说明书具有杀螺活性的水杨酰胺酯类化合物及其制备和用途
技术领域
本发明属于化学医药领域。具体地，本发明涉及一种具有杀螺活性的水杨酰胺酯类化合物及其制备方法和用途。
技术背景
螺类的大量繁殖通常会有严重的危害，例如使池水很快变瘦，浮游生物数量大大下降。同时，由于螺消耗水中溶氧，影响鱼苗种的生长。又例如，一些螺类是病原体携带者,如椎实螺是穴居吸虫和双穴吸虫的中间寄主，湖螺是侧殖吸虫的中间寄主，钉螺是血吸虫尾蚴唯一的中间宿主。人和牲畜接触带有血吸虫尾蚴的钉螺会感染血吸虫病，中国目前受血吸虫威胁人口高达6000万，感染人数37万。因此，杀灭钉螺或者杀灭钉螺中的尾蚴成为预防和控制血吸虫病的一个有效措施。
另外，作为广州管圆线虫传播媒介的福寿螺自1981年引入中国后，由于其个体大、食性广、适应性强、生长繁殖快、产量高，中国各地均有养殖并迅速扩散于河湖与田野，其食量大且食物种类繁多能破坏粮食作物、蔬菜和水生农作物的生长，已成为广东、广西、福建、云南、浙江、上海、江苏等地的有害动物。此外，福寿螺还是一种人畜共患的寄生虫病的中间宿主，极易给周围居民带来健康问题。
迄今为止，化学治疗仍然是控制以螺类为媒介的寄生虫病的主要手段之一。如氯硝柳胺是目前杀钉螺活性最高的一种杀螺药，兼有显著的杀尾蚴的活性，也是世界卫生组织(WHO)唯一推荐使用的杀螺药。但是氯硝柳胺的缺点也很明显，即对非 靶标生物尤其是鱼类毒性高，这限制了它的使用。目前，对该类化合物的研究主要是对氯硝柳胺的剂型改进，如氯硝柳胺悬浮剂等。这些可以解决其溶解性的问题，然而不能从根本上解决其对鱼类毒性的问题。
因此，研发新型的高效、低毒的杀螺药成为本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明目的是提供一类新型的高效、低毒的灭螺药。
本发明另一个目的是为血吸虫病易感人群提供保护，使其免受血吸虫的危害。
本发明的第一方面提供了一种具有式A所示结构的化合物、或其药学上可接受的盐：
式中：R1和R2各自独立地为H、未取代或取代的苯基；或R1、R2和相邻的氮原子共同构成未取代或取代的五元杂环、或未取代或取代的六元杂环；所述五元杂环或六元杂环仅含有氮原子、或者除氮原子以外还含有氧原子和/或硫原子；
R3为未取代或取代的苯甲酰基、未取代或取代的C1-6烃基、或未取代或取代的含选自氮、氧和硫中一个或多个杂原子的五元杂芳基酰基或六元杂芳基酰基；
其中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，所述化合物为式I化合物或式II化合物：
各式中，R3定义同前。
在另一优选例中，R3为未取代或取代的苯甲酰基或未取代或取代的C1-6烃基。
在另一优选例中，所述C1-6烃基为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基。
本发明第二方面中提供了第一方面所述化合物的制备方法，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在催化剂的存在下，将式III化合物和式C化合物进行反应，从而得到式B化合物；
(2)在惰性溶剂中，在碱性试剂存在下，将式B化合物和R3-Cl进行反应，从而得到式A化合物；
各式中，R1、R2、R3定义如前。
在另一优选例中，在步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：水、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙醇；较佳地，为甲苯，二氯甲烷。
在另一优选例中，在步骤(1)中，所述催化剂选自下组：PCl3、氯化亚砜。
在另一优选例中，在步骤(2)中，所述惰性溶剂选自下组：水、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙醇；较佳地，为甲苯，二氯甲烷。
在另一优选例中，在步骤(2)中，所述碱性试剂选自下组：哌啶、DBU、DMAP、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或取代的吡啶。
在另一优选例中，所述式C化合物为：
本发明第三方面中提供了一种农用组合物，包含(a)如本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)农药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，组分(a)在所述农用组合物中的重量含量为0.0001％－99.99％；较佳地，为0.001％-99.9％；更佳地，为0.01％-99％。
在另一优选例中，所述农用组合物还包含其它灭螺剂；所述其它灭螺剂市售可得。
在另一优选例中，所述其它灭螺剂选自下组：氯硝柳胺、荣宝、荣芽、茶树籽及其它市售的植物杀螺剂。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述化合物或如本发明第三方面所述组合物的用途，用于防治寄生虫或杀灭寄生虫的传播媒介；或用于制备防治寄生虫或杀灭寄生虫的传播媒介的药物。
