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1、(10)申请公布号 CN 102898376 A(43)申请公布日 2013.01.30CN102898376A*CN102898376A*(21)申请号 201210376982.5(22)申请日 2012.10.08C07D 233/88(2006.01)(71)申请人北京桑普生物化学技术有限公司地址 100069 北京市丰台区右安门外东滨河4号A200(72)发明人胡文静 蔡萌萌(54) 发明名称一种尿囊素的合成方法(57) 摘要本发明涉及一种尿囊素的合成方法，该方法以乙醛酸和尿素为原料，以硫酸氢盐与硫酸的混合物为催化剂，或以磷酸氢盐与磷酸的混合物为催化剂，或以硫酸氢盐为催化剂，或以磷酸。
2、氢盐为催化剂，合成尿囊素；与传统的合成方法相比可以显著提高收率，收率达75%以上；同时降低了合成母液的酸性，母液经处理可以用作肥料，绿色节能环保，具有良好的生态效应。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 4 页1/1页21.一种尿囊素的合成方法，其特征在于，合成方法包括，在反应器中加入乙醛酸水溶液、尿素和催化剂，搅拌，加热；反应6.5h24.0h后，将反应混合物冷却至室温，进行抽滤、洗涤，再抽滤、烘干得到尿囊素成品；所述催化剂为硫酸氢盐与硫酸的混合物，或催化剂为磷酸氢盐与磷酸的混合物，或催化剂为硫酸氢。
3、盐，或催化剂为磷酸氢盐。2.根据权利要求1所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述硫酸氢盐为硫酸氢钾、硫酸氢钠、硫酸氢铵中的一种或几种；所述磷酸氢盐为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述催化剂硫酸氢盐与硫酸的混合物或催化剂磷酸氢盐与磷酸的混合物中游离氢离子总和与乙醛酸的摩尔比为1.264:10.736:1。4.根据权利要求1或2所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述催化剂硫酸氢盐与硫酸的混合物中硫酸氢盐与硫酸的摩尔比为1:2.61:9.0；所述催化剂磷酸氢盐与磷酸的混合物中磷酸氢盐与磷酸。
4、的摩尔比为1:2.61:9.0。5.根据权利要求1或2所述的尿囊素合成方法，所述催化剂硫酸氢盐或者催化剂磷酸氢盐与乙醛酸的摩尔比为0.60:10.21:1。6.根据权利要求5所述的尿囊素合成方法，所述催化剂硫酸氢盐或者催化剂磷酸氢盐与乙醛酸的摩尔比为0.45:10.40:1。7.根据权利要求16任一所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述乙醛酸水溶液的质量浓度30%50%；所述乙醛酸与尿素的摩尔比为1:3.81:4.5。8.根据权利要求7所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述乙醛酸与尿素的摩尔比为1:4.2。9.根据权利要求18任一所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述加热温度为6075。10.。
5、根据权利要求1任一所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述洗涤为将滤饼置于24倍的水中，搅拌2060min。权 利 要 求 书CN 102898376 A1/4页3一种尿囊素的合成方法技术领域0001 本发明涉及一种合成尿囊素的方法。背景技术0002 尿囊素（allantoin），化学名称为1-脲基间二氮杂茂烷-2,4-二酮，是一种被广泛应用于医药、日化、农业、轻工业及生物工程等领域的化工产品。由于尿囊素具有润肤、保湿、角质软化和促进细胞再生等作用，因此被广泛应用在护肤类的化妆品中。在临床上，用于皮肤干燥皲裂、皮肤溃疡、手部皮炎等，也可口服用于胃及十二指肠溃疡，还有报道称它具有缓解癌性腹水和降血。
