焦碳酸二叔丁酯的制备方法 本发明涉及一种以叔丁醇和碱金属为原料，通过连续的反应步骤制备焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)的方法。更准确地说，它涉及一种使用叔丁醇，通过一系列的步骤制备焦碳酸二叔丁酯的新方法，在此方法中，叔丁醇不仅作为反应物，也在整个过程中作为一种溶剂，并且在每一步骤中不需分离中间产物。
焦碳酸二叔丁酯是一种重要的化合物，在药物和农用化学品的合成中作为一种保护氨基的试剂。
合成焦碳酸二叔丁酯的传统已知方法包括：一种方法包括将叔丁氧基碱金属溶解在溶剂，如烃中，加入二氧化碳与溶液反应，使叔丁氧基碱金属转化成单叔丁基碱金属碳酸盐，并在叔胺存在下使此化合物与芳香磺酰卤反应(参照JP-A 4-103562)(在这里“JP-A”一词的含义为“未审公开的日本专利申请”)；另一种方法包括在相转移催化剂和/或芳香胺的存在下，将如上法制备的单叔丁基碱金属碳酸盐与甲磺酰氯反应(参照JP-A 4-217643)；另一种方法包括在叔胺的存在下，将如上法制备的单叔丁基碱金属碳酸盐与碳酰氯反应(参照JP-A 63-51358)；等等。
在上面所有的方法中，叔丁氧基碱金属必须作为原料。叔丁氧基碱金属可以作为一种试剂在市场上购得。尽管叔丁氧基碱金属一般可通过过量的叔丁醇和碱金属反应制备，但得到的叔丁氧基碱金属会和叔丁醇形成复合物。所以，仅在加热条件下，通过蒸馏去除过量的叔丁醇以浓缩反应混合物并不能从反应混合物中分离出叔丁氧基碱金属。为了在浓缩后能去除叔丁醇，需要复杂的操作，如在高温和高真空条件下用升华的方法进行纯化或通过加入惰性溶剂进行共沸蒸馏。而且，在处理叔丁氧基碱金属时应加以注意，因为它易吸潮并易分解为叔丁醇和碱金属地氢氧化物。所以，用叔丁氧基碱金属作为工业粗原料并不容易。
在捷克斯洛伐克专利(Czechoslovakian Patent)No.247846公开的方法中，得到焦碳酸二叔丁酯的反应不需将由叔丁醇和钠得到的叔丁醇钠分离出来。但是，这个方法有一个问题，即：单叔丁基碳酸钠和对-甲苯磺酰卤之间的反应需20小时，这是因为反应中无催化剂而且溶剂是用大量的甲苯和N,N-二甲基甲酰胺混合而成的。
本发明的目的是提供一种从碱金属和叔丁醇以高收率制备焦碳酸二叔丁酯的简便方法。
本发明的另一个目的是提供一种通过一系列的反应且不需在每一反应步骤中分离中间产物的以高收率制备焦碳酸二叔丁酯的工业上有利的方法。
本发明的另一目的是提供一种在短时间内以高收率制备焦碳酸二叔丁酯的方法。
本发明的其它目的和优点会在以下描述中显而易见。
根据本发明，本发明的上述目的可通过制备焦碳酸二叔丁酯的方法而达到，它包括：
(A)碱金属与叔丁醇反应生成叔丁氧基碱金属的步骤，在碱金属量为1摩尔时，叔丁醇的量至少为5摩尔；
(B)不需从反应混合物中分离出叔丁氧基碱金属，将二氧化碳引入到步骤(A)得到的反应混合物中生成单叔丁基碱金属碳酸盐的步骤；和
(C)不需从反应混合物中分离出单叔丁基碱金属碳酸盐，将芳香磺酰卤和叔胺与步骤(B)得到的反应混合物混合并反应生成焦碳酸二叔丁酯的步骤。
本发明进一步提供了循环叔丁醇的方法，叔丁醇在每一个步骤中都作为反应溶剂，并且在回收后作为步骤(A)的进料原料和溶剂。
本发明的制备焦碳酸二叔丁酯的方法由三个合成反应步骤组成。步骤(A)的反应是碱金属与叔丁醇反应生成叔丁氧基碱金属。
尽管使用的碱金属没有特殊的限制，但优选钠和钾，成本低廉易得的钠更优选使用。
尽管使用的碱金属的形状没有特殊的限制，但优选片状或颗粒状以增强反应性。更优选分散在介质中直径为1到1000μm的碱金属颗粒。
进行叔丁醇与碱金属之间的反应所需要的叔丁醇的摩尔量可以等于或大于碱金属的摩尔量。但是，因为叔丁醇也作为溶剂使用，如果叔丁醇的量过少，会发生附聚或凝聚作用，这样就难以进行搅拌等操作。为避免这一问题，若碱金属的量为1摩尔时，叔丁醇的量应至少为5摩尔。另一方面，若叔丁醇的量过大，反应后回收溶剂的工艺就变得复杂，而且为这一目的而使用装置就更不经济了。所以，在碱金属的量为1摩尔时，叔丁醇的量优选5到50摩尔，更优选7到30摩尔。