在另一优选例中，所述寄生虫包括：线虫、涤虫、吸虫。
在另一优选例中，所述寄生虫的传播媒介包括：钉螺、福寿螺、蜗牛。
本发明第五方面提供了一种预防寄生虫病方法，将本发明第一方面所述化合物或本发明第三方面所述农用组合物施加于寄生虫的传播媒介或遭受该传播媒介灾害的环境(如土壤、水域等)。
在另一优选例中，所述化合物或所述农用组合物的施用浓度为0.02-5mg/L；较佳地，为0.01-1mg/L；更佳地，为0.1-0.5mg/L。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了不同浓度的实施例4制得的化合物对鱼类的毒性。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究，发现了一种结构新颖的杀螺药，其具有灭螺活性和杀尾蚴活性显著提高、且对非靶标生物的毒性很低等优点。在此基础上，发明人完成了本发明。
基团定义
如本文所用，术语“C1-6烃基”是指具有1-6个碳原子的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基等仅含碳、氢的饱和或不饱和基团。优选为烷基、环烷基、烯基或炔基。
如本文所用，术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基等。
如本文所用，术语“C3-6环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基等。
术语“C1-6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。
术语“五元杂芳基或六元杂芳基”指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的五元或六元的杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。术语“五元杂芳基酰基或六元杂芳基酰基”是指五元杂芳基或六元杂芳基取代的羰基（五元杂芳基-(C=O)-或六元杂芳基-(C=O)-）。
本发明的“五元杂环或六元杂环”可以只含有氮原子，也可以除含有氮原子以外还含有氧和/或硫，例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基等。
本发明中所述的“取代的”是指被一个或多个常规的取代基所取代，例如选自下组：卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
本发明化合物的制备方法
本发明通式A所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明具体实施方式中，通式I化合物的合成方法如下：
(1-1)在一定温度（如0-130℃，较佳地，60-80℃)下，在惰性溶剂(如甲苯)中，在催化剂(如三氯化磷)的催化下，将式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物进行反应一段时间（如3-24小时，较佳地，4－8小时），得到式VI化合物；以及
(2-1)在一定温度（如0-130℃，较佳地，15-40℃)下，在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在碱性试剂(如三乙胺)存在下，将式VI化合物与含有R3－Cl进行反应一段时间（如3-24小时，较佳地，4－8小时），得到通式I的化合物；
在本发明其它具体实施方式中，通式II化合物的合成方法如下：
(1-2)在一定温度（如0-130℃，较佳地，60-80℃)下，在惰性溶剂(如甲苯)中，在催化剂(如三氯化磷)的催化下，将式Ⅲ化合物与式V化合物进行反应一段时间（如3-24小时，较佳地，4－8小时），得到式VII化合物；以及
(2-2)在一定温度（如0-130℃，较佳地，15-40℃)下，在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在碱性试剂(如三乙胺)存在下，将式VII化合物与含有R3－Cl进行反应一段时间（如3-24小时，较佳地，4－8小时），得到通式II的化合物。
本发明活性物质的抗寄生虫活性
术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明式A化合物。本发明的活性物质能有效地控制和消灭寄生虫以及其传播媒介等，其具有显著的杀灭寄生虫传播媒介活性以及抗寄生虫活性。
寄生虫的例子包括但不限于：
吸虫(trematode)：如中华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)、布氏姜片吸虫(Fasciolopsis buski)、肝片形吸虫(Fasciola hepatica)、并殖吸虫(Paragonimiasis)、日本血吸虫(Schistosoma japonicum)、埃及血吸虫(S.haematobium)、曼氏血吸虫(S.mansoni)、间插血吸虫(S.intercalatum)、湄公血吸虫(S.mekongi)、马来血吸虫(S.malayensis)。