6、脂的作用。在农业方面，它具有促生长、固果、催熟的作用，在饲料方面，它具有提高胃肠道消化吸收功能的作用，同时能使兽禽对流行疫病产生抵抗力，是一种良好的饲料添加剂。0003 目前，尿囊素的合成方法多为化学合成，但产率均未超过70%。李桂云、马江全在“尿囊素的合成及表征”（江苏石油化工学院学报）中公开了以硝酸、硫酸混酸为催化剂合成尿囊素的产率为59.3%，其原料乙醛酸是用硝酸氧化法生产的，未经过处理就直接生产尿囊素，产品会受到残留乙二醛及副产物草酸的影响而质量下降。雷虹等在“尿囊素生产及市场综述”（全国中氮情报协作组第21次技术交流会论文集）中公开了以硫酸、盐酸和硝酸等质子酸为催化剂合成尿囊素的产率。
7、在52%58%之间，而且产品质量差；中国专利公开号CN1528749A，公开日2004年9月15日，发明创造名称为“尿囊素合成新工艺”，该申请案公开了以金属催化剂催化合成尿囊素收率仅能达到56%。另外，以固体酸为催化剂合成尿囊素的报道也屡见不鲜，但是产率都在60%以下，仅史高峰等在“尿囊素合成新工艺”中以磷钨杂多酸H3PW12O40H2O为催化剂，产率可达68.5%，但尿素用量过多；付薪菱等在“SO42-/TiO2固体超强酸催化合成尿囊素”中以SO42-/TiO2固体超强酸为催化剂催化合成尿囊素产率最高也只达58.23%，而且固体酸制作困难，成本高，不适合工业化生产。另外，中国专利公开号CN1。
8、765888A，公开日2006年5月3日，发明创造名称为“一种尿囊素的合成工艺”，该申请案公开了以凝胶型强酸性阳离子交换树脂或大孔型强酸性阳离子交换树脂为催化合成尿囊素收率可到67.7%，但催化剂需要处理，生产成本高。发明内容0004 本发明提供一种尿囊素的合成方法。0005 所述尿囊素的合成方法，以乙醛酸和尿素为原料，以硫酸氢盐与硫酸的混合物为催化剂，或以磷酸氢盐与磷酸的混合物为催化剂，或以硫酸氢盐为催化剂，或以磷酸氢盐为催化剂，合成尿囊素；0006 具体地说，所述尿囊素的合成方法包括，0007 在反应器中加入乙醛酸水溶液、尿素和催化剂，搅拌，加热，反应6.5h24.0h后，将反应混合物冷却。
9、至室温（1525），进行抽滤、洗涤，再抽滤、烘干得到尿囊素成品；0008 所述催化剂为硫酸氢盐与硫酸的混合物，或催化剂为磷酸氢盐与磷酸的混合物；说 明 书CN 102898376 A2/4页40009 所述催化剂硫酸氢盐与硫酸的混合物或催化剂磷酸氢盐与磷酸的混合物中游离氢离子总和与乙醛酸的摩尔比为1.264:10.736:1；0010 所述催化剂硫酸氢盐与硫酸的混合物中硫酸氢盐与硫酸的摩尔比为1:2.61:9.0；0011 所述催化剂磷酸氢盐与磷酸的混合物中磷酸氢盐与磷酸的摩尔比为1:2.61:9.0。0012 所述催化剂也可以为硫酸氢盐或者催化剂为磷酸氢盐；所述催化剂硫酸氢盐或者磷酸氢盐与乙。
10、醛酸的摩尔比为0.60:10.21:1，优选催化剂与乙醛酸的摩尔比为0.45:10.40:1。0013 所述硫酸氢盐为硫酸氢钾、硫酸氢钠、硫酸氢铵中的一种或几种；所述磷酸氢盐为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中的一种或几种。0014 所述乙醛酸水溶液的质量浓度30%50%。0015 所述加热温度为6075，优选加热温度为6570；更优选加热温度为68。0016 所述乙醛酸与尿素的摩尔比为1:3.81:4.5，优选乙醛酸与尿素的摩尔比为1:4.2。0017 所述洗涤为将滤饼置于24倍的水中，搅拌2060min。0018 现有技术尿囊素的合成方法有：（1）尿酸。
11、高锰酸钾氧化法，该法应用高锰酸钾作为氧化剂，反应属于强氧化反应，不易控制，而且尿酸成本高不易得到；（2）乙醛酸钙盐酸溶解法，该法分两步进行，先制备乙醛酸钙，再用盐酸酸化与尿素缩合生成尿囊素，该法在反应剧烈，不易操作，而且产率低，不适合大规模生产；（3）尿素二氯乙酸加热法，该法一步生成尿囊素，但是反应需要甲醇作为溶剂，并需加热4050，使反应过程存在爆炸危险，而且产率低，不适合大规模生产；（4）尿素乙醛酸缩合法，该法是当前尿囊素生产厂家普遍采用的方法，该法通过尿囊与乙醛酸一步缩合生产尿囊素，应用传统的质子酸如硫酸、磷酸、盐酸等强酸以及不同比例质子酸的混合酸作为催化剂可以得到相对产率较高的产率，而。
