治疗炎症、糖尿病以及相关疾病的化合物.pdf

本发明涉及新的酰脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯及相关化合物，所述化合物在抑制培养细胞中细胞因子介导的炎症反应中、在改善关节炎动物模型的骨破坏中和在降低II型糖尿病动物模型的血糖含量中是有效的。还公开了所述化合物用于各种治疗，包括治疗糖尿病、胰岛素抗药性、炎症、炎性疾病、免疫疾病和癌症的用途。

权利要求书
1.  一种化合物或其盐、水合物或溶剂化物，所述化合物由以下通式I-XIII中的至少一种来表示：


其中星号(*)标记的立构中心是R-或S-；由虚线加实线表示的键是双键或单键；且其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C20芳基、直链或支链烷基芳基、直链或直链烯基芳基；COOR，其中R独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，钠、钾、钙、镁、铵、氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；任意取代的C1-C6酰氨基烷基；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；任意取代的C1-C20烷氧基，任意取代的C1-C20烷酰基；任意取代的C1-C20酰氧基；卤素；任意取代的C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和选自四唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、吲哚基的C4-C8杂环；
R8和R9每个独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵、氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、烷氧基、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基、任意取代的C3-C10环烷基或环烯基或任意取代的C6-C10芳基或杂芳基，或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、羟基哌啶、咪唑、哌嗪或甲基哌嗪的环状部分；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基、C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；或四唑基；
R10和R11每个独立地表示氢原子或任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R表示氢原子或任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵或氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地表示氢原子、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R表示氢原子、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R表示氢原子、C1-C20烷基或芳基；或四唑基；
R12、R13、R18、R19和R20独立地表示氢原子；或任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R表示任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵或氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；C1-C20烷酰基；C1-C20烷基氨基；C6-C20芳酰基或杂芳酰基；SO2R，其中R表示氢原子、C1-C20烷基或芳基；吗啉羰甲基；哌嗪羰甲基；或哌啶羰甲基；
R12和R13可以不存在，或R12和R13一起可以是任意取代的杂环，选自吗啉、哌啶、哌嗪，和N-甲基哌啶；
R14表示氢原子，或任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基和氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R表示氢原子、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵或氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；氰基；和四唑基；
R15、R16和R17独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基和氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R表示氢原子，或任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵或氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R、R””独立地表示氢原子、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R表示氢原子、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R独立地表示氢原子、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；
X独立地表示O；N；S；S＝O；SO2；或NR ”，其中R”独立地表示氢原子或任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基、任意取代的C1-C20酰基、任意取代的C1-C20酰氧基和任意取代的C1-C20烷氧基羰基；
Y独立表示氧原子、硫原子或NH基团；
Z独立地表示ORa，其中Ra表示氢原子，或任意取代的C1-C20直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基，任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R表示氢原子、C1-C20烷基或芳基；NRbRc，其中Rb和Rc独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1，其中Z1表示任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R表示氢原子，或C1-C20烷基或芳基；且其中Rb和Rc可以一起结合成3-6元环，选自氮丙啶、吗啉、哌啶或哌嗪；和CRdReRf，其中Rd、Re和Rf独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基，任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOR，其中R表示氢原子，或任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵或氨丁三醇；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)；环烷基氨基或环氨基；OH；任意取代的C1-C20烷氧基，三氟甲氧基；任意取代的C1-C20烷酰基；任意取代的C1-C20酰氧基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；卤素；氰基；硝基；任意取代的C1-C20烷基羧基氨基；SO2NRR””，其中R、R””独立地表示氢原子，C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R独立地表示氢原子，C1-C20烷基或芳基；或SO3R，其中R独立地表示氢原子，C1-C20烷基或芳基；或
组合C(＝Y)Z可以表示H或R12或可以不存在；
Q选自：
ORa，其中Ra独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；或SO2R，其中R独立地表示氢原子，C1-C20烷基或芳基；或
NRbRc，其中Rb和Rc独立地表示氢原子，或任意取代的C1-C20直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1，其中Z1表示任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；或SO2R，其中R独立地表示氢原子，或C1-C20烷基或芳基；且其中Rb和Rc一起表示3-6元环，如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等等；和SRg、SORg或SO2Rg，其中Rg表示氢原子或任意取代的C1-C20直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C1-C20酰基；任意取代的C1-C20烷氧基羰基；C2-C20烷氧基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；或任意取代的C6-C10芳酰基或杂芳酰基；
基团A表示任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C20芳基、直链或支链烷基芳基、直链或支链烯基芳基；任意取代的杂芳基，选自吡啶、吲哚、吗啉、哌啶和四唑基；CORh，其中Rh表示任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C20芳基、直链或支链烷基芳基、直链或支链烯基芳基；任意取代的杂芳基，选自吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪或四唑基；基团B是OH、C1-C20烷氧基；SO2Ri，其中RI表示氢原子或直链或支链C1-C20烷基；
基团Het表示杂环，选自吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或苯硫基。

2.  根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由通式I或通式VIII来表示。

3.  根据权利要求1-2任一所述的化合物，其中至少一个由虚线加实线表示的键是双键。

4.  根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中至少一个由虚线加实线表示的键是单键。

5.  根据权利要求1-4任一所述的化合物，其中连接基团R8和R9的碳之间由虚线加实线表示的键是双键。

6.  根据权利要求2-5任一所述的化合物，其中X表示氧或氮原子。

7.  根据权利要求2-6任一所述的化合物，其中X表示氧原子。

8.  根据权利要求2-7任一所述的化合物，其中R8或R9中的至少一个表示CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子，或烷氧基，任意取代的C1-C20烷基，任意取代的C2-C20烷烯基，任意取代的C3-C10环烷基，任意取代的环烯基，任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C6-C10杂芳基，或其中NR’R”表示环状部分。

9.  根据权利要求2-7任一所述的化合物，其中R8或R9中的至少一个表示CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子，或烷氧基，任意取代的C1-C20烷基，任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C6-C10杂芳基。

10.  根据权利要求2-7任一所述的化合物，其中R8或R9中的至少一个表示CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子，或烷氧基，或任意取代的C1-C20烷基。

11.  根据权利要求2-7任一所述的化合物，其中R8或R9中的至少一个表示CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子。

12.  根据权利要求2-11任一所述的化合物，其中R8或R9中的至少一个表示氢原子。

13.  根据权利要求2-11任一所述的化合物，其中R8表示氢原子。

14.  根据权利要求2-13任一所述的化合物，其中Y表示氧原子。

15.  根据权利要求2-14任一所述的化合物，其中Z表示NRbRc，其中Rb和Rc独立地表示氢原子；或任意取代的C1-C20直链或支链烷基，任意取代的C2-C20直链或支链烯基，任意取代的C6-C10芳基，任意取代的杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或任意取代的C3-C10环烯基。

16.  根据权利要求2-14任一所述的化合物，其中Z表示NRbRc，其中Rb和Rc独立地表示氢原子；或任意取代的C1-C20直链或支链烷基，任意取代的C6-C10芳基，任意取代的杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基。

17.  根据权利要求2-14任一所述的化合物，其中Z表示NRbRc，其中Rb和Rc独立地表示氢原子；或任意取代的C1-C8直链或支链烷基。

18.  根据权利要求2-14任一所述的化合物，其中Z表示NRbRc，其中Rb或Rc中的至少一个表示氢原子。

19.  根据权利要求2-14任一所述的化合物，其中Z表示基团NH2。

20.  根据权利要求2-19任一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11和R12独立地表示氢原子或任意取代的C1-C20直链或支链烷基，或任意取代的C1-C20烷氧基。

21.  根据权利要求2-19任一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11和R12独立地表示氢原子或任意取代的C1-C4直链或支链烷基，或任意取代的C1-C4烷氧基。

22.  根据权利要求2-19任一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个独立地表示任意取代的C1-C4烷氧基。

23.  根据权利要求2-19任一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的至少两个独立地表示任意取代的C1-C4烷氧基。

24.  根据权利要求2-19任一所述的化合物，其中R1或R2中的至少一个独立地表示任意取代的C1-C4烷氧基。

25.  根据权利要求2-19任一所述的化合物，其中R1和R2独立地表示任意取代的C1-C4烷氧基。

26.  根据权利要求2-19任一所述的化合物，其中R1和R2表示甲氧基。

27.  根据权利要求2-26任一所述的化合物，其中R1和R2存在于芳族环的3和5位。

28.  根据权利要求2-27任一所述的化合物，其中基团Het表示吡啶基或吲哚基。

29.  根据权利要求2-27任一所述的化合物，其中基团Het表示吡啶基。

30.  根据权利要求2-29任一所述的化合物，其中基团-C(＝)YZ表示氢。

31.  一种根据权利要求1的化合物，选自
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)；
2-{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；
N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(73)；或
2-{4-[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(77)。

