博落回总生物碱药物制剂及其制备方法 所属技术领域
本发明涉及到用于妇科炎症治疗药物，更具体是涉及到用博落回总生物碱为活性成分的妇科炎症治疗外用药物，同时涉及到该药物的制备方法。
背景技术
博落回系罂粟科博落回属多年生植物，在我国分布广泛，其性寒，味辛、苦、涩，有杀虫、消肿、止痛的作用。使用博落回治疗疥癣，疔毒剂杀虫灭蛆等在我国有悠久的历史。现代药物化学研究表明，博落回含有血根碱，白屈菜红碱，原阿片碱，博落回碱等多种生物碱。药理学研究表明，博落回中生物碱具有以下几种药理作用：
1抗菌作用
博落回中生物碱是抗菌作用的有效成分，其水煎剂对多种革兰氏阳性、革兰氏阴性细菌及构端螺旋体有较强的抑制作用。乙氧基血根碱与乙氧基白屈菜红碱在体外能抑制革兰氏阳性菌生长，对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌比较敏感。
2杀虫作用
博落回生物碱有强大的杀阴道滴虫作用，在玻片上将滴虫与博落回浸膏相接触，滴虫立刻被全部杀死。同时博落回浸膏对致病灶真菌也有较好的抑制作用。解放军306医院妇产科1971年报道用博落回治疗滴虫性阴道炎132例，经一个疗程后全部病例症状均消失，阴道分泌物镜检滴虫全部为阴性。用博落回治疗宫颈糜烂和宫颈间病变疗效也很显著。
3抗肿瘤作用
血根碱、白屈菜红碱及博落回碱不仅有杀线虫作用，同时还具有良好的抗癌作用。美国专利6025365介绍利用白屈菜红碱配合辐射疗法用于肿瘤的治疗，能大大降低放射剂量，该专利也申报了中国专利，公开号为CN1255061。
4毒性
安徽省医学科学研究所药理研究室王静进行博落回的急性和长期毒性实验显示，博落回安全性高，急毒试验小鼠日灌服生药量(小鼠体重20g)，相当于成人日用药量300倍，经一周观察，实验中无动物死亡。长毒试验，按成人用药量25-50倍用量，连续给药12周，结果显示博落回低、高剂量组和正常对照组大鼠血常规、肝肾功能及血清蛋白等测定值均在正常范围内。但高剂量组可显著降低SGPT和BUN的含量。重要脏器指数除高剂量组与正常对照组相比，有明显提高胸腺指数外，其它各脏器指数均无明显差异。实验结果证明，长期服用博落回安全可靠。
滴虫、真菌及各种细菌性阴道疾病是妇科常见病，我们对妇科疾病的文献检索得知，目前用于妇科疾病治疗的药物研究较多，特别是上世纪90年代以来，对治疗妇科疾病药物剂型有了较大变化，一改以往剂型单调，使用不方便，效果不理想等不足。例如：口服或注射治疗均属全身给药，吸收慢，分布广，到达病灶局部的有效药物浓度低，影响疗效。另外，目前也有甲硝唑、达克宁、康妇特、醋酸洗必泰等抗菌消炎的片剂、栓剂或液体，但抗菌谱较窄，对混合感染的治疗效果较差。而博落回对多种革兰氏阳性、革兰氏阴性细菌、真菌、厌氧菌、滴虫有效，同时还具有良好的抗癌作用。
经检索国内外专利尚未见有将博落回制成泡腾片剂、泡腾胶囊剂、泡腾栓剂的报道，也未见有博落回总生物碱泡腾剂应用于临床妇科疾病的治疗的报道。
中国专利CN1118253A是一份甲硝唑泡腾片剂的专利，该药物对滴虫感染和厌氧菌感染有明显疗效，但对需氧菌及真菌无效；中国CN1068208C是一份关于一种妇科专用中药片及其生产方法的专利，该专利系复方制剂，对金黄色葡萄球菌、克雷白杆菌、白色葡萄球菌有效，对真菌敏感，对滴虫是否敏感未见报道。未见有将博落回制成泡腾片剂、泡腾胶囊剂、泡腾栓剂的报道，也未见有将博落回总生物碱作为活性成分的泡腾剂应用于临床妇科疾病地治疗的报道。博落回总生物碱不仅对多种革兰氏阳性、革兰氏阴性细菌、真菌、厌氧菌、滴虫有效，同时还具有良好的抗癌作用。