步骤(A)的反应温度没有特殊的限制。但是，若反应温度太低，反应速率会变慢。所以，反应温度优选20℃或更高。反应温度的上限可与叔丁醇的沸点一样，但一般为20到200℃，由于反应可以在一定压力下进行，所以优选50到160℃。反应时间优选使碱金属完全转化的足够长的时间。因为受碱金属的形状和反应温度的限制，反应时间并不恒定。优选0.1到30小时。
在步骤(A)完成后，得到的反应混合物不需分离出在步骤(A)中形成的叔丁氧基碱金属而可直接用于后面的步骤(B)中。所以，在步骤(A)完成后，步骤(B)可在步骤(A)使用的反应器中进行或者是在反应混合物被移至另一个反应器中后进行步骤(B)。在进行步骤(B)时，可以加入溶剂等等。
步骤(B)中，叔丁氧基碱金属与二氧化碳的反应方法无特别的限制。例如，可以是将二氧化碳吹进反应溶液中，可以是在二氧化碳气氛中进行反应，或是在二氧化碳压力下进行反应。当反应在二氧化碳压力下进行时，二氧化碳的分压或总压可以保持在0.01kg/cm2或更高，优选0.01到40kg/cm2，更优选0.1到20kg/cm2。
步骤(B)的反应温度无特别的限制。但是，若反应温度太低，反应速率会变慢，若反应温度太高，产物会分解。所以，反应温度一般为0到200℃，优选20到150℃。尽管由于受到叔丁氧基碱金属与二氧化碳的反应方法或反应温度的影响，反应时间并不恒定，但通常0.1到30小时。反应终点一般可以测量，例如通过测量二氧化碳的消耗量。
在完成步骤(B)后，步骤(B)中形成的单叔丁基碱金属碳酸盐不需分离，步骤(B)得到的反应混合物可直接用于随后的步骤(C)。所以，在完成步骤(B)后，步骤(C)可直接进行或在将步骤(B)得到的反应混合物移至另外一个反应器中后进行。
在步骤(C)中，有必要从各种磺酰卤化合物中选择芳香磺酰卤。在本发明中，当使用其它的已知常规磺酰卤，例如，脂肪族磺酰卤中的甲磺酰氯时，焦碳酸二叔丁酯的收率会大大降低。所以，并不适用。
作为步骤(C)中使用的芳香族磺酰卤可以是已知的由卤代磺酰基团与无任何限制的芳环结合而形成的化合物。作为例证的可在本发明中有利使用的芳香族磺酰卤包括苯磺酰氯，对-甲苯磺酰氯，对-乙基苯磺酰氯，2,4-二甲基苯磺酰氯，对-氯代苯磺酰氯，对-溴代苯磺酰氯，对-硝基苯磺酰氯，2,4-二氯代苯磺酰氯，苯磺酰溴，对-甲基苯磺酰溴，对-氯代苯磺酰溴，苯磺酰碘等。在这些物质中，从经济观点看，优选使用苯磺酰氯和对-甲苯磺酰氯。
一般而言，当步骤(A)中使用的碱金属量为1摩尔时，芳香族磺酰卤的使用量优选0.3到0-5摩尔，因为2摩尔的单叔丁基碱金属碳酸盐可产生1摩尔的焦碳酸二叔丁酯。当芳香族磺酰卤的使用量大于0.5摩尔时，发生副反应的可能性增加。
作为步骤(C)中使用的叔胺，可使用普通的叔胺而无任何限制。用作例证的叔胺包括脂肪族叔胺，如三甲胺，三乙胺，N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，N,N,N’,N’-四乙基乙二胺，N,N,N’,N’-四甲基-1,3-丙二胺，N,N,N’,N’-四甲基-1,4-丁二胺，N,N,N’,N’-四甲基-1,6-己二胺，N,N,N’,N’-四乙基-1,3-丙二胺，N,N,N’,N’-四乙基-1,4-丁二胺，N,N,N’,N’-四乙基-1,6-己二胺，双-[2-(N,N-二甲氨基)乙基]醚，双-[2-(N,N-二甲氨基)丙基]醚，双-[2-(N,N-二甲氨基)乙基]硫醚，双-[2-(N,N-二甲氨基)丙基]硫醚，2-(N,N-二甲氨基)乙基乙醚，2-(N,N-二甲氨基)乙基乙硫醚，双-[2-(N,N-二甲氨基)乙基]甲胺和2-二甲氨基乙醇；脂环族叔胺，如1,4-二甲基哌嗪，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，N-甲基吗啉和N-乙基吗啉；杂环叔胺，如吡啶，4-氯代吡啶，4-溴代吡啶，4-羟基吡啶，4-N,N-二甲氨基吡啶和4-吡咯烷基吡啶；和芳香族叔胺如N,N-二甲基苄胺，N,N-二乙基苄胺和N,N-二甲基苯胺；等等。