32.  化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)。

33.  化合物2-{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)。

34.  化合物N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(73)。

35.  化合物2-{4-[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(77)。

36.  一种治疗疾病的方法，所述方法包括共同给药根据权利要求1-35任一所述的化合物和至少一种以下的：
胰岛素或胰岛素类似物，
磺酰脲或其它胰岛素促分泌剂，
噻唑二烷酮，
贝特或其它PPAR-α促效剂，
PPAR-β促效剂，
双胍，
他汀或其它羟甲基戊二酰(HMG)CoA还原酶抑制剂，
α-葡糖苷酶抑制剂
胆汁酸结合树脂，
apoA1，
烟酸
普罗布可，或
尼克酸。

37.  根据权利要求36所述的方法，其中包括下列中的至少一种：磺酰脲，噻唑二烷酮，贝特或他汀。

38.  根据权利要求36的方法，其中至少包括磺酰脲。

39.  一种治疗疾病的方法，所述方法包括共同给药根据权利要求1-35任一所述的化合物和至少一种以下的：
非类固醇抗炎药(NSAID)，
环加氧酶-2抑制剂，
皮质类固醇或其它免疫抑制剂，
缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，
TNF-α抑制剂，
其它细胞因子抑制剂，
其它免疫调节剂，
或麻醉剂。

40.  根据权利要求39的方法，其中至少包括皮质类固醇。

41.  根据权利要求39的方法，至少包括氨甲喋呤。

42.  一种治疗疾病的方法，所述方法包括共同给药根据权利要求1-35任一所述的化合物和至少一种以下的：胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素促分泌剂、PPAR-γ促效剂、PPAR-α促效剂、PPAR-δ促效剂、双胍、HMG CoA还原酶抑制剂、胆汁酸结合树脂、apoA1、烟酸、普罗布可或尼克酸。

43.  根据权利要求36-42任一所述的方法，其中所述疾病包括炎症或免疫疾病。

44.  根据权利要求43所述的方法，其中所述炎症或免疫疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性梗阻性肺病或多发性硬化病。

45.  根据权利要求36-42任一所述的方法，其中所述疾病包括糖尿病。

46.  根据权利要求36-42任一所述的方法，其中所述疾病包括高脂血症。

47.  根据权利要求36-42任一所述的方法，其中所述疾病包括冠心病。

48.  根据权利要求36-42任一所述的方法，其中所述疾病包括癌症或增生性疾病。

49.  一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1-35任一所述的化合物和药物学上可接受的载体。

50.  根据权利要求49所述的药物组合物，进一步包括以下中的至少一种：
胰岛素或胰岛素类似物，
磺酰脲类或其它胰岛素促分泌剂，
噻唑二烷酮，
贝特或其它PPAR-α促效剂，
PPAR-β促效剂，
双胍，
他汀或其它羟甲基戊二酰(HMG)CoA还原酶抑制剂，
α-葡糖苷酶抑制剂
胆汁酸结合树脂，
apoA1，
烟酸
普罗布可，或
尼克酸。

51.  根据权利要求50的药物组合物，所述组合物包括磺酰脲、噻唑二烷酮、贝特或他汀。

52.  根据权利要求51所述的药物组合物，所述组合物包括磺酰脲。

53.  根据权利要求49所述的药物组合物，包括以下中的至少一种：
非类固醇抗炎药(NSAID)，
环加氧酶-2抑制剂，
皮质类固醇或其它免疫抑制剂，
缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，
TNF-α抑制剂，
其它细胞因子抑制剂，
其它免疫调节剂，
或麻醉剂。

54.  根据权利要求53所述的药物组合物，所述组合物包括皮质类固醇。

55.  根据权利要求53所述的药物组合物，所述组合物包括氨甲喋呤。

56.  根据权利要求49所述的药物组合物，所述组合物进一步包括以下中的至少一种：胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素促分泌剂、PPAR-γ促效剂、PPAR-α促效剂、PPAR-δ促效剂、双胍、HMG CoA还原酶抑制剂、胆汁酸结合树脂、apoA1、烟酸、普罗布可或尼克酸。

57.  一种治疗疾病的方法，所述方法包括给药权利要求49-56中任一的组合物。

58.  根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病包括炎症或免疫疾病。

59.  根据权利要求58所述的方法，其中所述炎症或免疫疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性梗阻性肺病或多发性硬化病。

60.  根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病包括糖尿病。

61.  根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病包括高脂血症。

62.  根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病包括冠心病。

63.  根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病包括癌症和/或增生性疾病。

64.  一种抑制TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS或COX-2活性的方法，所述方法包括将根据权利要求49-56任一的药物组合物给药于宿主。