【发明内容】
针对国内外用妇科外用药剂的情况，在外用药上，考虑到妇女阴道结构的特殊性，传统药物剂型较难发挥药物作用，如阴道粘膜皱襞阻拦了药物的到达等；将博落回与新剂型结合，研制了以博落回总生物碱为活性成分的泡腾制剂，包括泡腾片、泡腾胶囊、泡腾栓剂等，并公开了以博落回总生物碱为活性成分的泡腾片、泡腾胶囊、泡腾栓剂的制备方法。
为了增加药物与阴道和宫颈粘膜的接触，并使药物能渗入粘膜皱襞，从而充分发挥药物的作用，故本发明博落回总生物碱药物制剂的剂型包括泡腾片、泡腾胶囊及泡腾栓剂。泡腾制剂是以泡腾物料为崩解剂制成的一种制剂，投入水中会产生大量的气泡，并在较短时间内崩解，借助泡腾剂的作用，使药物能迅速达到通常给物方式，不易达到的病灶处，如阴道粘膜皱襞等；同时由于泡腾剂的迅速崩解，使病灶处药物浓度高，有利于治疗作用的发挥。同时，泡腾剂利用阴道内湿度条件，崩解是持续进行，起到持续给药的效果。因此泡腾制剂具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便等特点。另外，作为局部用药，一则可减免全身给药可能带来的不良反应；二则病灶处药物有效浓度高，疗效显著；三则可自行给药，使用方便，不污染衣物。
所述博落回总生物碱的泡腾片制剂制备方法包括以下步骤：A取柠檬酸置100℃干燥，使风化；NaHCO350℃干燥、备用。B取聚乙二醇0.5-0.6份(以干燥NaHCO3重量计)，熔融，加入1份
NaHCO3干粉，充分混合均匀、包裹后，冷却、粉碎过80目筛。C取博落回总生物碱，与等量的羧甲基淀粉钠，经干燥粉碎过120目筛备用；
D按计量取柠檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回总生物碱与羧甲基淀粉钠的混合粉，加入硬脂酸镁适量，压成每片1g的椭圆形片剂，，采用铝塑泡罩包装，即得本发明之博落回总生物碱泡腾片剂。
所述计量的柠檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回总碱与羧甲基淀粉钠混合粉的比例为：1∶2.3∶10。
所述博落回总生物碱泡腾胶囊剂制备方法包括以下步骤：
A取柠檬酸置100℃干燥、风化、粉碎过80目，备用。
B取聚乙二醇(以NaHCO3重量计)0.5-0.6份，水浴中熔融，加入经50℃干燥、粉碎、过80目筛的NaHCO31份，充分混合均匀、包裹后，冷却、粉碎过80目筛。
C取博落回总碱与等量的羧甲基淀粉钠混合，50℃下干燥、粉碎过120目筛，备用；
D按计量取柠檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回总碱与羧甲基淀粉钠混合粉，喷入适量95％乙醇溶液，经过20目筛制粒，50-70℃干燥2h，装入0号胶囊，每颗装量0.4g，铝塑泡罩包装，即得本发明之博落回总生物碱泡腾胶囊剂。
所述计量取柠檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回总生物碱与与羧甲基淀粉钠混合粉的比例为：1∶2.3∶10。
所述博落回总生物碱泡腾栓剂制备方法包括以下步骤：
A取柠檬酸置100℃干燥、风化、粉碎过80目筛，备用；
B取博落回总生物碱粉碎过120目筛备用；