在这些物质中，N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，N,N,N；,N’-四乙基乙二胺，N,N,N’,N’-四甲基-1,3-丙二胺，N,N,N’,N’-四甲基-1,6-己二胺，N,N,N’,N’-四乙基-1,3-丙二胺，N,N,N’,N’-四乙基-1,6-己二胺，N,N,N’,N’-四甲基-1,4-丁二胺，N,N,N’,N’-四乙基-1,4-丁二胺，2-二甲氨基乙醇，吡啶，N,N-二甲基苄胺，N,N-二乙基苄胺，1,4-二甲基哌嗪，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷和N-甲基吗啉在考虑目标产物的高收率时优选使用。
以上叔胺的使用量无特殊的限制，但优选在0.0001到0.2摩尔的范围内，特别优选0.001到0.1摩尔，以步骤(A)中使用的碱金属为1摩尔作基准，以便获得足够的反应速率。
步骤(C)的反应温度并无特殊限制。但是，若反应温度太低，反应速率就会变慢，若反应温度太高，产物就会分解。所以，反应温度一般在0到100℃，优选20到80℃。因为受叔胺的量或反应温度的限制，反应时间并不恒定，但一般为0.1-30小时。
步骤(C)可在常压，增压或减压的条件下进行。为减少单叔丁基碱金属碳酸盐的分解，步骤(C)优选在常压或在二氧化碳气氛中或在二氧化碳的压力下进行。当反应在二氧化碳的压力下进行时，二氧化碳的分压或总压优选0.01到40kg/cm2，特别优选0.1到20kg/cm2。
在本发明中，每一反应步骤除使用除叔丁醇外还使用其它惰性溶剂。在这种情况下，考虑到反应速率和目标产物的收率，以1份体积叔丁醇为基准，其它惰性溶剂的量优选为0.1份体积或更少，特别优选0.05份体积或更少。本质上，最优选只选用叔丁醇为溶剂。
使用的其它惰性溶剂的种类并无特殊的限制。用作例证的溶剂包括芳香烃，如苯，甲苯和二甲苯；脂肪族烃类，如己烷和庚烷；脂肪族卤代烃，如二氯甲烷和四氯化碳；醚，如1,4-二氧杂环己烷和四氢呋喃；腈如，乙腈和丙腈；酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；二甲亚砜等。
分离和纯化在步骤(C)中得到的焦碳酸二叔丁酯的方法可以是未经任何限制的传统方法。例如，通过在反应完成后蒸馏出溶剂，加水，用与水不相混溶的有机溶剂萃取焦碳酸二叔丁酯并从有机相中蒸馏出溶剂，从而可分离和纯化焦碳酸二叔丁酯。
用本方法得到的焦碳酸二叔丁酯可直接用于，如在一个反应中保护所需化合物的氨基，或在用蒸馏等方法脱色和纯化后应用，当然视情况而定。
同时，经蒸馏分离出的溶剂特别是叔丁醇可以直接或在纯化后重新用于步骤(A)。
本发明使由叔丁醇和碱金属反应制备焦碳酸二叔丁酯成为可能，本发明通过进行三个连续的反应步骤(A)到(C)，使用作为形成叔丁氧基碱金属进料原料之一的叔丁醇为溶剂，并使用芳族磺酰卤作为磺酰卤化合物，在每个反应步骤中不需采用复杂的操作来分离中间产物，如叔丁氧基碱金属等。所以，本发明提供了一种好的工业方法。
下面的实施例进一步说明本发明，但并不限于此。实施例1
