一种生物止血材料及其制备方法与用途.pdf

本发明提供一种生物止血材料及其制备方法与用途，具体涉及一种丙烯酸树脂及其接枝物的制备方法及其用途。所述制备方法包括：称取计量的聚合单体并置于中和釜内；在搅拌状态下逐渐加入碱性中和液，中和后加水稀释该聚合单体至预定浓度，以制得待聚合物液；将该待聚合液转移到具有搅拌和良好散热功能的聚合盘中，加入交联剂并搅拌；加入引发剂以引发聚合反应，反应完成后制得半成品；以及将所制得的半成品放置高温下烘干，接着粉碎和过筛、灭菌后得到成品。

权利要求书
1.  一种制备生物止血材料的制备方法，具体是指制备丙烯酸树脂及其接枝物的方法；包括以下步骤：称取计量的聚合单体(丙烯酸或参与接枝反应的物质)并置于中和釜内；在搅拌状态下逐渐按量加入碱性中和液，中和后加水稀释该聚合单体至预定浓度，以制得待聚合液；将该待聚合液转移到具有搅拌和良好散热功能的聚合盘中，加入交联剂搅拌均匀；加入引发剂以引发聚合反应，反应完成后制得半成品；以及将所制得的半成品放置高温或微波作用下烘干，接着粉碎、过筛和灭菌。

2.  根据权利要求1所述的丙烯酸树脂及其接枝物的方法，其特征在于，所述止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物的制备方法为：
（1）将聚合单体丙烯酸和丙烯酰胺置于反应釜中，搅拌，采用滴加方式滴加25％氢氧化钠溶液至中和度为50～90％，得到聚合液；
（2）加入预先称好的羧甲基纤维素钠、引发剂和交联剂，加热搅拌，进行接枝共聚反应，当液体呈粘稠状时，转入托盘中；
（3）将盛有预聚合物的托盘迅速放入烘箱，在100-120℃聚合并干燥，完全干燥后、粉碎、筛分，灭菌后分装得成品。

3.   根据权利要求2所述的丙烯酸树脂及其接枝物的方法，其特征在于，在步骤（1）中，丙烯酸和丙烯酰胺的质量比为0.1-10:1，优选为0.5-7:1，更优选为4.5:1或6:1。

4.  所述中和度优选为55-80％。

5.  根据权利要求2所述的丙烯酸树脂及其接枝物的方法，其特征在于，在步骤（2）中，丙烯酸和丙烯酰胺：羧甲基纤维素钠的质量比为5-20:1，优选为8-16:1，更优选为11.5:1；所述引发剂为过硫酸钾和亚硫酸氢钠，过硫酸钾和亚硫酸氢钠的质量比为10-60:1，优选为30:1，引发剂为聚合单体质量的0.001～5％，优选为0.07%，引发剂质量浓度为0.01～5％，优选为3%，所述交联剂为n，n-亚甲基双丙烯酰胺，丙烯酸和丙烯酰胺：羧甲基纤维素钠的质量比为1:0.001-0.04，优选为1:0.007。

6.  共聚反应温度为35～85℃，优选为60～80℃，反应时间为2～10小时，加热方式采用微波加热，这样可使得加热均匀，以避免局部反应剧烈。

7.  根据权利要求2所述的丙烯酸树脂及其接枝物的方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述粉碎优选将聚合物粉碎成粒度小于140目的粉末颗粒；更优选为80-100目的颗粒。

8.  根据权利要求2所述的丙烯酸树脂及其接枝物的方法，其特征在于，在步骤（1）中，在聚合单体中还添加聚乙烯醇，聚乙烯醇：丙烯酸：丙烯酰胺的质量比为0.4:4.5-6:1。

9.  一种由权利要求1-6任一项所述的制备方法制备的丙烯酸树脂及其接枝物。

10.  权利要求7所述的丙烯酸树脂及其接枝物在制备止血敷料中的应用。

11.  一种药物组合物，其包含权利要求7所述的丙烯酸树脂及其接枝物以及药学上可接受的载体。

12.  根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以制备成急救盒、止血贴、止血绷带、止血纱布、药物止血缓释材料或修复植入材料。