绦虫(tapeworm)：如曼氏迭宫绦虫(Spirometra mansoni)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、链状带绦虫(Taenia solium)、肥胖带绦虫(Taenia saginata)、亚洲牛带绦虫(Taenia saginata asiatica)、微小膜壳绦虫(Hymenolepis nana)、缩小膜壳绦虫(Hymenolepis diminuta)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)、犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)。
线虫(nematode)：如似蚓蛔线虫(Ascaris lumbricoides)、广州管圆线虫(Angios trongylus cantonensis)、毛首鞭形线虫(Trichuris trichiura)、蠕形住肠线虫(Enterobius vermicularis)、十二指肠钩口线虫(Ancylostoma duodenale)、美洲板口线虫(Necator americanus)、粪类圆线虫(Strongy loides stercoralis)、旋毛形线虫(Trichinella spiralis)、班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)、马来布鲁线虫(Brugia malayi)。
寄生虫的传播媒介的例子包括但不限于：螺：如钉螺(Oncomelania hupensis)、福寿螺(Pomacea canaliculata)，蜗牛（snail）。
本发明所述的“抗寄生虫药物”或“防治寄生虫药物”是具有防治上述提到的所有寄生虫以及传播媒介作用的物质的统称。
本发明的活性化合物尤其对吸虫如：日本血吸虫、绦虫(如细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫)、钉螺等效果显著。
含本发明活性物质的灭螺剂组合物以及其剂型的改造
可将本发明的活性物质以常规的方法制成灭螺剂组合物。这些活性化合物可做成常规的制剂，例如溶液剂、乳剂、混悬剂、粉剂、泡沫剂、糊剂、颗粒剂。
这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂就是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和／或分散剂和／或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。
用液体溶剂作稀释剂或载体时，基本上是合适的，如：芳香烃类，例如二甲苯、甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡、例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环已酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜、以及水。
就液化气的稀释剂或载体说，指的是在常温常压下将成为气体的液体，例如气溶胶推进剂，如卤化的烃类以及丁烷、丙烷、氮气和二氧化碳。
固体载体可用研磨的天然矿物质，例如高岭土、粘土、滑石、石英、活性白土、蒙脱土或硅藻土，和研磨合成的矿物质，例如高度分散的硅酸，氧化铝和硅酸盐。供颗粒用的固体载体是碾碎的和分级的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及无机和有机粗粉合成的颗粒，和有机材料例如锯木屑，椰子 壳，玉米棒子和烟草梗的颗粒等。
非离子的和阴离子的乳化列可用作乳化剂和／或泡沫形成剂。例如聚氧乙烯-脂肪酸酯类、聚氧乙烯-脂肪醇醚类，例如烷芳基聚乙二醇醚类、烷基磺酸酯类、烷基硫酸酯类、芳基磺酸酯类以及白蛋白水解产物。分散剂包括，例如木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。
在制剂中可以用粘合剂，例如羧甲基纤维素和以粉末，颗粒或乳液形式的天然和合成的多聚物，例如阿拉伯胶、聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。
可以用着色剂例如无机染料，如氧化铁、氧化钴和普鲁士蓝；有机染料，如有机染料，如偶氯染料或金属钛菁染料；和用痕量营养剂，如铁、猛、硼、铜、钴、铝和锌的盐等。
所述灭螺剂组合物通常含有0.001-99.99重量％，优选0.01-99.9重量％，更优选0.05-90重量％的本发明的活性化合物。
本发明的这些活性化合物可与其他活性化合物制成一种混合物存在于它们的商品制剂中或从这些制剂制备的使用剂型中。
这些其他的活性化合物为可以是市售可得的其它灭螺剂，例如氯硝柳胺、荣宝、荣芽、茶树籽及其它市售的植物杀螺剂等。其中，荣宝和荣芽为两种剂型的灭螺药物，荣宝为固体，主要成分氰氨化钙，荣芽为液体，含量25％，主要成分单氰胺。
