苯磺顺阿曲库铵中间体R四氢罂粟碱N乙酰L亮氨酸盐的分离方法.pdf

本发明公开了一种苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分离方法：将四氢罂粟碱溶于甲醇，加入N-乙酰-L-亮氨酸，加热回流至溶解，放至20～40℃；加入乙醚，搅拌后析出大量固体，抽滤至干；将母液浓缩至干后，加入二氯甲烷，丙酮加热回流至溶清，慢慢冷却至20～40℃；加入适量R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐作为晶种，降温至0～-20℃保温10小时以上，抽滤后检测，如果含量低于99.5％，需重结晶一次。本发明与原方法相比，收率提高10％以上、纯度也有所提高，充分利用R-四氢罂粟碱和S-四氢罂粟碱在不同溶剂中溶解度不同，改变原来使用单一溶剂的观念，通过混合溶剂增加析晶物的溶解性，使用晶种诱使R-四氢罂粟碱从混合物中析晶出来，从而达到拆分效果。

权利要求书
1.  一种苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分离方法，其特征在 于：包括如下步骤：
步骤一：将四氢罂粟碱溶于甲醇，加入重量比为0.5倍的N-乙酰-L-亮氨酸，加热回流至 溶解，放至20～40℃；
步骤二：加入乙醚，搅拌后析出大量固体，抽滤至干，析出的固体中有70～90％S-四氢罂 粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐和10～30％R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐；
步骤三：将含有70～90％R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐和10～30％S-四氢罂粟碱-N-乙 酰-L-亮氨酸盐的母液浓缩至干后，加入重量比为0.5～5倍量的二氯甲烷，重量比为10～20倍 量的丙酮加热回流至溶清，慢慢冷却至20～40℃；
步骤四：加入适量R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐作为晶种，以每小时5～10℃降温至 0～-20℃保温10小时以上，抽滤后检测，如果含量低于99.5％，需重结晶一次。

2.  根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分 离方法，其特征在于：所述步骤一中，加入的四氢罂粟碱：四氢罂粟碱与甲醇的重量比为1:3～6。

3.  根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分 离方法，其特征在于：所述步骤二中，加入的乙醚：四氢罂粟碱与乙醚的重量比为1:1～4。

4.  根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分 离方法，其特征在于：所述步骤三中，除加入二氯甲烷外也可以是甲醇、乙醇、水，及几种 溶剂混合物。

5.  根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分 离方法，其特征在于：所述步骤四中，加入的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的含量为99％ 以上。