说明书一种生物止血材料及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及一种生物止血材料及其制备方法与用途，属于医药领域。
背景技术
常见的传统局部止血药物有云南白药、三七粉和凝血酶等，并已广泛用于临床。前两种为非可溶性的中药材，因创面刺激容易形成疤痕而在手术和外露深大创伤中的应用受到限制；凝血酶是从猪血中提取的活性蛋白，个别人使用会过敏且价格昂贵，因此大部分患者难以接受。另外，它们对中、重度创伤造成的大出血伤口的止血效果不佳。
为此，美国Medafor公司生产了一种以马铃薯淀粉为基质的海绵状止血材料。这种海绵状材料可以在出血点吸收血液中的大量水分，促使血小板和血蛋白加速凝结，从而达到止血的目的。这种类似粉末状的止血敷料抹在伤口表面后可明显加速皮肤伤口的血栓形成，在数秒内形成一个大的血块，阻止血液外流。由于它的止血机制是靠血液自身的凝结作用，因此对伤口愈合没有抑制作用，但该止血材料通过吸收血液中大量水而达到止血目的，会导致伤口处温度升高而造成损伤。
因此，希望能开发出止血速度快、效果好、副作用小、使用方便且成本低的止血剂，以满足外伤性创伤和外科手术所致中度和重度开放性伤口出血的止血需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物止血材料及其制备方法与用途，具体是指丙烯酸树脂及其接枝物作为生物止血材料，以及提供制备适于作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物的方法和按照该方法制备的止血敷料。
按照本发明实施例的第一方面，提供一种制备作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物的方法，包括以下步骤：称取计量的聚合单体(丙烯酸或参与接枝反应的物质)并置于中和釜内；在搅拌状态下逐渐按量加入碱性中和液，中和后加水稀释该聚合单体至预定浓度，以制得待聚合液；将该待聚合液转移到具有搅拌和良好散热功能的聚合盘中，加入交联剂搅拌均匀；加入引发剂以引发聚合反应，反应完成后制得半成品；以及将所制得的半成品放置高温或微波作用下烘干，接着粉碎、过筛和灭菌。
在本发明的一个实施方案中，所述止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物的制备方法为：
（1）将聚合单体丙烯酸和丙烯酰胺置于反应釜中，搅拌，采用滴加方式滴加25％氢氧化钠溶液至中和度为50～90％，得到聚合液；
（2）加入预先称好的羧甲基纤维素钠、引发剂和交联剂，加热搅拌，进行接枝共聚反应，当液体呈粘稠状时，转入托盘中；
（3）将盛有预聚合物的托盘迅速放入烘箱，在100-120℃聚合并干燥，完全干燥后、粉碎、筛分。灭菌后分装得成品。
在本发明进一步地实施方案中，在步骤（1）中，丙烯酸和丙烯酰胺的质量比为0.1-10:1，优选为0.5-7:1，更优选为4.5:1或6:1。所述中和度优选为55-80％。
在步骤（2）中，丙烯酸和丙烯酰胺：羧甲基纤维素钠的质量比为5-20:1，优选为8-16:1，更优选为11.5:1；所述引发剂为过硫酸钾和亚硫酸氢钠，过硫酸钾和亚硫酸氢钠的质量比为10-60:1，优选为30:1，引发剂为聚合单体质量的0.001～5％，优选为0.07%，引发剂质量浓度为0.01～5％，优选为3%，所述交联剂为n，n-亚甲基双丙烯酰胺，丙烯酸和丙烯酰胺：羧甲基纤维素钠的质量比为1:0.001-0.04，优选为1:0.007。
另外，步骤（2）中的共聚反应温度为35～85℃，优选为60～80℃，反应时间为2～10小时，加热方式采用微波加热，这样可使得加热均匀，以避免局部反应剧烈。
在步骤（3）中，所述粉碎优选将聚合物粉碎成粒度小于140目的粉末颗粒；更优选为80-100目的颗粒。
在本发明另一个实施方案中，在步骤（1）中，在聚合单体中还添加聚乙烯醇，聚乙烯醇：丙烯酸：丙烯酰胺的质量比为0.4:4.5-6:1。
按照本发明实施例的第二方面，提供一种按照本发明实施例第一方面的方法制备的、作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物。
按照本发明实施例的第三方面，提供丙烯酸树脂及其接枝物作为制备止血敷料的应用。
按照本发明实施例的第四方面，提供一种药物组合物，包含按照本发明实施例第二方面的作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物以及药学上可接受的载体。