这些其他的活性化合物也可以为杀虫剂，合饵，杀菌剂，杀螨剂，杀线虫剂，杀真菌剂，生长控制剂等。杀虫剂包括，例如磷酸酯类，氨基甲酸酯类，除虫菊酯类，氯化烃类，苯甲酰脲类，沙蚕毒素类以及由微生物产生的物质，如阿维菌素。
此外，本发明的这些活性化合物也可与增效剂制成一种混合物存在于它们的商品制剂中成从这些制剂制备的使用剂型中。增效剂是提高活性化合物作用的化合物，由于活性化合物本身有活性，也可不必加增效剂。
从商品制剂制成使用剂型中的活性化合物的浓度可在广阔的范围内变动。使用剂型中的活性化合物的浓度可从0.0000001-100%(g/v)，最好在0.0001与1%之间。
本发明主要包括以下优点：
(1)提供了一种具有优异灭螺活性的结构新颖的化合物及其制备方法。
(2)还提供了一种包含上述化合物的组合物用于防治寄生虫病或杀灭寄生虫的传播媒介。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例(I)水杨酰胺类化合物的制备方法(I)，应用于化合物1-11：
在室温条件下，将化合物a(10mmol)和化合物b(10mmol)加入到甲苯(40mL)中，加热溶解后滴加PCl3(约1ml)，加热至回流，反应14小时后蒸出溶剂，残留物用 热水洗涤三次后在乙醇中重结晶，得白色固体c(2.58g，收率80%),mp232.9-233.4℃，LC-MS:[M+1]+323.04,1H-NMR(CD3Cl):δ(ppm)11.02(s,1H,NH),10.78(s,1H,OH),8.45(d,1H,PhH),7.76(d,1H,PhH),7.63-7.59(m,1H,PhH),7.47(d,1H,PhH),7.26(s,1H,PhH),7.02-6.99(m,1H,PhH),7.02-6.99(m,1H,PhH),6.72(d,1H,PhH),3.75(s,3H,OCH3);13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ(ppm)163.34,155.14,148.26,142.91,134.76,133.30,130.63,124.82,120.16,118.99,118.74,117.53,105.33,56.58.。
将化合物c(2mmol)加入到10ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.5ml)，冰浴条件下滴加R-Cl(2mmol)，室温反应6小时候加入10ml饱和K2CO3溶液，继续搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取3次，将萃取液合并，旋蒸后的残留物在乙醇中重结晶，得到化合物d。
实施例1
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物1。
实例1：黄色固体，收率81%,m.p.193.8-195.4℃,LC-MS:[M+1]+444.75,1H-NMR(400MHz,CD3Cl)δ:9.15(s,1H,NH),8.59(d,1H,PhH),8.22(dd,2H,PhH),7.96(d,1H,PhH),7.88(d,1H,PhH),7.68(s,1H,PhH),7.61-7.57(m,1H,PhH),7.31-7.21(m,3H,PhH),3.72(s,3H,OCH3);13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ(ppm)170.14,168.53,167.14,152.87,151.65,148.49,138.25, 138.18,138.09,137.70,137.03,135.36,134.31,130.03,129.59,124.13,122.28,121.22,121.00,110.24,61.07.
实施例2
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物2。
实例2：黄色固体，产率为84%;LC-MS:[M+1]+462.84;m.p.166.3-167.9℃.1H-NMR(400MHz,CD3Cl):δ(ppm)8.81(s,1H,NH),8.62(d,1H,PhH),8.14-8.12(m,1H,PhH),7.94-7.89(m,2H,PhH),7.69(d,J=2.4Hz,1H,PhH),7.57(dd,1H,PhH),7.27-7.25(m,1H,PhH),7.02-6.94(m,2H,PhH),3.77(s,3H,OCH3).13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ(ppm)165.30,162.37,147.86,146.47,143.81,135.06,134.96,133.45,133.03,132.80,130.52,129.63,125.11,119.27,117.88,112.65,112.62,112.43,112.40,105.89,105.64,105.41,56.32.