12、且具有操作简单，原料易得，产率相对较高的优点，但是这种方法引入大量的强酸，使合成母液酸性高，不易处理，三废问题严重。0019 本发明尿囊素的合成方法是申请人对尿囊素的合成进行了深入研究并在多次实验的基础上得到的最佳工艺；本发明以硫酸氢盐与硫酸的混合物为催化剂，或以磷酸氢盐与磷酸的混合物为催化剂反应，与传统的合成方法（如以质子酸或多种混合质子酸为催化剂）相比，可以显著提高收率；同时，本发明用硫酸氢盐或磷酸氢盐替代了部分强酸（硫酸或磷酸）降低了合成母液的酸性，母液经处理可以用作肥料，绿色节能环保，具有良好的生态效应。0020 本发明方法与现有技术方法相比，工艺简便，原料易得，原料均为大宗化工原料，。
13、成本低、收率高，易于工业化推广；尿囊素收率可达75%以上（以硫酸氢盐或磷酸氢盐为催化剂时收率可达73%以上），试验发现可高达80.13%；本发明方法用无机盐部分替代无机酸与传统不使用催化剂的方法相比，可将收率提高30%；与传统的应用无机酸做催化剂的方法相比，降低了合成母液的酸性，母液经处理可用作农业肥料，对环境友好，没有工业污染，说 明 书CN 102898376 A3/4页5无需进行三废处理，节能环保，一举多得。0021 经电位滴定仪分析测定，本发明方法得到的尿囊素产品含量均在欧洲药典（EP6.0）的要求范围内。具体实施方式0022 下面结合实施例对本发明做进一步的详细描述。但不以此限制本发。
14、明。0023 实施例10024 以硫酸氢铵与硫酸为催化剂，以乙醛酸和尿素为原料合成尿囊素。0025 在反应器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重822g（5.0mol）、质量浓度为45%，尿素重1260g（21.0mol），加入49.5g硫酸氢铵（0.43mol），再加入168g浓硫酸（1.68mol），搅拌，加热，使系统升温到68，在该温度下反应12.0h后，停止加热，冷却至室温（15），抽滤，用水洗涤两次，每次用水1000g，再抽滤，取出置于100烘箱烘干，称重，产品重633g，计算产率为80.13%。0026 实施例20027 以硫酸氢铵、硫酸氢钠与硫酸为催化剂，以乙醛酸和尿素。
15、为原料合成尿囊素。0028 在反应器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重925g（5.0mol），质量浓度为40%，尿素的质量为1260g（21.0mol），加入24.15g（0.21mol）硫酸氢铵，再加入25.20g（0.21mol）硫酸氢钠，再加入168g（1.68mol）浓硫酸，搅拌，加热，使系统升温到70，在该温度下反应10.0h后，停止加热，冷却至室温（15），用水洗涤两次，每次用水1000g，抽滤，将产品取出置于100烘箱烘干，称重，产品重625.5g，计算产率为79.18%。0029 实施例30030 以硫酸氢钾与硫酸为催化剂，以乙醛酸和尿素为原料合成尿囊素。0031。
16、 在反应器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重1233g（5.0mol），质量浓度为30%，尿素的质量为1134g（18.9mol），加入70.7g（0.52mol）硫酸氢钾，再加入158g（1.58mol）浓硫酸，搅拌，加热，使系统升温到68，在该温度下反应13h后，停止加热，冷却至室温（20），用水洗涤产品两次，每次用水1000g，抽滤，将产品取出置于100烘箱烘干，称重，产品重621g，计算产率为78.61%。0032 实施例40033 以硫酸氢铵与硫酸为催化剂，以乙醛酸和尿素为原料合成尿囊素0034 在反应器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重822g（5.0mol。