65.  一种抑制细胞因子、磷酸二酯酶、MAP激酶或环加氧酶不理想的作用的方法，所述方法包括将根据权利要求49-56任一的药物组合物给药于宿主。

说明书治疗炎症、糖尿病以及相关疾病的化合物
相关申请的交叉参考
本申请是2002年11月27日申请的国际申请PCT/US02/38150的部分继续申请，该国际申请要求了2001年11月29日申请的美国临时申请No.60/334,818的权益，在此将两者通过参考将其整体引入本文。
发明领域
本发明涉及能提供各种有用药理效果的化合物，例如酰基脲、硫脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的杂环衍生物。例如，这些化合物可以用于降低高血糖症如糖尿病中的血糖含量，和用于治疗相关的疾病如肥胖症和高脂血症。此外，这些化合物用于治疗与胰岛素抗药性相关的疾病，如多囊卵巢综合征，并且用于治疗炎症、炎性疾病和免疫疾病，尤其是由前炎症细胞因子(如TNF-α，IL-1β和IL-6)，4型和3型磷酸二酯酶(各自为PDE4和PDE3)，p44/42丝裂素激活蛋白(MAP)激酶，环加氧酶-2(COX-2)和/或可诱导的氧化氮合酶(iNOS)介导的那些疾病。
发明背景
尽管遗传和环境看来是主要因素，但糖尿病的诱因还不清楚。I型糖尿病，也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，是自体免疫疾病，其中起作用的自体抗原仍然不确定。由于它们产生胰岛素的胰腺细胞受到了破坏，1型糖尿病患者需要非肠道服用胰岛素来存活。另一方面，2型糖尿病，也称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，这是更常见的类型，其原因是由于身体无法制造足够量的胰岛素或恰当地使用所产生的胰岛素而引起的代谢失调。一般认为削弱的胰岛素分泌和胰岛素抗药性是主要的缺陷；然而，机理中的确切遗传因素仍然是未知的。
除了非肠道服用胰岛素(如表1所示)外，目前在治疗糖尿病中使用四类主要的口服降血糖药：
表1  类别  批准的药物  作用机理  局限性  磺酰脲  四种(第一代)利两  种(第二代)  刺激胰腺释放更多  的胰岛素  低血糖；可能会提高冠心病的  风险；肝和肾机能障碍禁忌；  高胰岛素血症  双胍  二甲双胍  降低肝产生的葡萄  糖；提高胰岛素敏  感度  乳酸性酸中毒；GI副作用  α-葡糖苷酶  抑制剂  阿卡波糖  降低肠对葡萄糖的  吸收  GI副作用；需要频繁的餐后非  肠道给药  噻唑烷二酮  曲格列酮(撤回)  罗格利酮  吡格列酮  刺激核PPAR-γ受  体；降低胰岛素抗  药性  浮肿；心力衰竭禁忌；体重增  加；频繁的肝功能测试
如上表所示，目前每种可用于治疗糖尿病的药剂都存在几个缺点。因此，现在需要鉴定和开发新的药剂，尤其是可以口服的水溶性药剂，以用于治疗糖尿病和其他高血糖症。
此外，虽然噻唑烷二酮作为对抗“胰岛素抗药性”的胰岛素致敏剂在最近几年得到了广泛使用，胰岛素抗药性是患者对胰岛素效果反应变小的状况，因此需要对频繁使用这些化合物的患者进行肝测试。实际上，已知的噻唑烷二酮对相当一部分的患者人群没有效果。此外，FDA批准的该类中的第一种药物曲格列酮由于肝毒性的问题已经从市场上撤回。因此，仍然需要无毒性的，更广泛有效的胰岛素致敏剂。
如上所示，本发明还涉及免疫疾病和炎症，特别是，由细胞因子、COX-2和iNOS介导的疾病的治疗。免疫系统的主要成员是巨噬细胞和抗原递呈细胞、T细胞和B细胞。巨噬细胞是炎症的重要介质，而且还为T细胞的刺激和增殖提供了“帮助”。例如，巨噬细胞产生细胞因子IL-1、IL-2和TNF-α，所有这些都是有效的前炎症分子。细胞因子的产生可以导致其他细胞因子的分泌、改变细胞功能、细胞分裂或分化。此外，巨噬细胞的激活导致酶如COX-2和iNOS的诱导，并导致能够损害正常细胞的自由基的产生。许多因子可以激活巨噬细胞，包括细菌产物、超抗原和干扰素γ。一般认为激活过程中涉及了磷酸酪氨酸激酶和其他细胞激酶。由于巨噬细胞是产生免疫反应的标志，所以能改变这些细胞功能尤其是改变了它们细胞因子分泌情况的药剂，可能会确定免疫反应的方向和强度。
炎症是身体对损伤和感染的正常反应。然而，在炎性疾病如类风湿关节炎中，病理学炎性过程可导致发病和死亡。细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在炎性反应中起关键作用，且在炎性疾病中被靶向为介入点。TNF-α是由激活的巨噬细胞和其他细胞释放的多肽激素。在低浓度下，TNF-α通过激活白细胞并促进它们迁移至炎症的血管外部位来参与保护性的炎症反应(Moser等，J Clin Invest，83：444-55，1989)。在较高浓度下，TNF-α作为有效的致热原并诱导其他前炎症细胞因子的产生(Haworth等，Eur J Immunol，21：2575-79，1991；Brennan等，Lancet，2：244-7，1989)。TNF-α还能刺激急性期蛋白质的合成。在影响约1％美国成人的慢性和渐进性炎症的类风湿关节炎中，TNF-α介导了细胞因子级联，所述地这种级联导致关节损伤和破坏(Arend等，Arthritis Rheum，38：151-60，1995)。TNF-α的抑制剂，包括可溶的TNF受体(依那西普)(Goldenberg，Clin Ther，21：75-87，1999)抗TNF-α抗体(inflixmab)(Luong等，Ann Pharmacother，34：743-60，2000)，每篇文献的内容在此引入作为参考，这些药物最近已经由美国食品和药物管理局(FDA)批准作为治疗类风湿性关节炎的药剂。
许多其他疾病和病况也涉及TNF-α水平的升高，所述疾病包括恶病质(Fong等，Am J Physiol，256：R659-65，1989)、脓毒性休克综合征(Tracey等，Proc Soc Exp Biol Med，200：233-9，1992)、骨关节炎(Venn等，Arthritis Rheum，36：819-26，1993)、炎性肠病如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎(Murch等，Gut，32：913-7，1991)、贝赫切特病(Akoglu等，J Rheumatol，17：1107-8，1990)、川崎病(Matsubara等，Clin Immunol Immunopathol，56：29-36，1990)、脑型疟(Grau等，NEnglJ Med，320：1586-91，1989)、成人呼吸窘迫综合征(Millar等，Lancet2：712-4，1989)、石棉肺病和硅肺病(Bissonnette等，Inflammation，13：329-39，1989)、肺结节病(Baughman等，J Lab Clin Med，115：36-42，1987)、哮喘(Shah等，Clin Exp Allergy，25：1038-44，1995)、MDS(Dezube等，J Acquir Immune Defic Syndr，5：1099-104，1992)、脑膜炎(Waage等，Lancet，1：355-7，1987)、牛皮癣(Oh等，J Am AcadDermatol，42：829-30，2000)、脊椎关节炎如强直性脊椎炎(Braun等，Curr Opin Rheumatol 13：245-9，2001；Marzo-Ortega等，Arthritis Rheum44：2112-7，2001)、移植对抗宿主反应(Nestel等，J Exp Med，175：405-13，1992)、多发性硬化症(Sharief等，N Engl J Med，325：467-72，1991)、全身性红斑狼疮(Maury等，Int J Tissue React，11：189-93，1989)、糖尿病(Hotamisligil等，Science，259：87-91，1993)和动脉粥样硬化(Bruumsgaard等，Clin Exp Immunol，121：255-60，2000)，每篇文献的内容在此引入作为参考。可以从以上所引用的参卡文献中看出TNF-α的抑制剂可潜在用于治疗多种疾病。
白细胞介素-6(IL-6)是另一种表现出作用多效性和重复性的前炎症细胞因子。IL-6参与免疫反应、炎症和血细胞生成。它是肝急性期反应的有效诱导剂，是糖皮质激素负控制下的下丘脑-垂体-肾上腺轴的有力刺激剂。IL-6促进生长激素的分泌但抑制甲状腺刺激激素的释放。在几种炎性疾病中观察到IL-6升高的含量，并且有人已经提出将对IL-6细胞因子亚科的抑制作为改善类风湿性关节炎治疗的策略(Carroll等，Inflamm Res，47：1-7，1998)。此外，IL-6涉及动脉粥样硬化的进展和冠心病的发病机理(Yudkin等，Atherosclerosis，148：209-14，1999)。在类固醇药物停用综合征、失调的后叶加压素分泌相关的病症以及提高的骨再吸收相关的骨质疏松症中也观察到IL-6的生产过剩，如甲状旁腺功能亢进和性-类固醇缺乏的情况下(Papanicolaou等，Ann InternMed，128：127-37，1998)。由于IL-6的过量产生涉及数种病状，非常需要开发抑制IL-6分泌的化合物。
细胞因子IL-1β也参与炎症反应。它刺激胸腺细胞增殖、成纤维细胞生长因子活性和前列腺素从滑膜细胞的释放。细胞因子IL-1β升高的和未调节的含量与许多炎症和其他病状相关，包括但不限于成人呼吸窘迫症(Meduri等，Chest 107：1062-3，1995)、过敏反应(Hastie等，Cytokine 8：730-8，1996)、阿耳茨海默病(O’Barr等，J Neuroimmunol109：87-94，2000)、厌食症(Laye等，Am J Physiol Regul Integr CompPhysiol 279：R93-8，2000)、哮喘(Sousa等，Thorax 52：407-10，1997)、动脉粥样硬化(Dewberry等，Arterioscler Thromb Vasc Biol 20：2394-400，2000)、脑瘤(Ilyin等，Mol Chem Neuropathol 33：125-37，1998)、恶病质(Nakatani等，Res Commun Mol Pathol Pharmacol 102：241-9，1998)、癌症(Ikemoto等，Anticancer Res 20：317-21，2000)、慢性关节炎(van den Berg等，Clin Exp Rheumatol 17：S105-14，1999)、慢性疲乏综合征(Cannon等，J Clin Immunol 17：253-61，1997)、CNS创伤(Herx等，J Immunol 165：2232-9，2000)、癫痫(De Simoni等，Eur JNeurosci 12：2623-33，2000)、纤维性肺病(Pan等，Pathol Int 46：91-9，1996)、爆发性肝功能衰竭(Sekiyama等，Clin Exp Immunol 98：71-7，1994)、龈炎(Biesbrock等，Monogr Oral Sci 17：20-31，2000)、肾小球肾炎(Kluth等，J Nephrol 12：66-75，1999)、急性热病性多神经炎(Zhu等，Clin Immunol Immunopathol 84：85-94，1997)、热痛觉过敏(Opree等，J Neurosci 20：6289-93，2000)、出血和内毒素血症(Parsey等，JImmunol 