医用抗癌用高分子缓释药物及其制备方法.pdf

本发明涉及医用生物材料技术领域，具体涉及一种医用抗癌用高分子缓释药物及其制备方法，各物质的组成及重量份数为：半枝莲20-30份、黄芪多糖13-20份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉10-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物40-60份、PLA与PNIPAM的三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 60-80份。本发明的有益效果是：是一种中西结合药物，对患者毒害小，疗效好，针对病变部位进行药物释放，突破现有药物对癌症患者进行纯西药或纯中药治疗的传统，减轻了患者的痛苦，长期服用可将癌症患者的寿命延长。

1.  一种医用抗癌用高分子缓释药物，其特征在于各物质的组成及重量份数为：半枝莲20-30份、黄芪多糖13-20份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉10-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物40-60份、PLA与PNIPAM的三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 60-80份。

2.  根据权利要求1所述的医用抗癌用高分子缓释药物，其特征在于所述亚硝脲类药物为链佐星、尼莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、米妥唑胺中的一种。

3.  根据权利要求2所述的医用抗癌用高分子缓释药物，其特征在于各物质的组成及重量份数为：半枝莲25-28份、黄芪多糖15-17份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉12-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物43-55份、PLA与PNIPAM的三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 65-75份。

4.  根据权利要求1所述的医用抗癌用高分子缓释药物，其特征在于所述缓释药物是缓释注射剂或缓释植入剂。

5.  一种医用抗癌用高分子缓释药物制备方法，其特征在于包括如下步骤：将半枝莲20-30份、黄芪多糖13-20份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉10-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物40-60份、三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 60-80份溶于DMF中，搅拌1.5h后将该溶液逐渐滴加入到去离子水中，继续保持搅拌2小时后，将溶液转移至截留分子量为4000mg/mol的透析袋中，在15℃下于去离子水中透析24小时以上，之后胶束溶液用孔径为0.2μm的微孔膜过滤，得到包覆有抗肺癌药物的PLA-b-PNIPAM-b-PLA载药胶束溶液。

6.  根据权利要求5所述的医用抗癌用高分子缓释药物制备方法，其特征在于所述三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA由HO-PNIPAM-OH、丙交酯聚 合得到，具体为：按质量比1∶1.2∶0.35称取HO-PNIPAM-OH、丙交酯、Sn(Oct)₂溶于甲苯中，氮气抽排三次后真空封管，置于135℃油欲中反应24h，停止反应后，将产物溶于三氯甲烷，在无水乙醚中沉淀三次，得到白色的嵌段共聚物粗产品；然后溶于去离子水中，用孔径为0.2μm的微孔膜过滤，以除去PLA，将胶束溶液转移至透析袋(MWCO＝14000)中，用去离子水在室温下透析24h，以除去PNIPAM及小分子物质，将产物冷冻于燥，得到白色粉末状的三嵌段共聚物。

7.  根据权利要求6所述的医用抗癌用高分子缓释药物制备方法，其特征在于所述HO-PNIPAM-OH过程为：按摩尔比为1∶3称取NIPAM和2-巯基乙醇，称取偶氮类引发剂为单体总重的0.5-2％于单口瓶中，加入乙醇，氮气抽排20min后封管，于70-75℃水浴中电磁搅拌8h，停止反应，将反应后的混合液移入烧杯，将其置于4℃冰箱中，注入去离子水直至白色沉淀完全溶解，将混合溶液转移至透析袋(MWCO＝8000-12000)中，用去离子水在室温下透析一周，将透析后的产物冷冻干燥至恒重，得到白色粉末状的HO-PNIPAM-OH均聚物。

