尸检、脏器湿重、脏器系数测定以及组织学镜检等病理学检查结果显示，各用药组与相应对照组比均无明显差异，受试动物靶器官心脏结构和心肌纤维排列正常，肾、脾脏结构也未见有异常的改变。结果证明，长期毒性试验SD大鼠连续灌服本发明药物制剂3个月，剂量为8mg/kg、40mg/kg、200mg/kg时无明显的毒性反应。
实施例15 本发明药物制剂在临床治疗作用试验
1、改善心肌缺血的作用
采用静脉注射潘生丁心肌同位素扫描显象术(99mTc-MIBI SPECT显象)评价本发明对心肌血流的影响，17例冠心病患者含服本药物制剂后使潘生丁引起的心脏症状缓解85％，11例心肌灌注缺损的病人中8例用药后心肌灌注明显改善，总有效率70.6％。在46例恶化劳力型心绞痛患者治疗后临床症状疗效总有效率88.5％，心电图有效率为84.6％，治疗后心肌显象缺血面积明显减少。服用本发明的药物制剂30天测定急性心梗患者前后红细胞膜SOD的活性结果，显示病人血浆脂质过氧化物水平降低，SOD的活性增加。32例心绞痛患者血栓素A2减少，前列环素提高。
长期服用本发明药物制剂1-2粒，每天3次，疗程2-5周，可有效降低心绞痛的发作频率(平均下降44.1％)、硝酸甘油消耗量平均下降34.4％。采用活动平板试验评价16例冠心病患者的运动耐量，发现服用本发明药物制剂后总运动时间、开始运动至心绞痛发作的时间、运动至ST段压低1mm的时间均明显延长，而运动终点至ST段的恢复时间明显缩短。证明本发明药物制剂具有起效迅速(多在3-5分钟)、药效持续时间长，(6-7小时)等特点。有关研究表明本发明药物制剂治疗5周后，心绞痛发作频率下降96.5％，硝酸甘油消耗量下降96.7％。
本发明药物制剂可明显缓解梗塞后心绞痛的发生，保护心肌、增加血流灌注，降低心律失常的发生率，明显改善心肌梗塞患者的存活率。在218例病例、12个月的随访研究中，服用本发明药物制剂治疗组再梗塞率、猝死率及总死亡人数下降，能改善心肌梗塞患者的预后。
本发明药物制剂还可以改善无症状性心肌缺血(SMI)，用动态心电图评价52例冠心病SMI口服治疗的效果，经过本发明药物制剂每天3次、每次2粒、共4周的治疗后，自身对照研究提示ST段压低的次数及ST段压低的总时间均明显减少，研究还发现本发明药物制剂有降低心律失常发生率的效果，冠心病患者治疗后室性早搏次数明显减少。心梗患者治疗后，防治心律失常的效果与心得安组相当。采用耳穴敷贴治疗室性早搏100例的总有效率达90％。
2、改善心功能的作用
急性心肌梗塞的患者应用本发明药物制剂可有效增加红细胞钠泵活性、减少氧自由基形成和钙超载，56例冠心病伴左室肥厚的患者(排除高血压等疾病)服用本发明药物制剂每天3次每次2粒口服，3月后用超声心动图检测左室形态，发现本发明药物制剂可有效逆转左室肥厚，降低室间隔厚度、左室重量指数等指标。采用漂浮导管方法检测本发明药物制剂对22例冠心病患者心功能影响，结果在用药后即刻到30分钟LVEF等心功能指标得到明显改善，超声心动图显示左室壁的活动幅度明显增加。39例充血性心力衰竭的患者采用常规抗心衰治疗并加用本发明药物制剂每天4次，每次2粒，疗程14天，超声心动图结果显示，治疗组心功能较治疗前平均提高1-2级，心排量、LVEF等指标明显改善。66例急性心肌梗塞患者服用本发明药物制剂后心衰发生率明显下降，证实本发明药物制剂可改善左室重构及心功能，对心力衰竭的辅助治疗有作用。
3、对其他疾病的应用
本发明药物制剂在高血压病的治疗中发挥协同降压的作用，可改善慢性阻塞性肺部疾病患者的肺功能。用于妇女绝经后综合症的治疗，对缓解妇女绝经后综合症的心血管症状有明显效果。对治疗偏头痛也有一定的作用，使偏头痛发作频率明显减少，以头痛单位指数衡量，治疗前为0.39±0.25，治疗后降低为0.12±0.13(P＜0.01)，其中850例血小板聚集率由治疗前的71±8％降低至63±7％。
本发明药物制剂能改善心肌缺血和心脏功能，临床可应用于治疗心肌缺血、心脏功能类疾病，包括冠心病心绞痛、心肌梗塞、心律失常、室性早搏、心力衰竭等，也能用于慢性阻塞性肺部疾病、妇女绝经后综合症的心血管症状和偏头痛等疾病的治疗。