232.5克(3.14摩尔)叔丁醇和7.8g(0.339摩尔]片状钠加入有搅拌器、温度计、压力计和气体导入管的1000毫升玻璃高压釜中，在83℃下相互反应6小时(步骤(A))。在固体钠消失后，注入二氧化碳，在压力为5kg/cm2，温度为80℃的条件下反应3小时，该压力是由4kg/cm2的二氧化碳分压和1kg/cm2的大气分压组成的(步骤(B))。冷却后，加入29.08g(0.1525摩尔)的对-甲苯磺酰氯和0.39g(3.39×10-3摩尔)N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，在压力为3kg/cm2，温度为30℃下反应3小时，该压力是由2kg/cm2的二氧化碳分压和1kg/cm2的大气分压组成的(步骤(C))。反应后，作为溶剂的叔丁醇通过蒸馏回收，在残余物中加入300ml水溶解残余的盐，并用250ml甲苯萃取焦碳酸二叔丁酯，有机层用150毫升水洗涤二次，蒸馏除去有机溶剂可得到27.86g焦碳酸二叔丁酯，以对-甲苯磺酰氯为基准计算收率为83.7％。回收的叔丁醇用作步骤(A)的进料原料和溶剂。实施例2-9
除如表1所示改变步骤(C)的芳族磺酰卤、叔胺和反应时间外，反应步骤重复实施例1。结果如表1所示。
表1实施例芳族磺酰卤(0.1525摩尔) 叔胺 (0.339×10-3摩尔)反应时间(小时)收率(％) 2对-甲苯磺酰氯 1,4-二甲基哌嗪 3 82.8 3对-甲苯磺酰氯 吡啶 10 75.4 4对-甲苯磺酰氯 N,N-二甲基苄胺 5 76.8 5对-甲苯磺酰氯 N-甲基吗啉 10 72.6 6对-甲苯磺酰氯N,N,N’,N’-四甲基-1,3-丙二胺 3 83.2 7 苯磺酰氯N,N,N’,N’-四甲基乙二胺 4 81.2 8 苯磺酰氯 1,4-二甲基哌嗪 4 80.3 9 苯磺酰氯 N,N-二甲基苄胺 6 74.5实施例10-11
除如表2所示变化叔丁醇的量外，反应步骤重复实施例1。结果如表2所示。
表2 实施例叔丁醇的量(g) 收率(％) 10 348.5 80.8 11 465.0 76.6实施例12
除步骤(B)中反应在30℃反应8小时外，反应步骤重复实施例1。结果得到27.06g焦碳酸二叔丁酯。以对-甲苯磺酰氯计收率为81.3％。实施例13-17
除步骤(B)的二氧化碳的分压为1kg/cm2，步骤(C)的芳族磺酰卤、叔胺、反应温度和反应时间如表3所示变化外，反应步骤重复实施例1。结果见表3。
表3实施例芳族磺酰卤(0.1525摩尔) 叔胺(0.339×10-3摩尔)反应温度(℃)反应时间(小时)收率(％)13对-甲苯磺酰氯N,N,N’,N’-四甲基乙二胺30 3 84.5 14对-甲苯磺酰氯N,N,N’,N’-四甲基-1,6-己二胺30 2 79.6 15对-甲苯磺酰氯N,N,N’,N’-四甲基乙二胺50 2 71.1 16苯磺酰氯N,N,N’,N’-四甲基乙二胺30 2 84.5 17苯磺酰氯N,N,N’,N’-四甲基-1,3-丙二胺30 2 82.3实施例18
除了使用分离和回收的叔丁醇外，反应步骤重复实施例13。结果得到27.32g焦碳酸二叔丁酯。收率以对-甲苯磺酰氯计，为82.1％。对比实施例1
155g(2.091摩尔)叔丁醇和13.0g(0.5652摩尔)片状钠加入有搅拌器，温度计，压力计和气体导入管的1000ml玻璃高压釜中，在83℃下相互反应6小时。反应后，因为形成的叔丁醇钠凝聚，使搅拌变得困难。然后，加入200ml甲苯，注入二氧化碳，在压力为2kg/cm2，80℃反应3小时，该压力是由1kg/cm2的二氧化碳的分压和1kg/cm2的大气分压组成的。冷却后，加入48.51g(0.2544摩尔)对-甲苯磺酰氯和0.66g(5.68×10-3摩尔)的N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，在30℃，压力为3kg/cm2下反应10小时，该压力是由2kg/cm2的二氧化碳的分压和1kg/cm2的大气分压组成的。反应后，在残余物中加入300ml水溶解未溶解的盐，有机层用200ml水洗涤二次，蒸馏除去有机溶剂可得到31.31g焦碳酸二叔丁酯，收率以对-甲苯磺酰氯计算为56.4％。