医用抗癌用高分子缓释药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域，具体涉及一种医用抗癌用高分子缓释药物及其制备方法。
背景技术
癌症的药物治疗近年来已经取得了显著的进展，但目前临床应用成功的抗癌药物大多为细胞毒性药物，在抑制肿瘤细胞增殖的同时，机体正常细胞的增殖也被抑制，如造血干细胞等，从而导致骨髓造血机能受损，白细胞水平低下，往往是抑制了肿瘤的增殖，但也破坏了患者的免疫力，轻者引起脱发、呕吐，重者造成高热、心律失常等，最终很难取得良好的治疗效果，也限制了化疗药物的临床应用。为了提高用药的安全性和高效性，避免有毒药物(如许多抗肿瘤药物)对正常细胞的伤害，药物的控制释放成了目前国内外药剂领域的一个重要课题。作为药物释放载体的高分子材料，需要具有生物相容性和生物降解性，也就是能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作用，并且降解过程发生的时机要合适。几年来，随着嵌段共聚物无载药胶束的广泛研究和应用，传统的载药胶束已经不能满足人们的需求，在人体内周期性释放，浓度会忽高忽低，容易引起毒副作用，并且利用率低，大量的研究已经转向具有环境刺激响应性的聚合物药物载体。
聚乳酸PLA具有良好的生物相容性及可降解性，且其降解时先通过主链上不稳定的C-O水解而形成低聚物，然后在酶的作用下进一步降解为二氧化碳和水，最后通过呼吸道及汗液等排出体外，对人体完全无害，克服了其他非降解型药物载体材料释放完药物后必须从人体取出的缺点。因此PLA在生物医 用领域被认为是最有前景的可降解高分子材料。PLA用作药物载体主要是通过与其它聚合物共聚，形成共聚物纳米粒子来实现，通过在共聚物中引入具有环境刺激相应性的链段来实现对药物的控制释放，从而有效的提高药物疗效降低药物毒副作用。
聚-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)是一种重要的温敏性聚合物，由于同时存在着疏水性基团和亲水性基团，使得PNIPAM在水中的溶解性会因温度的不同而发生变化。在低温下PNIPAM完全溶解在水中，而随着温度的升高，其溶解性会逐渐下降，当升温至某一温度时，PNIPAM会发生相分离而沉淀析出；反之，当降低温度时，它的溶解性又能随之提高，从而可逆地恢复到原来完全溶解的状态，这一发生相变的温度记为PNIPAM的最低临界溶解温度，PNIPAM均聚物在纯水中的最低临界溶解温度介于30-35℃，由于PNIPAM的最低临界溶解温度在人体生理温度37℃附近，故近年来，将PNIPAM均聚物或者PNIPAM与功能性单体共聚已经应用在蛋白分离、药物靶向输送等领域。
而且目前传统的抗癌药物或者为纯中药制剂，或者为西药制剂，中药制剂效果缓慢，对癌细胞的抑制作用不够，可能在此期间导致癌细胞的转移和扩散，普通西药制剂对人体伤害非常大，在对癌细胞杀伤的同时对人体内其他细胞也产生了不可忽略的危害，这也是目前有待进一步解决的问题。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种医用抗癌用高分子缓释药物及其制备方法，是一种中西结合药物，对患者毒害小，疗效好，针对病变部位进行药物释放，突破现有药物对癌症患者进行纯西药或纯中药治疗的传统，减轻了患者的痛苦，长期服用可将癌症患者的寿命延长。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种医用抗癌用高分子缓释药物，其特征在于各物质的组成及重量份数为：半枝莲20-30份、黄芪多糖13-20份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉10-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物40-60份、PLA与PNIPAM的三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 60-80份。
所述亚硝脲类药物为链佐星、尼莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、米妥唑胺中的一种。
各物质的组成及重量份数为：半枝莲25-28份、黄芪多糖15-17份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉12-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物43-55份、PLA与PNIPAM的三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 65-75份。
一种医用抗癌用高分子缓释药物制备方法，其特征在于包括如下步骤：将半枝莲20-30份、黄芪多糖13-20份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉10-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物40-60份、三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA60-80份溶于DMF中，搅拌1.5h后将该溶液逐渐滴加入到去离子水中，继续保持搅拌2小时后，将溶液转移至截留分子量为4000mg/mol的透析袋中，在15℃下于去离子水中透析24小时以上，之后胶束溶液用孔径为0.2μm的微孔膜过滤，得到包覆有抗肺癌药物的PLA-b-PNIPAM-b-PLA载药胶束溶液。