160：1007-13，1998)、炎性肠病(Olson等，J Pediatr GastroenterolNutr 16：241-6，1993)、白血病(Estrov等，Leuk Lymphoma 24：379-91，1997)、白血病性关节炎(Rudwaleit等，Arthritis Rheum 41：1695-700，1998)、全身性红斑狼疮(Mao等，Autoimmunity 24：71-9，1996)、多发性硬化症(Martin等，J Neuroimmunol 61：241-5，1995)、骨关节炎(Hernvann等，Osteoarthritis Cartilage 4：139-42，1996)、骨质疏松症(Zheng等，Maturitas 26：63-71，1997)、帕金森氏病(Bessler等，BiomedPharmacother 53：141-5，1999)、POEMS综合征(Gherardi等，Blood83：2587-93，1994)、未足月产(Dudley，J Reprood Immunol 36：93-109，1997)、牛皮癣(Bonifati等，J Biol Regul Homeost Agents 11：133-6，1997)、再灌注损伤(Clark等，J Surg Res 58：675-81，1995)、类风湿性关节炎(Seitz等，J Rheumatol 23：1512-6，1996)、脓毒性休克(vanDeuren等，Blood 90：1101-8，1997)、系统性脉管炎(Brooks等，Clin ExpImmunol 106：273-9，1996)、暂时性下颌关节病(Nordahl等，Eur J OralSci 106：559-63，1998)、结核病(Tsao等，Tuber Lung Dis 79：279-85，1995)、病毒性鼻炎(Roseler等，Eur Arch Otorhinolaryngol Suppl1：S61-3，1995)，每篇文献的内容在此引入作为参考，以及来自劳损、扭伤、创伤、手术、感染及其它疾病过程的疼痛和/或炎症。由于IL-1β的生产过剩与许多病况相关，需要开发抑制IL-1β产生或活性的化合物。
环加氧酶是催化前列腺素生物合成中决定反应速率的步骤的酶，它是炎症和疼痛的主要介质。所述酶以至少两种不同的异构体出现，环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)。COX-1异构体在胃粘膜、血小板和其它细胞中组成型表达，且参与哺乳动物动态平衡的维持，包括保护消化道的完整性。另一方面，COX-2异构体不是组成型表达而是由各种因子，如细胞因子、分裂素、激素和生长因子诱导的。特别地，在炎症反应过程中诱导COX-2(De Witt DL，Biochim BiophysActa，1083：121-34，1991；Seibert等，Receptor，4：17-23，1994)。阿司匹林和其它常规非类固醇消炎药(NSAID)是COX-1和COX-2两者的非选择性抑制剂。它们可以有效降低炎性疼痛和肿胀，但由于它们阻碍COX-1的保护性作用，产生了胃肠道病理学上不希望的副作用。因此，选择性抑制COX-2但不抑制COX-1的药剂优选用于治疗炎性疾病。近来，选择性抑制COX-2的二芳基吡唑磺酰胺(塞来考昔)已经由FDA批准用于治疗骨关节炎和成人类风湿性关节炎(Luong等，Ann Pharmacother，34：743-60，2000；Penning等，J Med Chem，40：1347-65，1997)。另一种选择性COX-2抑制剂，罗非昔布，已经由FDA批准用于治疗骨关节炎、急性疼痛和原发性痛经(Scott和Lamb，Drugs，58：499-505，1999；Morrison等，Obstet Gynecol，94：504-8，1999；Saag等，Arch Fam Med，9：1124-34，2000)。COX-2也在许多癌症和癌前期病变中表达，并且存在选择性COX-2抑制剂可以用于治疗和预防结肠直肠癌、乳腺癌和其它癌症的增长的证明(Taketo MM，J Natl Cancer Inst，90：1609-20，1998；Fournier等，J Cell Biochem Suppl，34：97-102，2000；Masferrer等，Cancer Res，60：1306-11，2000)，每篇文献的内容在此引入作为参考。1999年，塞来考昔由FDA批准作为家族性腺瘤性息肉病患者常规护理的辅助剂，这种不能治疗的病况通常会导致结肠直肠癌。
通过iNOS带来的氧化氮的产生与炎症、炎性疾病和相关疾病中的有益和有害效果都相关。例如，有害作用涉及如下病症的发病机理：腹部主动脉瘤(Johanning等，J Vasc Surg 33：579-86，2001)、急性内毒素血症(Henningsson等，Am J Physiol 280：C1242-54，2001)、肌萎缩性侧索硬化(Sasaki等，Neurosci Lett 291：44-8，2000)、动脉粥样硬化(Behr-Roussel等，Circulation 102：1033-8，2000)、膀胱癌(Wolf等，Virchows Arch 437：662-6，2000)、结肠癌(Watanabe等，Biofactors12：129-33，2000)、膀胱炎(Alfieri等，Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol 363：353-7，2001)、HIV-1脑炎(Zhao等，J Neuroimmunol115：182-91，2001)、炎性肠病(Singer等，Gastroenterology 111：871-85，1996)、多发性硬化症(Pozza等，Brain Res 855：39-46，2000)、骨关节炎(Pelletier等，Osteoarthritis Cartilage 7：416-8，1999)、骨质疏松症(Armour等，J Bone Miner Res 14：2137-42，1999)、门静脉高血压(Schroeder等，Dig Dis Sci Dec 45：2405-10，2000)、内毒素休克中的肺水肿(Lee等，Clin Exp Pharmacol Physiol 28：315-20，2001)、类风湿性关节炎(van’t Hof等，Rheumatology(Oxford)39：1004-8，2000)、脓毒症(Nishina等，Anesth Analg 92：959-66，2001)、严重灼伤/烟雾吸入性损伤(Soejima等，Am J Respir Crit Care Med 163：745-52，2001)，和溃疡性结肠炎(Ikeda等，Am J Gastroenterol 92：1339-41，1997)，每篇文献的内容在此引入作为参考。由于iNOS带来的氧化氮的产生涉及炎症和相关免疫疾病的发病机理，需要开发抑制iNOS活性或表达的化合物。
磷酸二酯酶(PDE)引起细胞内环腺苷和单磷酸鸟苷(cAMP和cGMP)的水解，这一水解过程会将这些第二信使转化成它们的非活性形式。存在11个主要的PDE族，称为PDE1至PDE11。4型磷酸二酯酶(PDE4)发现于气道平滑肌细胞以及免疫和炎症细胞中。PED4活性与多种炎症和自身免疫疾病相关，并且已经研究PDE4抑制剂作为如下疾病的潜在治疗剂：所述疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和2型糖尿病(Burnouf和Pruniaux，CurrentPharm Des，8：1255-96，2002；Dal Piaz和Giovannoni，Eur J Med Chem，35：463-80，2000)。3型磷酸二酯酶(PDE3)位于血小板以及心脏和血管平滑肌细胞中。已经提出PDE3的抑制剂作为治疗如下疾病的可能药物：所述疾病包括急性呼吸窘迫综合征(Schermuly等，J PharmacolExp Ther，292：512-20，2000)、癌症(ShimiZu等，Anticancer Drug，13：875-80，2002；Murata等，Anticancer Drugs，12：79-83，2001)、心肌病(Alharethi和Movsesian，Expert Opin Investig Drugs，11：1529-36，2002)、充血性心力衰竭(Movsesian，J Am Coll Cardiol，34：318-24，1999)、勃起机能障碍(Kuthe等，Curr Opin Investig Drugs，3：1489-95，2002)、和T-细胞介导的自身免疫疾病(Bielekova等，J Immunol164：1117-24，2002)，每篇文献的内容在此引入作为参考。
淋巴细胞和巨噬细胞对病原体免疫反应的激活涉及复杂的胞内信号通道，所述通道包括各种磷酸化酶的级联，磷酸化酶是最终调节细胞因子产生和细胞凋亡的激酶。关键激酶包括p44/42MAP激酶(也称为ERK1/ERK2)、P38MAP激酶、MEK和IRAK/NFkB。尽管不同的过程利用通道的不同方面，现已表明细胞外壳衍生的蛋白质LPS激活多种丝裂素激活蛋白激酶，包括胞外信号调节的受体激酶ERK1和ERK2。通过人单核细胞LSP诱导的TNF-α的产生涉及ERK1/ERK2的激活(van der Bruggen等，Infect Immun，67：3824-9，1999)。由于TNF-α是自身免疫疾病的关键介质，阻断ERK通道具有治疗如下疾病的潜力：所述疾病包括炎症和免疫疾病如狼疮(Yi等，J Immunol，165：6627-34，2000)、类风湿性关节炎(Neff等，Cell Microbiol，3：703-12，2001；Schett等，Arthritis Rheum，43：2501-12，2000)、牛皮癣(van derBruggen等，Infect Immun，67：3824-9，1999)和I型糖尿病中胰岛β细胞的破坏(Pavlovic等，Eur Cytokine Netw 11：267-74，2000)，每篇文献的内容在此引入作为参考。
从以上内容可以认识到，尽管现在已经努力地提供用来抑制例如，TNF-α、IL-1β、IL-6、OX-2、DE4或认为是引起炎症或炎性疾病如关节炎的原因的其它因子的化合物，但是仍然需要有效的和改进的化合物来有效治疗和抑制这些疾病。本发明的主要目的是提供对于这种治疗有效的以及用于治疗例如糖尿病、冠心病、胰岛素抗药性及相关疾病的化合物。
发明概述
本发明涉及提供了各种有用药物效果的化合物，例如酰基脲、硫脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的杂环衍生物。例如，这些化合物可以用于降低高血糖症如糖尿病中的血糖含量，和用于治疗相关的疾病如肥胖症和高脂血症。此外，这些化合物可用于治疗胰岛素抗药性相关的疾病，如多囊卵巢综合征，和用于治疗炎症、炎性疾病和免疫疾病，尤其是由前炎症细胞因子(如TNF-α，IL-1β和IL-6)、4型磷酸二酯酶(PDE4)、3型磷酸二酯酶(PDE3)、p44/42促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激酶、环加氧酶-2(COX-2)和/或可诱导氧化氮合酶(iNOS)介导的炎症疾病。特别地，本发明提供了由以下通式I-XIII表示的化合物及其药物学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。