按照本发明实施例的第五方面，提供一种急救盒，包含按照本发明实施例第二方面的作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物或按照本发明实施例的第四方面的药物组合物。
按照本发明实施例的第六方面，提供一种止血贴，包含按照本发明实施例第二方面的作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物或按照本发明实施例的第四方面的药物组合物。
按照本发明实施例的第七方面，提供一种止血绷带，包含按照本发明实施例第二方面的作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物或按照本发明实施例的第四方面的药物组合物。
按照本发明实施例的第八方面，提供一种止血纱布，包含按照本发明实施例第二方面的作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物或按 照本发明实施例的第四方面的药物组合物。
按照本发明实施例的第九方面，提供一种药物止血缓释材料，包含按照本发明实施例第二方面的作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物或按照本发明实施例的第四方面的药物组合物。
按照本发明实施例的第十方面，提供一种修复植入材料，包含按照本发明实施例第二方面的作为止血敷料的丙烯酸树脂及其接枝物或按照本发明实施例的第四方面的药物组合物。
按照本发明的止血敷料能实现快速、完全止血。对伤口的作用是纯物理性的，无毒、副作用，安全可靠。而且，性能稳定、使用操作方便，止血过程中无温升，克服了对伤口组织细胞的破坏以及便于清创等，不仅适用于皮肤表面伤口也适用于较大、较深的创伤，有利于患者的接受。
具体实施方式
下面通过举例来说明本发明，需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1 丙烯酸树脂接枝物的制备
（1）将聚合单体丙烯酸和丙烯酰胺共15g（丙烯酸：丙烯酰胺质量比为4.5:1）置于反应釜中，搅拌，采用滴加方式滴加25％氢氧化钠溶液至中和度为55％，得到聚合液；
（2）加入预先称好的羧甲基纤维素钠1.3g、过硫酸钾0.01g（引发剂）、亚硫酸氢钠0.0003g（引发剂）和n，n-亚甲基双丙烯酰胺0.105g（以水溶液形式添加，浓度为1g/L），微波加热搅拌，进行接枝共聚反应，反应温度为60-70℃，反应时间2.5小时，当液体呈粘稠状时，转入托盘中；
（3）将盛有预聚合物的托盘迅速放入烘箱，在100-120℃聚合并干燥，完全干燥后，粉碎成80目的颗粒、筛分。灭菌后分装得成品。
实施例2 丙烯酸树脂接枝物的制备
（1）将聚合单体丙烯酸和丙烯酰胺共15g（丙烯酸：丙烯酰胺质量比为6:1）置于反应釜中，搅拌，采用滴加方式滴加25％氢氧化钠溶液至中和度为55％，得到聚合液；
（2）加入预先称好的羧甲基纤维素钠1.5g、过硫酸钾0.01g（引发剂）、亚硫酸氢钠0.0003g（引发剂）和n，n-亚甲基双丙烯酰胺0.12g（以水溶液形式添加，浓度为1g/L），微波加热搅拌，进行接枝共聚反应，反应温度为60-70℃，反应时间2.5小时，当液体呈粘稠状时，转入托盘中；
（3）将盛有预聚合物的托盘迅速放入烘箱，在100-120℃聚合并干燥，完全干燥后，粉碎成100目的颗粒、筛分。灭菌后分装得成品。
实施例3 止血效果对比实验
用按照本发明实施例方法制备的丙烯酸树脂及其接枝物与其它对比材料在止血时间、失血量、180分钟死亡率三方面进行比较，以确定按照本发明实施例方法制备的丙烯酸树脂及其接枝物止血材料的止血效果。
实验动物：大耳白兔35只，雌雄约半，每只重2.5--3kg。
实验方法：
大耳白兔，雌雄约半，随机分空白对照组、加压包扎组和给药组，各给药组所用敷料重量相同，均为10g，每组10只，实验前后分别称取每只实验兔及其所用敷料的重量。
将每只实验兔麻醉，固定在手术台上，手术暴露股动脉并横向切开3/4，令其自由喷血10秒钟。观察内容包括止血时间、失血量、180分钟死亡率。其中，失血量的计算方法为：空白对照组的失血量＝各动物实验前体重-各动物失血完毕后体重。其它各组的失血量为实验前后各动物体重与实验前后所用敷料重量相减。
本实施例中各给药组均为丙烯酸树脂接枝物，其包括本发明实施例1和2制备的丙烯酸树脂接枝物和对比例组，对比例组的丙烯酸树脂接枝物除下表参数外，其他制备方法均同本发明实施例1。