实施例3
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物3。
实例3：棕色固体，产率为75%，m.p.162.3-163.6℃，LC-MS:[M+1]+506.74；1H-NMR(400MHz,CD3Cl):δ(ppm)8.87(s,1H,NH),8.64(d,1H,PhH),8.06-8.03(m,2H,PhH),7.97(d,1H,PhH),7.90(dd,1H,PhH),7.68-7.65(m,3H,PhH),7.56(dd,1H,PhH),7.25(d,1H,PhH),3.69(s,3H,OCH3).13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ(ppm)165.20,162.30,147.72,146.80,143.77,133.41,133.08,132.46,132.08,130.69,129.45,127.45,125.10,119.19,117.91,105.40,56.25.
实施例4
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物4。
实例4：黄棕色固体，产率92%;LC-MS:[M+1]+456.81;m.p.162.1-163.3℃.1H-NMR(400MHz,CD3Cl):δ(ppm)9.1(s,1H,NH),8.66(d,1H,PhH),8.13(dd,2H,PhH),8.03(d,1H,PhH),7.88(dd,1H,PhH),7.60(d,1H,PhH),7.52(dd,1H,PhH),7.24-7.13(m,1H,PhH),6.99-6.96(m,2H,PhH),3.88(s,3H,OCH3),3.55(s,3H,OCH3).13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ(ppm)164.91, 164.47,162.30,147.81,147.18,143.66,133.61,133.08,133.00,132.37,131.14,129.04,128.15,125.17,120.64,119.25,117.84,114.36,105.27,56.10,55.89.
实施例5
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物5。
实例5：黄棕色固体，产率为46%，m.p.209.5-210.1℃，LC-MS:[M+1]+471.80；1H-NMR(CD3Cl):δ(ppm)8.65(s,1H,NH),8.58(d,1H,PhH),7.91-7.87(m,2H,PhH),7.71(s,1H,PhH),7.61(dd,1H,PhH),7.28(t,2H,PhH),3.86(s,3H,OCH3).13C-NMR:δ(ppm)164.88,162.33,147.75,146.68,143.55,133.48,133.12,132.49,132.18,130.72,129.85,127.67,125.83,119.24,117.78,105.26,56.25.
实施例6
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物6。
实例6：黄色固体，产率91%;m.p.177.3-178.5℃;LC-MS:[M+1]+458.82.1H-NMR(400MHz,CD3Cl):δ(ppm)9.10(s,1H,NH),8.67(d,1H,PhH),8.10-8.05(m,3H,PhH),7.89(dd,1H,PhH),7.62(d,1H,PhH),7.55(dd,1H,PhH),7.34-7.23(m,3H,PhH),3.55(s,3H,OCH3),2.47(s,3H,CH3).13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ(ppm)164.86,162.24,147.79,147.09,145.94,143.66,133.57,133.10,132.46,131.16,130.82,129.79,129.06,125.74,125.15,119.25,117.84,105.25,56.01,22.09.
实施例7
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物7。
实例7：棕色固体，产率64%;m.p.167.2-168.6℃;LC-MS:[M+1]+460.50.1H-NMR(400MHz,CD3Cl):δ(ppm)8.88(s,1H,NH),8.61(d,1H,PhH),8.14-8.12(m,2H,PhH),7.97(d,1H,PhH),7.90(dd,1H,PhH),7.66(d,1H,PhH),7.56(dd,1H,PhH),7.52-7.26(m,2H,PhH),7.26-7.24(m,1H,PhH),3.69(s,3H,OCH3).13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ(ppm)164.09,162.30,147.72, 146.82,143.75,141.41,133.41,133.08,132.70,132.02,130.70,129.46,129.43,127.00,125.10,119.20,117.90,105.38,56.25.
实施例8
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物8。
实例8：黄色固体，产率74%;m.p.180.6-181.8℃;LC-MS:[M+1]+432.82.1H-NMR(CD3Cl):δ(ppm)8.99(s,1H,NH),8.68(d,1H,PhH),8.03-8.00(m,2H,PhH),7.92(dd,1H,PhH),7.74(d,1H,PhH),7.67(d,1H,PhH),7.55(dd,1H,thiophene-H),7.27(d,1H,thiophene-H),7.26-7.20(m,1H,thiophene-H),3.70(s,3H,OCH3).13C-NMR:δ(ppm)162.26,147.85,146.53,143.73,136.02,135.18,133.54,133.05,132.68,130.98,129.28,128.64,125.04,119.27,117.88,105.33,56.19.