17、），质量浓度为45%，尿素的质量为1350g（22.5mol），加入36.3g（0.32mol）硫酸氢铵，再加入178g（1.78mol）浓硫酸，搅拌，加热，使系统升温到68，在该温度下反应16.5h后，停止加热，冷却至室温（15），用水洗涤产品两次，每次用水1000g，抽滤，将产品取出置于100烘箱烘干，称重，产品重632g，计算产率为80.00%。0035 实施例50036 以硫酸氢钠与硫酸为催化剂，以乙醛酸和尿素为原料合成尿囊素0037 在反应器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重925g（5.0mol），质量浓度为40%，尿素的质量为1260g（21.0mol），加入25.2。
18、g（0.21mol）硫酸氢钠，再加入189g（1.89mol）浓硫酸，搅拌，加热，使系统升温到68，在该温度下反应6.5h后，停止加热，冷说 明 书CN 102898376 A4/4页6却至室温（25），用水洗涤产品两次（搅拌5060min），每次用水1000g，抽滤，将产品取出置于100烘箱烘干，称重，产品重600g，计算产率为75.95%。0038 实施例60039 以磷酸二氢铵与磷酸为催化剂，以乙醛酸和尿素为原料合成尿囊素。0040 在反应器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重185g（1.25mol）质量浓度为50%，尿素的质量为315g（5.25mol），加入18.1g（0。
19、.16mol）磷酸二氢铵，再加入48.4g（0.42mol）浓磷酸（质量分数为85%），搅拌，加热，使系统升温到65，在该温度下反应24.0h后，停止加热，冷却至室温（15），用水洗涤产品两次（搅拌4050min），每次用水250g，抽滤，将产品取出置于100烘箱烘干，称重，产品重149g，计算产率为75.44%。0041 实施例70042 以磷酸二氢铵、磷酸氢二铵与磷酸为催化剂，以乙醛酸和尿素为原料合成尿囊素。0043 在反应器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重206g（1.25mol）质量浓度为45%，尿素的质量为315g（5.25mol），加入3.0g（0.05mol）磷酸二。
20、氢铵和3.5g（0.05mol）磷酸氢二铵，再加入54.2g（0.47mol）浓磷酸（质量分数为85%），搅拌，加热，使系统升温到68，在该温度下反应18.0h后，停止加热，冷却至室温（15），用水洗涤产品两次（搅拌2030min），每次用水250g，抽滤，将产品取出置于100烘箱烘干，称重，产品重151g，计算产率为76.46%。0044 实施例80045 以硫酸氢铵为催化剂，以乙醛酸和尿素为原料合成尿囊素。0046 在反应器中加入乙醛酸溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重925g（5.0mol），质量浓度为40%，尿素的质量为1260g（21.0mol），加入241.5g（2.1mol）硫酸氢。
21、铵，搅拌，加热，系统升温到68，在该温度下反应6.5h后，停止加热，冷却至室温（15），用水洗涤两次，每次用水1000g，抽滤，将产品取出置于100烘箱烘干，称重，产品重578g，计算产率为73.16%。0047 对比例0048 在反应器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液的质量浓度是45%，质量为822g（5.0mol），搅拌，再加入1260g（21.0mol）的尿素，乙醛酸与尿素的摩尔比为1:4.2，将反应液加热至68，在该温度下反应6.5h后，停止加热，冷却至室温（15），过滤得到白色固体，用1000g去离子水洗涤固体，洗涤两次，得到的白色固体即为尿囊素，取出置于100烘箱烘干，称重471g，计算产率为50.62%。说 明 书CN 102898376 A。