所述三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA由HO-PNIPAM-OH、丙交酯聚合得到，具体为：按质量比1∶1.2∶0.35称取HO-PNIPAM-OH、丙交酯、Sn(Oct)₂溶于甲苯中，氮气抽排三次后真空封管，置于135℃油欲中反应24h，停止反应后，将产物溶于三氯甲烷，在无水乙醚中沉淀三次，得到白色的嵌段共聚物粗产品；然后溶于去离子水中，用孔径为0.2μm的微孔膜过滤，以除去PLA， 将胶束溶液转移至透析袋(MWCO＝14000)中，用去离子水在室温下透析24h，以除去PNIPAM及小分子物质，将产物冷冻干燥，得到白色粉末状的三嵌段共聚物。
所述HO-PNIPAM-OH过程为：按摩尔比为1∶3称取NIPAM和2-巯基乙醇，称取偶氮类引发剂为单体总重的0.5-2％于单口瓶中，加入乙醇，氮气抽排20min后封管，于70-75℃水浴中电磁搅拌8h，停止反应，将反应后的混合液移入烧杯，将其置于4℃冰箱中，注入去离子水直至白色沉淀完全溶解，将混合溶液转移至透析袋(MWCO＝8000-12000)中，用去离子水在室温下透析一周，将透析后的产物冷冻干燥至恒重，得到白色粉末状的HO-PNIPAM-OH均聚物。
该缓释药物是缓释注射剂或缓释植入剂。
本发明的有益效果是：灵芝孢子粉用于手术放化疗前后患者，提高白细胞，减轻放化疗副作用，防止术后复发转移；黄芪对干扰素系统有明显的刺激作用，其自身有一定的抗肿瘤的作用，黄芪多糖可显著增强非特异性免疫功能和体液免疫功能，可保护靶细胞抵抗T细胞活性；甘草可治治五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍气力，解毒，久服轻身延年，缓正气，养阴血，补脾胃，润肺，能够促进细胞再生；牛蒡子中含有抗诱变因素，能改善药物的抗癌活性；半枝莲对JTc-26瘤细胞体外抑制率达100％，其对正常细胞的抑制率则仪为50％，即使是对治疗乏术的晚期肿瘤，亦有改善症状、抑制肿瘤增殖和延长患者生命的作用；亚硝脲类药物是一种抗癌显著的西药。本发明将中药和西药结合抗癌，以部分中药抗癌药代替部分西药抗癌药，配方中既有对癌细胞杀死的药物，也有促进细胞再生的药物，能在抗癌的同时对身体进行调养和滋补、解 毒，对患者毒害小，避免某些药物对胃肠道的刺激性，疗效好，生物可降解性好，降解后变成二氧化碳和水，不需要使用其他方法将其排出体外，突破现有药物对癌症患者只进行西药治疗或单纯中药治疗的传统，减轻了患者的痛苦，长期服用可将癌症患者的寿命延长。同时使用核壳包裹的结构，利用其特有的温敏特性，缓释温度在37-38℃之间，药物只在癌变部位等温度达到37-38℃的部位溶解释放，实现局部释放，抗癌效果针对性强，具有突破性的进步。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出说明。
本发明提供一种医用抗癌用高分子缓释药物，其特征在于各物质的组成及重量份数为：半枝莲20-30份、黄芪多糖13-20份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉10-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物40-60份、PLA与PNIPAM的三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 60-80份。
所述亚硝脲类药物为链佐星、尼莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、米妥唑胺中的一种。
各物质的组成及重量份数为：半枝莲25-28份、黄芪多糖15-17份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉12-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物43-55份、PLA与PNIPAM的三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 65-75份。
一种医用抗癌用高分子缓释药物制备方法，其特征在于包括如下步骤：
HO-PNIPAM-OH的制备：按摩尔比为1∶3称取NIPAM和2-巯基乙醇，称取偶氮类引发剂为单体总重的0.5-2％于单口瓶中，加入乙醇，氮气抽排20min后封管，于70-75℃水浴中电磁搅拌8h，停止反应，将反应后的混合液移入烧杯，将其置于4℃冰箱中，注入去离子水直至白色沉淀完全溶解，将混合溶液 转移至透析袋(MWCO＝8000-12000)中，用去离子水在室温下透析一周，将透析后的产物冷冻干燥至恒重，得到白色粉末状的HO-PNIPAM-OH均聚物。
三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA的制备：HO-PNIPAM-OH、丙交酯聚合得到，具体为：按质量比1∶1.2∶0.35称取HO-PNIPAM-OH、丙交酯、Sn(Oct)₂溶于甲苯中，氮气抽排三次后真空封管，置于135℃油欲中反应24h，停止反应后，将产物溶于三氯甲烷，在无水乙醚中沉淀三次，得到白色的嵌段共聚物粗产品；然后溶于去离子水中，用孔径为0.2μm的微孔膜过滤，以除去PLA，将胶束溶液转移至透析袋(MWCO＝14000)中，用去离子水在室温下透析24h，以除去PNIPAM及小分子物质，将产物冷冻干燥，得到白色粉末状的三嵌段共聚物。