其中用星号(*)标记的立构中心可以是R-或S-；由虚线加实线表示的键可以是双键或单键；且当该键是双键时，为E或Z构型，当该键是单键时，所得到的立构中心具有R-或S-构型；和
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C20芳基、直链或支链烷芳基、直链或直链烯芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子(counter-ion)如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR′R表示环状部分如吗啉、哌啶、哌嗪等等；任意取代的C1-C6酰氨基烷基；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；任意取代的C1-C20烷氧基，包括三氟甲氧基等等；任意取代的C1-C20烷酰基(alkanoyl)；任意取代的C1-C20酰氧基；卤素；任意取代的C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和C4-C8杂环，如四唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、吲哚基等等；其中当单个芳环具有相邻取代基时，这些取代基可以结合形成环，如亚甲基二氧基或亚乙二氧基等等，包括内酯和内酰胺。
R8和R9每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、烷氧基、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基、任意取代的C3-C10环烷基和环烯基或任意取代的C6-C10芳基和杂芳基，优选2-、3-或4-吡啶基；或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、羟基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪等等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；且其中R8和R9结合在一起形成C4-C8杂环，包括内酯或内酰胺。
R10和R11每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、哌嗪等等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基、C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；且其中R10和R11一起结合成C4-C8杂环，包括内酯或内酰胺。
R12、R13、R18、R19和R20每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、哌嗪等等；C1-C20烷酰基；C1-C20烷基氨基；C6-C20芳酰基(aroyl)或杂芳酰基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；吗啉羰甲基；哌嗪羰甲基；和哌啶羰甲基；
R12和R13可以不存在，或R12和R13一起可以是任意取代的杂环，优选吗啉、哌啶、哌嗪、和N-甲基哌啶。
R14选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基和氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示环状部分如吗啉、哌啶、哌嗪等；氰基；和四唑基。
R15、R16和R17每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基和氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、哌嗪等等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基。
X独立地选自O；N；S；S＝O；SO2；或NR”，其中R”可以是H或任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基、任意取代的C1-C20酰基、任意取代的C1-C20酰氧基和任意取代的C1-C20烷氧基羰基；
Y独立地是O、S或NH；
Z是ORa，其中Ra选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或环芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基。
Z是NRbRc，其中Rb和Rc选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1，其中Z1是任意取代的C1-C20直链或支链烷基、任意取代的C2-C20直链或支链烯基或任意取代的C6-C10芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；且其中Rb和Rc可以一起结合成3-6元环，如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等等；
或
Z是CRdReRf，其中Rd、Re和Rf每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；任意取代的C1-C20烷氧基，包括三氟甲氧基等等；任意取代的C1-C20烷酰基；任意取代的C1-C20酰氧基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；卤素；氰基；硝基；任意取代的C1-C20烷基羧基氨基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；且其中Rd和Re可以一起结合成3-6元环，如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等等；且所获得的立构中心具有R-或S-构型；
或
组合C(＝Y)Z可以表示H或R12或可以不存在。
Q是ORa，其中Ra选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；
或
Q是NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1，其中Z1是任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；且其中Rb和Rc可以一起结合成3-6元环，如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等等；
或
Q是SRg、SORg或SO2Rg，其中Rg选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C1-C20酰基；任意取代的C1-C20烷氧基羰基；C2-C20烷氧基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；和任意取代的C6-C10芳酰基或杂芳酰基。
基团A是任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C20芳基、直链或支链烷基芳基、直链或支链烯基芳基；任意取代的杂芳基，如吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、四唑基等等；CORh，其中Rh是任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C20芳基、直链或支链烷基芳基、直链或支链烯基芳基；任意取代的杂芳基，如吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、四唑基等等；
基团B是OH、C1-C20烷氧基；SO2Ri，其中Ri是H或直链或支链C1-C20烷基；
基团Het(通式VIII中以环围绕的“HET”所描述的)表示杂环，为吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、或苯硫基等等。
这些化合物用于治疗糖尿病以及与胰岛素抗药性相关的其它疾病，如冠状动脉疾病和周围血管疾病，还用于治疗或抑制炎症或炎性疾病如炎性关节炎和胶原血管疾病，它们由，例如，细胞因子或可诱导酶如TNF-α、IL-1、IL-6、iNOS和/或COX-2引起。化合物还用于治疗或预防由细胞因子、iNOS和/或COX-2介导的其它疾病，如癌症。
本发明的另一方面是治疗糖尿病以及相关疾病的方法，包括将治疗有效量的通式I-XIII的化合物给药于糖尿病或相关病况患者的步骤。此外，本发明提供治疗炎症或炎性疾病或由细胞因子、iNOS、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶和/或COX-2介导的疾病的方法，通过将治疗有效量的根据通式I-XIII的化合物给药于需要这种治疗的患者。此外，还提供了用于治疗在此涉及的疾病的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的一种或多种根据通式I-XIII的化合物和药物学上或生理学上可接受的活性助剂、赋形剂、增效剂、载体等等。
图1显示了用不同浓度的本发明的化合物处理的3T3-L1脂肪细胞中葡萄糖摄入的剂量依赖性增加图。
图2显示了除了不同浓度的胰岛素以外，用本发明的化合物处理的3T3脂肪细胞中葡萄糖摄入的增加图。
图3显示了用本发明的化合物治疗的ob/ob小鼠中血糖含量下降图。
图4A和4B各自显示了用本发明的化合物治疗的ob/ob小鼠中血清甘油三酯和游离脂肪酸含量下降图。
图5显示了用不同浓度的本发明的化合物处理的小鼠RAW264.7细胞中抑制LPS诱导的TNF-α产生的图。
图6显示了用不同浓度的本发明的化合物处理的小鼠RAW264.7细胞中抑制LPS诱导的IL-1β产生的图。
图7显示了用不同浓度的本发明的化合物处理的小鼠RAW264.7细胞中抑制LPS诱导的IL-6产生的图。
图8显示了蛋白质印迹的照片，证明了用不同浓度的本发明的化合物处理的小鼠RAW264.7细胞中抑制LPS诱导的iNOS和COX-2产生。
图9显示了随时间变化的临床分数中值图，证明了使用不同浓度的本发明的化合物对小鼠中胶原诱导的关节炎的改善。
本发明基于以下的发现：在此所述的化合物适用于疾病，尤其是糖尿病以及与胰岛素抗药性相关的其它疾病，如冠状动脉疾病和周围血管疾病，化合物还用于治疗或抑制炎症或炎性疾病如炎性关节炎和胶原血管疾病，这些疾病由，例如，细胞因子或可诱导酶如TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS和/或COX-2引起。
定义
除非另外说明，在此所用的以下术语应当理解为具有以下的意思：
“烷基”，单独或结合的，意思是优选含有1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子，和最优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、己基等等。
“烯基”，单独或结合的，意思是含有一个或多个双键，优选1-2个双键，更优选一个双键，且优选含有2-20个碳原子，更优选2-10个碳原子，最优选2-6个碳原子的直链或支链烃基。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、正丁烯基、异丁烯基，以及包括含有多个不饱和部位的基团如1，3-丁二烯和1，4-丁二烯等等。
“烷氧基”，单独或结合的，意思是“R-O-”型基团，其中R是H、及以上所定义的直链或支链烷基，或直链或支链烯基，“O”是氧原子。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
“烷氧基羰基”，单独或结合的，意思是“R-O-C(O)-”型基团，其中“R-O-”是如前所定义的烷氧基，“C(O)-”是羰基。示例烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“烷基羧基氨基”意思是基团RCON(R)-，其中R独立地为H、如以上所定义的直链或支链烷基，或直链或支链烯基。
“烷酰基”，单独或结合的，意思是“R-C(O)-”型基团，其中“R”是以上所定义的烷基且“-C(O)-”是羰基。示例烷酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等等。
“卤代”或“卤素”，单独或结合的，意思是氯、溴、氟或碘基团。
“芳基”，单独或结合的，意思是含有约6至约10个碳原子的芳族碳环基团，由选自以下的一种或多种取代基任意取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、烷酰基氨基、酰氨基、脒基、烷氧基羰基氨基、N-烷基脒基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、N-烷基酰氨基、N.N-二烷基酰氨基、芳烷氧基羰基氨基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氧代等等。示例性芳基包括苯基、邻代甲苯基、4-甲氧基苯基、2-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-氨基-3-(氨基甲基)苯基、6-甲基-2-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、4，6-二甲基-2-氨基苯基、4-羟苯基、3-甲基-4-羟苯基、4-(2-甲氧基苯基)苯基、2-氨基-1-萘基、2-萘基、1-甲基-3-氨基-2-萘基、2，3-二氨基-1-萘基、4，8-二甲氧基-2-萘基等等。
“酰氧基”或“酰基氨基”分别指键合到酰基(RCO)上的氧或氨基，其中R是氢、直链或支链烷基、或直链或支链烯基。
“烷基酰氨基”意思是RN(H)CO-基团，其中R是H、如上定义的直链或支链烷基、或直链或支链烯基。
贯穿该公开，参照化合物定义中的“任意取代”包括对化合物的活性不产生不利影响的任何取代基。典型的取代基包括，例如，低级(C1-C6)烷基；卤素如氟、氯和溴；硝基；氨基；低级烷基氨基；羧酸酯、低级烷基羧酸酯、羟基、低级烷氧基、氨磺酰基、氰基等等。
“治疗有效量”，是单独或与其它药剂结合的，足以引起对所需疾病、症状或病况治疗反应的量。具体的治疗有效量将随着待治疗的特定病况、患者的物理条件、待治疗的哺乳动物或动物的类型、治疗的持续时间，和所用的特定剂型以及所用化合物的形式这些因素而改变。
贯穿说明书，根据化学结构或化学名称使用各种数字。在此这样数字的使用将表示涉及的化合物本身。
本发明的目的是能提供各种有用的药理效果的化合物，例如，酰基脲、硫脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的杂环衍生物。这些化合物可以用于例如降低高血糖症如糖尿病的血糖水平，和用于治疗相关的疾病，如肥胖和高血脂症。此外，这些化合物用于治疗与胰岛素抗药性相关的疾病，如多囊卵巢综合征，和用于治疗炎症、炎性和免疫疾病，尤其是由前炎症细胞因子(如TNF-α，IL-1β和IL-6)、4型磷酸二酯酶(PDE4)和3型磷酸二酯酶(PDE3)、p44/42促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激酶、环加氧酶-2(COX-2)和/或可诱导氧化氮合酶(iNOS)介导的那些疾病。特别地，本发明公开了通式I-XIII的化合物及其药物学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。