说明书苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分离方法
技术领域
本发明具体涉及一种苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分离方 法。
背景技术
原工艺用50倍(重量比)丙酮重结晶3～5次，采用现工艺只用0.5～5倍量(重量比)二 氯甲烷(也可以是甲醇、乙醇、水，及几种溶剂混合物)，10～20倍量(重量比)丙酮。
原工艺收率较低，只有10～15％，采用现工艺收率为20～30％。
原工艺含量较低，一般在99.5～99.9％，采用现工艺含量可以大于等于99.9％
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢 罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分离方法。
技术方案：一种苯磺顺阿曲库铵中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的分离方法， 包括如下步骤：
步骤一：将四氢罂粟碱溶于甲醇，加入重量比为0.5倍的N-乙酰-L-亮氨酸，加热回流至 溶解，放至20～40℃；
步骤二：加入乙醚，搅拌后析出大量固体，抽滤至干，析出的固体中有70～90％S-四氢罂 粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐和10～30％R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐；
步骤三：将含有70～90％R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐和10～30％S-四氢罂粟碱-N-乙 酰-L-亮氨酸盐的母液浓缩至干后，加入重量比为0.5～5倍量的二氯甲烷，重量比为10～20倍 量的丙酮加热回流至溶清，慢慢冷却至20～40℃；
步骤四：加入适量R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐作为晶种，以每小时5～10℃降温至 0～-20℃保温10小时以上，抽滤后检测，如果含量低于99.5％，需重结晶一次。
作为优化：所述步骤一中，加入的四氢罂粟碱：四氢罂粟碱与甲醇的重量比为1:3～6。
作为优化：所述步骤二中，加入的乙醚：四氢罂粟碱与乙醚的重量比为1:1～4。
作为优化：所述步骤三中，除加入二氯甲烷外也可以是甲醇、乙醇、水，及几种溶剂混 合物。
作为优化：所述步骤四中，加入的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的含量为99％以上。
有益效果：本发明相比较于原工艺，收率有大幅度提高：从10～15％提高到20～30％，含量 也有所提高，同时所用溶剂成本不到原来的1/3。本发明充分利用R-四氢罂粟碱和S-四氢罂 粟碱在不同溶剂中溶解度不同，改变原来使用单一溶剂的观念，通过混合溶剂增加析晶物的 溶解性，使用晶种诱使R-四氢罂粟碱从混合物中析晶出来，从而达到拆分效果。
R-四氢罂粟碱是苯磺顺阿曲库铵重要的中间体，四氢罂粟碱(见图1)*位碳原子是个手性 碳原子，四氢罂粟碱由R-四氢罂粟碱和S-四氢罂粟碱构成，R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸 盐是由四氢罂粟碱与N-乙酰-L-亮氨酸成盐后，通过R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐与S- 四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐在溶剂中溶解性不同而将其分离。
附图说明
图1为本发明中拆分的反应结构示意图；
图2为本发明中N-acetyl-L-leucine的结构式。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。对于本技术领域的普通技术人员来说，在 不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明 的保护范围。
实施例1
取100g四氢罂粟碱溶于400g甲醇，加入50gN-乙酰-L-亮氨酸，加热回流至溶解，放冷 至30℃；加入200g乙醚，搅拌后析出大量固体，抽滤至干，固体中有78.4％S-四氢罂粟碱-N- 乙酰-L-亮氨酸盐和21.3％R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐；将含有76.5％R-四氢罂粟碱-N- 乙酰-L-亮氨酸盐和23.1％S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的母液浓缩至干后，加入和150g 二氯甲烷，加入1500g丙酮加热回流至溶清，慢慢冷却至30℃；加入1g(含量为99.9％)R-四 氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐作为晶种，以每小时10℃降温至-15℃保温19小时，抽滤后得 到32g固体，取样检测，含量97.2％，取100g二氯甲烷，加入所得固体中，加入1000g丙酮， 搅拌回流使溶解，慢慢冷却至30℃；加入1g(含量为99.99％)R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸 盐作为晶种，以每小时10℃降温至-15℃保温19小时，抽滤后得到32g固体，取样检测，含 量99.99％
实施例2
取100g四氢罂粟碱溶于400g甲醇，加入50gN-乙酰-L-亮氨酸，加热回流至溶解，放冷 至30℃；加入300g乙醚，搅拌后析出大量固体，抽滤至干，固体中有70.8％S-四氢罂粟碱-N- 乙酰-L-亮氨酸盐和29.0％R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐；将含有79.7％R-四氢罂粟碱-N- 乙酰-L-亮氨酸盐和20.1％S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的母液浓缩至干后，加入和150g 乙醇，加入1500g丙酮加热回流至溶清，慢慢冷却至30℃；加入1g(含量为99.9％)R-四氢罂 粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐作为晶种，以每小时10℃降温至-15℃保温19小时，抽滤后得到25g 固体，取样检测，含量99.7％。
实施例3
取100g四氢罂粟碱溶于400g甲醇，加入50gN-乙酰-L-亮氨酸，加热回流至溶解，放冷 至30℃；加入200g乙醚，搅拌后析出大量固体，抽滤至干，固体中有77.6％S-四氢罂粟碱-N- 乙酰-L-亮氨酸盐和22.1％R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐；将含有76.8％R-四氢罂粟碱-N- 乙酰-L-亮氨酸盐和23.0％S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐的母液浓缩至干后，加入和150g 甲醇，加入1500g丙酮加热回流至溶清，慢慢冷却至30℃；加入1g(含量为99.9％)R-四氢罂 粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐作为晶种，以每小时10℃降温至-15℃保温19小时，抽滤后得到30.5g 固体，取样检测，含量98.1％，取100g甲醇，加入所得固体中，加入1000g丙酮，搅拌回流 使溶解，慢慢冷却至30℃；加入1g(含量为99.99％)R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐作为晶 种，以每小时10℃降温至-15℃保温19小时，抽滤后得到32g固体，取样检测，含量99.99％
如图1所示，R-四氢罂粟碱是苯磺顺阿曲库铵重要的中间体，四氢罂粟碱(见图1)*位碳 原子是个手性碳原子，四氢罂粟碱由R-四氢罂粟碱和S-四氢罂粟碱构成，R-四氢罂粟碱-N- 乙酰-L-亮氨酸盐是由四氢罂粟碱与N-乙酰-L-亮氨酸成盐后，通过R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L- 亮氨酸盐与S-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐在溶剂中溶解性不同而将其分离。
本发明充分利用R-四氢罂粟碱和S-四氢罂粟碱在不同溶剂中溶解度不同，改变原来使用 单一溶剂的观念，通过混合溶剂增加析晶物的溶解性，使用晶种诱使R-四氢罂粟碱从混合物 中析晶出来，从而达到拆分效果。