缓释药物的制备：将半枝莲20-30份、黄芪多糖13-20份、牛蒡子5-8份、灵芝孢子粉10-15份、甘草7-12份、亚硝脲类药物40-60份、三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 60-80份溶于DMF中，搅拌1.5h后将该溶液逐渐滴加入到去离子水中，继续保持搅拌2小时后，将溶液转移至截留分子量为4000mg/mol的透析袋中，在15℃下于去离子水中透析24小时以上，之后胶束溶液用孔径为0.2.μm的微孔膜过滤，得到包覆有抗肺癌药物的PLA-b-PNIPAM-b-PLA载药胶束溶液。
药物组成中PLA-b-PNIPAM-b-PLA的制备方法与上述的方法和条件是一样的，下面仅列出几个不同药物组成不同治疗效果的实施例。
实施例1：
将半枝莲20份、黄芪多糖15份、牛蒡子8份、灵芝孢子粉12份、甘草9份、亚硝脲类药物尼莫司汀48份、三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 65 份溶于DMF中，搅拌1.5h后将该溶液逐渐滴加入到去离子水中，继续保持搅拌2小时后，将溶液转移至截留分子量为4000mg/mol的透析袋中，在15℃下于去离子水中透析24小时以上，之后胶束溶液用孔径为0.2μm的微孔膜过滤，得到包覆有抗肺癌药物的PLA-b-PNIPAM-b-PLA载药胶束溶液，包封率为48％，在人体温度下，药物释放量在10小时达到20％，而在20h时达到46％，对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用相比较不使用本药物时，裸鼠的寿命延长了15％。
实施例2：
将半枝莲30份、黄芪多糖13份、牛蒡子5份、灵芝孢子粉15份、甘草7份、亚硝脲类药物雌莫司汀60份、三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 80份溶于DMF中，搅拌1.5h后将该溶液逐渐滴加入到去离子水中，继续保持搅拌2小时后，将溶液转移至截留分子量为4000mg/mol的透析袋中，在15℃下于去离子水中透析24小时以上，之后胶束溶液用孔径为0.2μm的微孔膜过滤，得到包覆有抗肺癌药物的PLA-b-PNIPAM-b-PLA载药胶束溶液，包封率为56％，在人体温度下，药物释放量在10小时达到20％，而在20h时达到54％，对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用相比较不使用本药物时，裸鼠的寿命延长了13％。
实施例3：
将半枝莲22份、黄芪多糖20份、牛蒡子6份、灵芝孢子粉10份、甘草12份、亚硝脲类药物米妥唑胺40份、三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 60份溶于DMF中，搅拌1.5h后将该溶液逐渐滴加入到去离子水中，继续保持搅拌2小时后，将溶液转移至截留分子量为4000mg/mol的透析袋中，在15℃下 于去离子水中透析24小时以上，之后胶束溶液用孔径为0.2μm的微孔膜过滤，得到包覆有抗肺癌药物的PLA-b-PNIPAM-b-PLA载药胶束溶液，包封率为40％，在人体温度下，药物释放量在10小时达到18％，而在20h时达到42％，对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用相比较不使用本药物时，裸鼠的寿命延长了15％。
实施例4：
将半枝莲26份、黄芪多糖16份、牛蒡子7份、灵芝孢子粉14份、甘草10份、亚硝脲类药物雌莫司汀48份、三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA 70份溶于DMF中，搅拌1.5h后将该溶液逐渐滴加入到去离子水中，继续保持搅拌2小时后，将溶液转移至截留分子量为4000mg/mol的透析袋中，在15℃下于去离子水中透析24小时以上，之后胶束溶液用孔径为0.2.μm的微孔膜过滤，得到包覆有抗肺癌药物的PLA-b-PNIPAM-b-PLA载药胶束溶液，包封率为54％，在人体温度下，药物释放量在10小时达到22％，而在20h时达到60％，对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用相比较不使用本药物时，裸鼠的寿命延长了25％。
PNIPAM与疏水性链段PLA的嵌段共聚物在水溶液中自组装形成以PNIPAM为壳、疏水链段PLA为核的胶束结构。将PNIPAM与PLA共聚，得到的嵌段共聚物不仅具有PNIPAM的温敏性，而且还结合了PLA的生物相容性及可降解性，在共聚物的相转变温度以下，PNIPAM为亲水性链段，而PLA为疏水性链段，共聚物可在水溶液中自组装形成具有“核-壳”结构的胶束。PLA为疏水的内核，PNIPAM为亲水的外壳，将这种“核-壳”结构的共聚物胶束用作药物载体，可以有效提高药效并降低药物的毒副作用，同时基于PNIPAM的温度响应性，尅实现对药物的控制释放，因此通过结合PNIPAM的温度响应性与PLA 的生物相容性及可降解性，制备PNIPAM与PLA的嵌段共聚物，并将其用于药物的控制释放体系，突显出极大的研究价值。
缓释原理：油溶性药物被包埋在疏水的内核中，可以通过局部升温以破坏胶束结构，从而释放药物。即在最低临界溶解温度一下，高度水合的PNIPAM外壳作为一个保护层，阻止了疏水性的核与核之间以及核与体系中其他疏水性组分之间的聚集、粘结，使得疏水性内核及药物在胶束中能稳定存在，同时延缓对药物的释放速率，当温度升高到最低临界溶解温度以上时，溶剂化的胶束壳层被破坏，PNIPAM聚集并收缩，坍塌在内核表面，从而使得药物从内核中释放出来。
本产品的降解产物不仪能够被人体吸收代谢，而且其降解产物对人体具有治疗作用和营养功效。
以上对本发明的数个实例进行了详细说明，但所述内容仪为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。