其中星号(*)标记的立构中心是R-或S-；由虚线加实线表示的键是双键或单键；且当该键是双键时，为E或Z构型，当该键是单键时，所获得的立构中心具有R-或S-构型；和
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C20芳基、直链或支链烷基芳基、直链或直链烯基芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、哌嗪等等；任意取代的C1-C6酰氨基烷基；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；任意取代的C1-C20烷氧基，包括三氟甲氧基等等；任意取代的C1-C20烷酰基；任意取代的C1-C20酰氧基；卤素；任意取代的C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R”′，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和C4-C8杂环，如四唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、吲哚基等等；或当单个芳环具有相邻取代基时，这些取代基可以结合成环，如亚甲二氧基或亚乙二氧基等等，包括内酯和内酰胺。
R8和R9每个独立地选自：H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、烷氧基、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基、任意取代的C3-C10环烷基或环烯基或任意取代的C6-C10芳基或杂芳基，优选2-、3-或4-吡啶基，或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、羟基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪等等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基、C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；其中R8和R9可以一起结合成C4-C8杂环，包括内酯和内酰胺；
R10和R11每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、哌嗪等等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R和R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；其中R8和R9可以一起结合成C4-C8杂环，包括内酯和内酰胺；
R12、R13、R18、R19和R20每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、哌嗪等等；C1-C20烷酰基；C1-C20烷基酰氨基；C6-C20芳酰基或杂芳酰基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；吗啉羰甲基；哌嗪羰甲基；和哌啶羰甲基；
R12和R13可以不存在，或R12和R13一起可以是任意取代的杂环，优选吗啉、哌啶、哌嗪，和N-甲基哌啶。
R14选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基和氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、哌嗪等等；氰基；和四唑基；
R15、R16和R17每个独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基和氟烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基，或其中NR’R”表示环状部分，如吗啉、哌啶、哌嗪等等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR””，其中R、R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；
X独立地选自O；N；S；S＝O；SO2；或NR”，其中R”可以是H或任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基、任意取代的C1-C20酰基、任意取代的C1-C20酰氧基和任意取代的C1-C20烷氧基羰基；
Y独立地是O、S或NH；
Z是ORa，其中Ra选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；
或
Z是NRbRc，其中Rb和Rc选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1，其中Z1是任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；且其中Rb和Rc可以一起结合成3-6元环，如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等等；
或
Z是CRdReRf，其中Rd、Re和Rf独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药物学上可接受的反阴离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)；环烷基氨基或环氨基；OH；任意取代的C1-C20烷氧基，包括三氟甲氧基等等；任意取代的C1-C20烷酰基；任意取代的C1-C20酰氧基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；卤素；氰基；硝基；任意取代的C1-C20烷基羧基氨基；SO2NRR””，其中R、R””独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和SO3R”′，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；且其中Rd和Re可以一起结合成3-6元环，例如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等等；且所获得的立构中心具有R-或S-构型；或基团C(＝Y)Z可以表示H或R12或可以不存在。
Q是ORa，其中Ra选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；
或
Q是NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1，其中Z1是任意取代的C1-C20烷基；任意取代的C2-C20烯基或任意取代的C6-C10芳基；任意取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；任意取代的C1-C20烷酰基；和SO2R，其中R是H、C1-C20烷基或芳基；且其中Rb和Rc可以一起结合成3-6元环，如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等等；
或
Q是SRg、SORg或SO2Rg，其中Rg选自H；任意取代的C1-C20直链或支链烷基，包括氯烷基或氟烷基等等；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C1-C20酰基；任意取代的C1-C20烷氧基羰基；C2-C20烷氧基；任意取代的C6-C10芳基或杂芳基；和任意取代的C6-C10芳酰基或杂芳酰基。
基团A是任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C20芳基、直链或支链烷基芳基、直链或支链烯基芳基；任意取代的杂芳基，如吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、四唑基等等；COR，其中R是任意取代的C1-C20直链或支链烷基；任意取代的C2-C20直链或支链烯基；任意取代的C6-C20芳基、直链或支链烷基芳基、直链或支链烯基芳基；任意取代的杂芳基，如吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、四唑基等等；
基团B是OH、C1-C20烷氧基；SO2R，其中R是H或直链或支链C1-C20烷基；
基团Het表示杂环，为吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苯硫基等等。
优选地，本发明的化合物由通式I或VIII来表示。通式I或VIII表示的优选的化合物是其中一条虚线加上一条实线表示的键中至少一个为双键或单键的那些，例如，其中基团R8和R9连接的碳之间通过虚线加上实线表示的键是双键。此外，优选的化合物包括R8或R9中至少一个表示CONR’R”的那些，其中R’和R”独立地表示氢原子、或烷氧基、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C2-C20烷烯基，任意取代的C3-C10环烷基，任意取代的环烷烯基，任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C6-C10杂芳基，或其中NR’R”表示环状部分；例如，其中R’和R”独立地表示氢原子、或烷氧基、任意取代的C1-C20烷基、任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C6-C10杂芳基。优选地，R’和R”独立地表示氢原子、或烷氧基、或任意取代的C1-C20烷基，例如，其中R’和R”中的每个表示氢原子。优选地，至少R8和R9中的一个表示氢原子，例如，其中R8表示氢原子。X表示氧或氮原子，例如氧原子，且Y表示氧原子。Z表示NRbRc，例如，其中Rb和Rc分别表示氢原子；或任意取代的C1-C20直链或支链烷基、任意取代的C2-C20直链或支链烯基、任意取代的C6-C10芳基、任意取代的杂芳基；任意取代的C3-C10环烷基或任意取代的C3-C10环烯基。优选，Rb和Rc独立地表示氢原子、或任意取代的C1-C20直链或支链烷基、任意取代的C6-C10芳基，任意取代的杂芳基，或任意取代的C3-C10环烷基。更优选，Rb和Rc独立地表示氢原子、或任意取代的C1-C8直链或支链烷基，例如，其中Rb和Rc中的至少一个表示氢原子或Z表示NH2基团。
通式I和VIII另外优选的化合物包括其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11和R12独立地表示氢原子或任意取代的C1-C20直链或支链烷基，例如C1-C4直链或支链烷基，或任意取代的C1-C20烷氧基例如任意取代的C1-C4烷氧基的那些。优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个独立地表示任意取代的C1-C4烷氧基，例如，其中R1或R2中的至少一个独立地表示任意取代的C1-C4烷氧基。更优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的至少两个独立地表示任意取代的C1-C4烷氧基，例如，其中R1或R2独立地表示任意取代的C1-C4烷氧基，如甲氧基。优选地，R1和R2存在于芳族环的3和5位。通式I和VIII的其它优选化合物包括其中基团-C(＝Y)Z表示氢，或者通式VIII的化合物包括上述变化和优选组合的那些，其中Het基团表示吡啶基或吲哚基，例如吡啶基。
通式I和VIII的代表性的优选化合物包括3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)；2-{4-[4(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(73)；和2-{4-[4-(2-2氨甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(77)。
这些化合物用于治疗糖尿病以及与胰岛素抗药性相关的其它疾病，如冠状动脉疾病和周围血管疾病，还用于治疗或抑制炎症或炎性疾病如炎性关节炎和胶原血管疾病，这些疾病是由，例如，细胞因子或可诱导酶如TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS和/或COX-2引起。化合物还用于治疗或预防由细胞因子、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS和/或COX-2介导的其它疾病，如癌症。
如上所述，本发明的化合物包括通式I-XIII中由虚线加实线表示的键，该键可以是双键或单键。当这样的键是双键时，可以为E或Z构型。另一方面，当这样的键是单键时，获得的立构中心可以为R-和/或S-构型。同样，具有通式I-XIII中由星号表示的其它立构中心的本发明化合物可以是R-和/或S-立体异构体。本发明研究这些立体异构体的外消旋混合物以及单个、分离的立体异构体。可以通过使用光学活性拆分试剂来获得单个立体异构体。或者，可以使用已知构型的光学纯原料通过立体专一性合成获得所需的对映体。