具体结果如下：
丙烯酸树脂接枝物与其它止血材料在止血时间、失血量、180分钟死亡率比较
组别 止血时间(秒) 失血量(ml) 180分钟死亡率(％) 空白对照组 1869 46 100％ 加压包扎组 1632 42 90％ 实施例1 19 16 0％ 实施例2 21 17 0％ 对比例1 28 26 40％ 对比例2 26 22 30％ 对比例3 24 20 20％ 对比例4 27 24 30％ 对比例5 36 31 50％ 对比例6 34 29 40％
 实施例4添加聚乙烯醇对丙烯酸树脂接枝物的止血性能的影响
聚乙烯醇改性丙烯酸接枝物的制备
（1）将聚合单体丙烯酸和丙烯酰胺共15g（聚乙烯醇：丙烯酸：丙烯酰胺质量比为0.4：4.5：1）置于反应釜中，搅拌，采用滴加方式滴加25％氢氧化钠溶液至中和度为55％，得到聚合液；
（2）加入预先称好的羧甲基纤维素钠1.3g、过硫酸钾0.01g（引发剂）、亚硫酸氢钠0.0003g（引发剂）和n，n-亚甲基双丙烯酰胺0.105g（以水溶液形式添加，浓度为1g/L），微波加热搅拌，进行接枝共聚反应，反应温度为60-70℃，反应时间2.5小时，当液体呈粘稠状时，转入托盘中；
（3）将盛有预聚合物的托盘迅速放入烘箱，在100-120℃聚合并干燥，完全干燥后，粉碎成80目的颗粒、筛分。灭菌后分装得成品。
实施例5 聚乙烯醇改性丙烯酸接枝物的性能测定
精确称取一定质量的上述聚乙烯醇改性丙烯酸接枝物，加入到足量的液体（生理盐水或人工血液），静置24小时后用尼龙布过滤称量吸液后的树脂质量，从而计算各组树脂的吸液量及吸水速率。此外，采用本领域常规方法对各组丙烯酸树脂的单体残留量也进行了测定。
另外，为了说明本发明聚乙烯醇用量的优越性，特设定了对比例7和8，对比例除聚乙烯醇：丙烯酸：丙烯酰胺质量比外，其他制备方法同实施例4，对比例7的聚乙烯醇：丙烯酸：丙烯酰胺质量比为0.6：4.5：1；对比例8的聚乙烯醇：丙烯酸：丙烯酰胺质量比为0.2：4.5：1。
具体结果如下：
  吸生理盐水，g/g 吸人工血液，g/g 吸水速率，s 单体残留量 % 实施例1 110.5 90.6 22 0.2 实施例2 106.3 85.7 24 0.2 实施例4 136.7 114.2 16 0.05 对比例7 117.4 93.5 21 0.1 对比例8 114.9 91.4 22 0.1
本发明实施例制备的丙烯酸树脂及其接枝物用于止血的使用方式
按照本发明实施例制备的止血敷料可以包括在药物组合物中与其他药学上可接受的载体一起来使用，其中载体包括并不限于纱布、医用非织造布、聚合物薄膜等；以及包括在药物缓释材料和修复植入材料来使用。另外，还包括但不限于以下使用方式：
1)止血贴(膜)：采用夹层法以聚合物薄膜、布、医用非织造布等为基料，将该止血敷料均匀分散在其表面上，然后在用基料覆盖，辊压成片。
2)止血包：以聚合物薄膜、布、医用非织造布等为基料，制备成袋子，然后将该止血敷料装入其内后制备而成。
3)止血纱布：采用浸渍工艺将布、纸、医用非织造布等网状固体物料置于液体中，使其吸收液体中的组分，在表面形成吸水膜。再进行非织造布的后处理，制成止血纱布。
4)止血纱布或绷带：采用共混或共聚纺丝方法，成丝后利用非织造布生产工艺制备而成。
以上已通过具体实施例对本发明作了说明，但本领域技术人员应该理解，在不偏离本发明的宗旨和范围的情况下，可对本发明作出各种修改、补充或替换，这些都应在本发明的保护范围之内。