实施例9
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物9。
实例9：黄色固体，产率52%;m.p.230.4-231.5℃;LC-MS:[M+1]+451.79.1H-NMR(CD3Cl):δ(ppm)8.68(s,1H,NH),8.60(d,1H,PhH),8.29(d,2H,PhH),7.92-7.88(m,2H,PhH),7.82(d,2H,PhH),7.71(d,1H,PhH),7.60(dd,1H,PhH),7.26(d,1H,PhH),3.83(s,3H,OCH3).13C-NMR:δ(ppm)163.40,162.28,147.34,147.30,146.98,143.89,134.56,133.41,133.21,132.46,132.58,130.78,129.21,128.31,127.45,125.22,119.87,117.78,105.40,56.23.
实施例10
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物10。
实例10：黄色固体，产率44%;m.p.182.0-183.3℃;[M+1]+376.93.1H-NMR(CD3Cl):δ(ppm)10.66(s,1H,NH),8.81(d,1H,PhH),8.25(d,1H,PhH),7.96(dd,1H,PhH),7.77(d,1H,PhH),7.44(dd,1H,PhH),6.98(d,1H,PhH),6.21-6.12(m,1H,=CH),5.52-5.43(m,2H,CH2=),4.01(s,3H,OCH3).13C-NMR:δ(ppm)164.50,162.54,155.20,148.18,143.36,134.58,133.57,132.60,132.09,127.53,123.22,119.86,119.46,118.04,114.66,105.43,71.22,59.48.
实施例11
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用制备化合物11。
实例11：黄色固体，产率35%;m.p.171.2-172.3℃;LC-MS:[M+1]+390.75.1H-NMR(CD3Cl):δ(ppm)9.15(s,1H,NH),8.73(d,1H,PhH),7.98-7.94(m,2H,PhH),7.79(d,1H,PhH),7.49(dd,1H,PhH),7.16(d,1H,PhH),4.02(s,3H,OCH3),1.93-1.89(m,1H,CH),1.16-1.02(m,4H,CH2-CH2).13C-NMR:δ(ppm)164.50,162.33,147.79,146.80,143.77,133.41,133.21,132.58,132.23,131.00,129.45,128.09,128.45,125.10,119.19,117.91,105.40,56.25,13.4,10.09
实施例(II)水杨酰胺类化合物的制备方法(II)，应用于化合物12-24：
在室温条件下，将化合物a(10mmol)和化合物e(10mmol)加入到甲苯(40mL)中，加热溶解后滴加PCl3(约1ml)，加热至回流，反应14小时后蒸出溶剂，残留物用热水洗涤三次后在乙醇中重结晶，得白色固体f(2.18g，收率90%),mp216.6-217.3 ℃，LC-MS:[M+1]+241.99。
将化合物f(2mmol)加入到10ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.5ml)，冰浴条件下滴加R-Cl(2mmol)，室温反应6小时候加入10ml饱和K2CO3溶液，继续搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取3次，将萃取液合并，旋蒸后的残留物在乙醇中重结晶，得到化合物g。
实施例12
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物12。
实例12：白色固体，产率76%，熔点：137.6-139.3℃。
实施例13
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物13。
实例13：白色固体，产率为65%，熔点：142.4-143.0℃。
实施例14
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物14。
实例14：黄色固体，产率85%，熔点：111.7-112.5℃。
实施例15
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物15。
实例15：白色固体，产率83%，熔点：159.0-159.9℃。
实施例16
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物16。
实例16：白色固体，产率35%，熔点：129.4-130.6℃。
实施例17