通常，R-或S-表示立体异构体的构型。构型是R-(右)或S-(左)的确定是基于化合物中原子的优先级。同样，当描述含有双键的化合物时，使用E-或Z-构型，且其确定是基于双键上每个碳原子的优先级。本发明优选化合物中，双键是“E”构型。
以下化合物是通式I的优选化合物代表：
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(1)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(6)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(8)；
2-{4-[4-(3-苯酰氧基羰基氨基-3-氧-丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(9)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(10)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(11)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(12)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)；
2-{4-[4-(3-环己基脲基-3-氧丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(14)；
以下是根据通式II的优选化合物：
[3-(4-苯氧基苯基)-丙酰基]-脲(15)
{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]-丙烯酰基}-脲(16)
以下是根据通式III的优选化合物：2-{4-[4-(3-乙酰基脲基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(17)；
2-{4-[4-(3-乙酰基脲基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(18)；
以下是根据通式IV的优选化合物：
1-乙酰基-3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苄基]-脲(24)；
乙酰基-3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-苄基]-脲(25)；
以下是更优选的化合物，因为它们的消炎特性：
3-(3，5-二甲氧基苯基)N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)；
2-{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；
3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸乙酯(37)；
N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯基}-3-羟基苯甲酰胺(44)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(49)；
[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)；
2-{4-[4-(3-乙酰基氨基-3-氧丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；
2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酸(58)；
2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酰胺(59)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-[4-(吡啶-2-某基氧)-苯基]-丙烯酰胺(66)；
N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基]-苯基}-苯甲酰胺(67)；
2-{4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶-3-某基-乙烯基)-苯氧基]-苄基}-丙二酰胺(71)；
3-{4-[4-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-某基-二甲基氨基甲酰基-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(69)；
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-某基-2-{4-[4-(氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-丙烯酰胺(72)；
N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-某基-丙烯酰胺(73)；
2-{4-[4-(2-氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-3-吡啶-3-某基-丙烯酰胺(77)。
以下是更优选的化合物，由于它们的抗糖尿病特性：
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(8)；
(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基]-苯氧基}-苄基)-氨基甲酸甲酯(29)；
2-{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-吗啉-4-某基-3-氧丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(40)；
[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)；
2-{4-[4-(3-乙酰基氨基-3-氧丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-N-吡啶-4-某基丙烯酰胺(60)；
N-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(61)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[2-(2-吗啉-4-某基-2-氧乙基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(63)；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-某基)-3-氧丙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(64)。
然而，应当认识到本发明也包括提供和使用根据通式I-XIII的其它化合物。
本发明的化合物可以和生理学上可接受的载体或赋形剂结合来提供药物组合物，如，片剂形式的冻干粉或含有各种填料和粘合剂的胶囊。同样，所述化合物可以和其它药剂共同给药。共同给药表示将至少两种药剂给药于患者以提供两种药剂结合的有益效果。例如，可以同时或按顺序在一定时间内给药。组合物中化合物的有效量可以广泛地变化，如由本领域普通技术人员选择或按经验来确定。另外，根据适应症和所需的治疗效果，本发明的化合物可以单独使用或与一种或多种其他药剂结合使用。例如，在糖尿病的情况中，胰岛素抗药性及相关病况或并发症，包括肥胖症和高脂血症，所述的其他药剂可以选自：胰岛素或胰岛素模拟剂、磺酰脲(如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、甲苯磺丁脲等)或其它胰岛素促分泌素(如那格列奈、瑞格列奈等)、噻唑烷二酮(如匹格列酮、罗西格列酮等)或其它过氧化物酶体增殖物-激活受体(PPAR)-γ促效剂、贝特类(如苯扎贝特、氯贝特、非诺贝特、吉非罗齐等)或其它PPAR-α促效剂、PPAR-δ促效剂、双胍(如二甲双胍)、他汀类(如氯伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等)或其它羟甲基戊二酰基(HMG)CoA还原酶抑制剂、α-糖苷酶抑制剂(如阿波卡糖、米格列醇、伏格列波糖等)、胆汁酸结合树脂(如消胆胺、celestipol等)、高密度脂蛋白(HDL)降低剂如载脂蛋白A-I(apoA1)、尼克酸等等，昔罗布考和烟碱酸。优选的其它药剂包括，例如，磺酰脲、噻唑二烷酮、贝特或他汀，优选磺酰脲。
在炎症、炎性疾病、自身免疫疾病和其它这类细胞因子介导的病症情况下，所述的其他药剂可以选自：非类固醇消炎药(NSAID)(如双氯芬酸、二氟尼柳、布洛芬、甲氧萘丙酸等等)、环氧合酶-2抑制剂(如塞来考昔、罗非考昔等等)、皮质类固醇(如泼尼松、甲基泼尼松等等)或其它免疫抑制剂(如氨甲蝶呤、来氟米特磷酰胺、环磷酰氨、硫唑嘌呤等等)、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)(如可注射金、青酶胺、羟氯喹、柳氮磺吡啶等等)、TNF-α抑制剂(如依那西普、英夫利美等等)、其它细胞因子抑制剂(如溶解性细胞因子受体、抗-细胞因子抗体等等)、其它免疫调制剂(如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素等等)和麻醉剂(如氢可酮、吗啡、可待因、曲马多等等)。
通过优选方法治疗的优选疾病包括炎症或炎性疾病，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病或多发性硬化症。通过优选方法治疗的其它优选疾病包括糖尿病、高脂血症，包括冠心病、癌症或增生性疾病。
本发明的另一方面是治疗糖尿病及相关疾病的方法，包括将治疗有效量的通式I-XIII的化合物给药于糖尿病或相关病况患者的步骤。此外，本发明提供了治疗炎症或炎性疾病或由细胞因子、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS和/或COX-2介导的疾病的方法，通过将有效量的根据通式I-XIII的化合物给药于需要这样治疗的患者。此外，这里还提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的一种或多种具有通式I-XIII的化合物和药物学上或生理学上可接受的载体，用于在此所涉及的治疗中。
因此，本发明提供的优选方法是用来抑制TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS或COX-2的活性，所述方法包括将至少一种上述优选的药物组合物给药于宿主。同样，本发明提供的优选方法是抑制细胞因子、磷酸二酯酶、MAP激酶或环加氧酶不理想的作用，所述方法包括将至少一种上述优选的药物组合物给药于宿主。
本发明的化合物用于治疗糖尿病，这种糖尿病的特征为血糖含量升高，即血糖过多病症如糖尿病，包括1型和2型糖尿病，以及其它血糖过多相关的疾病如肥胖症、胆固醇过高、高脂血症如高甘油三酸脂血症、肾相关疾病等等。所述化合物也用于治疗与胰岛素抗药性相关的疾病和/或血胰岛素过多症，除糖尿病以外，所述病症还包括雄激素过多症如多囊性卵巢综合征(Ibanez等，J.Clin Endocrinl Metab，85：3526-30，2000；Taylor A.E.，Obstet Gynecol Clin NorthAm，27：583-95，2000)、冠状动脉病如动脉粥样硬化和血管再狭窄，和周围血管疾病。另外，本发明的化合物也用于治疗炎症和炎性疾病，包括与前炎症细胞因子相关的信号通道介导的那些，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化症、炎性肠病、牛皮癣以及接触性皮炎和特应性皮炎。
“治疗”指的是以一定量使用本发明的化合物：该量足以，例如，降低血糖过多症患者的血糖水平或抑制或预防炎性疾病或免疫疾病患者的前炎症细胞因子等反应的发生。在糖尿病的情况中，通常以足以降低血糖含量、游离脂肪酸的含量、甘油三酯含量等等的量来给药本发明的化合物，足以改善或减轻症状和/或降低与这些参数升高含量相关并发症的风险。用本发明化合物可以用来治疗各种对象以降低血糖含量，如家畜、野生动物或稀有动物、宠物以及人。可以采用任何常规给药技术将化合物给药于血糖过多症患者，该技术包括静脉、皮内、肌内、皮下、口服等等。然而，优选是口服每日剂量。输送到宿主的剂量取决于化合物的给药途径，但通常为约0.1-约500mg/kg人体重或通常为0.1-约50mg/kg体重。通常，当本发明的化合物用于治疗炎性疾病或免疫疾病时，也考虑相似的给药类型和剂量。
本发明的化合物可用于使用可接受药物学载体的制剂中，用于肠内或肠道外给药，例如，水、醇、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等等。可以将化合物配制成固体形式，如片剂、胶囊、锭剂和栓剂，或液体形式，如溶液、悬浮液和乳浊液。也可以经皮或通过局部涂敷传送制剂。
本发明的代表化合物的合成再图解I和II中加以说明。以下也给出了说明本发明的其它化合物合成的更多实施例。
图解I