C取聚乙二醇400和聚乙二醇6000，水浴中加热熔融后，按计量在搅拌下加入NaHCO3粉末，充分混合均匀；在加入柠檬酸粉末、博落回生物碱粉末后，充分混合均匀，倾入模具中，冷却，脱膜，包装即得本发明的博落回总生物碱泡腾栓剂。
所述按计量取柠檬酸、NaHCO3、博落回总碱粉末的比例为；1-1.5∶1∶2-2.5。所述聚乙二醇400和聚乙二醇6000的比例为2-2.2∶1；聚乙二醇总量∶泡腾剂+药物总量＝10∶4-5
所得博落回总生物碱泡腾制剂，按《中华人民共和国药典》(2000年版)附录XA《崩解时限检查法》项下纵查，泡腾片剂在5min内崩解完全；无聚集颗粒剩留。泡腾胶囊剂在30min内全部崩解。泡腾栓剂按《中国医院制剂规范》第二版附录规定进行融变时限检查，结果表明，本发明的泡腾栓剂融变时限为8min；起泡时间、泡沫量、泡沫持续时间按张秀玲等《中国药学杂志》1994，29(7)：405的方法检测，表明起泡时间为3-5秒钟，泡沫量为5-10ml，泡沫持续时间30-40min；PH测定结果表明，本栓剂PH值为5.2；溶出度测定按张秀荣等《中国药学杂志》1995，30(5)：282方法检测，结果表明本发明的泡腾栓剂在2、5、10分钟时，溶出有效成分百分率分别为92％、97％及98.3％。
下面结合实施例介绍博落回总生物碱的提取及博落回总生物碱泡腾制剂的制备方法：
实施例1
取柠檬酸于100℃下干燥，使风化；NaHCO3 50℃干燥，备用。取聚乙二醇6000(以干燥NaHCO3重量计)1份，熔融，加入2份NaHCO3干粉，充分混合均匀、包裹后，冷却、粉碎过80目筛。取博落回总生物碱350g，与等量的羧甲基淀粉，经干燥粉碎过120目筛备用。按1∶2.3∶10取柠檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回总生物碱与羧甲基淀粉钠混合，加入适量硬脂酸镁，压成每片1g的椭圆形片剂，得泡腾片1000片，采用铝塑泡罩包装，即得本发明之博落回总生物碱泡腾片剂。
实施例2
取柠檬酸置100℃干燥，风化，粉碎过80目，备用。取聚乙二醇6000(以干燥NaHCO3重量计)0.5份，熔融，加入经50℃干燥粉碎过的80目NaHCO3 1份，充分混合均匀、包裹后，冷却、粉碎过80目筛。博落回总生物碱150g，与等量的羧甲基淀粉钠，经干燥粉碎过120目筛备用。按1∶2.3∶10取柠檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回总生物碱与羧甲基淀粉钠混合，喷入适量的95％乙醇溶液，经过20目筛制粒，50--70℃干燥2小时，装入0号胶囊，每粒装量0.4g，得泡腾胶囊1000粒，铝塑泡罩包装，即得本发明之博落回总生物碱泡腾胶囊。
实施例3
取柠檬酸78g置100℃干燥，风化，粉碎过80目，备用；取NaHCO384g于50℃干燥、粉碎过80目筛备用。取博落回总生物碱粉碎过120目筛备用。取博落回总生物碱150g，经粉碎过120目筛备用。取聚乙二醇400 400g和聚乙二醇6000 200g，水浴中加热熔融后，在搅拌下加入NaHCO3粉末，充分混合均匀；再加入柠檬酸、博落回总生物碱，及适量促渗剂，充分混合均匀后倾入模具中、冷却、脱膜，包装即得本发明之博落回总生物碱泡腾栓剂。每粒博落回总生物碱泡腾栓剂重3g，得泡腾栓剂300粒。其中每粒含博落回总生物碱0.5g。