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物17。
实例17：白色固体，产率64%，熔点：173.7-175.0℃。
实施例18
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物18。
实例18：白色固体，产率82%，熔点：132.2-133.5℃。
实施例19
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物19。
实例19：白色固体，产率90%，熔点：94.7-96.3℃。
实施例20
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物20。
实例20：白色固体，产率83%，熔点：115.6-117.5℃。
实施例21
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物21。
实例21：棕色固体，产率92%，熔点：149.6-151.1℃。
实施例22
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物22。
实例22：白色固体，产率94%，熔点：90.6-91.5℃。
实施例23
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物23。
实例23：黄色固体，产率88%，熔点：175.4-176.2℃。
实施例24
根据实施例(II)的方法，R-Cl采用制备化合物24。
实例24：黄色固体，产率95%，熔点：167.9-169.0℃。
实施例（III）本发明化合物的杀螺活性测试和对鱼的毒性测试
(1)：对钉螺的杀螺活性
以钉螺(Oncomelania hupensis)为测试对象，采用浸泡法测试。
操作过程：准确称量各种样品（实施例1-24中任一化合物），用0.2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，用脱氯自来水将其稀释成至0.2mg/L的药液。每只烧杯中放入30只钉螺，分别倒入100毫升上述配置的药液，烧杯上覆盖塑料纱网以防止钉螺爬上液面，将上述装有药液和钉螺的烧杯置于在25℃恒温条件下，湿度保持在60%，光照充分的培养箱内，分别浸杀24，48h后倒去药液，用清水洗涤3次，加入15mL脱氯自来水复苏1h,24h再次复苏1h,于24h后用敲击决定钉螺活性。每一样品设3次重复。
用0.2mg/L氯硝柳胺(阳性对照)和含0.2mL/L N,N-二甲基甲酰胺的清水(空白对照)作比对。
统计钉螺的死亡数，并计算死亡率(%)(结果见表1和表2)。
死亡率(％)＝(对照活螺数-处理活螺数)/对照活螺数×100％
(2)：对鱼急性毒性的研究
受试物：实施例1-24任一化合物，试验浓度分别为0mg/L、20mg/L、40mg/L、60mg/L、80mg/L、100mg/L。
试验鱼种：斑马鱼，体长20士1mm,体重0.3士0.1g。
试验过程：试验前在连续曝气的稀释水中驯养7天，驯养时的水质条件和照明条件与试验时的条件一致。试验前24h停止喂食，驯养期间的死亡率不超过10%，试验时水温恒定在23士1℃，试验中溶解氧含量应高于空气饱和值的60%，pH值为7.0士0.2，试验周期为96h,试验开始后3到6小时内随时观察并记录受试鱼的中毒症状及死亡率，其后于24h、48h、72h、96h观察并记录不同浓度下受试鱼 的中毒症状及死亡率。死鱼的判断标准为用玻璃轻敲鱼的尾部，没有反应即为死亡。
采用直线内插法，绘制实施例4制得的化合物在第96h时的死亡百分率对受试物浓度的曲线(如图1所示)，从而得出96h的LC50值，以清水处理作空白对照。按此方法得出其它化合物96h的LC50值。
实施例1-24制得的化合物对鱼的毒性结果见表1和表2。
表1.通式(I)化合物的杀螺活性和对鱼的毒性
表2.通式(II)化合物的的杀螺活性和对鱼的毒性
结果表明：
1）本发明化合物的灭螺效果均十分优异，大部分化合物200ppm的杀灭效果达到了100%。
2）本发明化合物96h的LC50值均大于10mg/L，而氯硝柳胺96h的LC50只有0.1mg/L，而且氯硝柳胺在0.2mg/L浓度下施用1小时即导致鱼类几乎全部死亡。可见，本发明化合物对鱼类的毒性很低。因此，对环境很安全。
实施例（IV）含有本发明化合物的杀螺虫剂组合物的制备
一、灭螺剂水溶液的配制：
准确称量活性化合物（实施例1-24任一制备的化合物），用0.2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，用脱氯自来水将其稀释成至0.5mg/L的药液。
二、灭螺颗粒剂的配制：
准确称量活性化合物（实施例1-24任一制备的化合物）,利用适当的填充料与之混合；稀释时可用干燥的沙土或化肥作填充料）按一定比例搅匀即可。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域 技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。