图解I详细说明了化合物1-6的合成。图解2详细说明了17的合成。应当理解图解1和2是代表性的图解，并不是来限制所公开的化合物。
图解II

实施例
提供以下的实施例来进一步说明本发明，并不是以任何方式来限制本发明。
实施例1
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(1)的合成[参见图解I]
步骤1：3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟苯基)-丙烯酸(2)的合成。向3，5-二甲氧基苯甲醛(120g，0.72mol)和对羟基苯基乙酸(110g，0.72mol)的混合物中加入乙酸酐(240mL)和三乙胺(161mL，1.6当量)。该非均质混合物在～70℃加热时变得均匀。在130℃搅拌4小时后，将混合物冷却至室温。在保持温度低于5-10℃下在30分钟内将HCl(15％，500mL)缓慢加入反应混合物中。将固体溶解于3N的NaOH水溶液(1.2L)中并搅拌0.5小时。用浓HCl(～700mL)将滤液酸化至pH1，维持25-30℃的温度。将沉淀产物过滤并用水洗涤来获得粗产物(～300g，湿饼)。通过在乙醇中加热将粗产物溶解，并通过加入等体积水来重结晶。将产物在40℃的真空烘箱中干燥过夜。产量：161g，74％。分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.48(br，1H)，9.42(s，1H)，7.59(s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，2H)，6.35(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，2H)，3.56(s，6H)。
(b)步骤2：3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲酰基苯氧基)-苯基]-丙烯酸(3)的合成。在氮气下，将2(64.0g，0.21mol)溶解于320mL无水DMSO中，分次加入叔丁醇钾(48.0g，0.43mol)。当溶液变得均匀时，加入对氟苯甲醛(27mL，0.22mol)并将混合物在100℃加热5小时。冷却至室温后，将溶液倒入1L水中并用醚提取(2×500mL)。用5％HCl将水相酸化至～pH4，并通抽吸滤收集沉淀的产物。将湿滤饼溶解于最小量的沸腾丙酮中，并加入水来重结晶。急冷至4℃3小时后，通过真空过滤收集固体。将产物在40℃的真空烘箱中过夜干燥。产量：62g，73％。分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.87(s，1H)，9.94(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，6.42(t，J＝1.6Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，2H)，3.60(s，6H)。
(c)步骤3：3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(4)的合成。在0℃氟气保护下，将三乙基膦酰基乙酸酯(7.14mL，36mmol)加入HaH(矿物油中60％，2.64g，66mmol)的无水THF(100mL)悬浮液中，并将混合物搅拌15分钟。将醛3(12.12g，30mmol)的THF(100mL)溶液加入并将混合物搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)将混合物骤冷，用乙酸乙酯(300mL)稀释并用5％HCl水溶液酸化至pH1。将乙酸乙酯层分离，用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，通过无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过从氯仿/甲醇混合物中重结晶来纯化粗产物。将化合物悬浮于热甲醇(200mL)中并加入最小体积(～30-40mL)的氯仿来产生4。产量：12.39g，87.1％。分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.65(d，J＝16Hz，2H)，7.23(d，8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝16Hz，2H)，6.41(t，J＝2Hz，1H)，6.28(d，J＝1.6Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.59(s，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
(d)步骤4：3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(5)的合成。向阮尼(Raney)镍(10.0g，水活性催化剂中的阮尼2800镍)的乙醇-二噁烷(2∶1，50mL)悬浮液中加入4(13.0g，27.4mmol)的乙醇-二噁烷混合物(2∶1，400mL)溶液，并将所得到的混合物在大气压的氢气下剧烈搅拌15小时。通过HPLC监控反应的完成(时间随搅拌速度而改变)。通过Celite硅藻土床过滤催化剂，用乙醇-二噁烷(2∶1，400mL)洗涤该床，并将溶剂蒸发。将所获得的固体溶解于热甲苯(150mL)中并冷却至4℃过夜。将分离的固体过滤并用冰冷甲苯(50mL)洗涤并在55℃干燥6小时。产量：11.61g，90.5％。分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39(t，J＝2.0Hz，1H)，6.27(d，J＝1.6Hz，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.84(t，J＝8Hz，2H)，2.60(t，J＝8Hz，2H)，1.15(t，J＝8Hz，3H)。
(e)步骤5：3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(6)的合成。在氩气下向乙醇钠的乙醇溶液(21％w/w，65mL)中加入乙酸乙酯(3.12mL)，然后回流20分钟。在75℃将脲(18g，0.3mol)溶解于上述乙醇钠的乙醇溶液中。向该溶液中一次加入5(13g，0.027mol)。全部溶解后，将所得到的混合物在75℃再搅拌5分钟，在15分钟内快速冷却至15-20℃，加入TFA(13mL)，然后用5％HCl将pH调节至4-5。在室温下搅拌1小时后，将混合物缓慢加入水中(520mL)。过滤分离的固体并在10％异丙醇的乙酸乙酯(150mL)中回流20分钟。使混合物冷却至室温，然后在4℃孵育过夜。将混合物过滤并将固体干燥。产量：8.5g。分析：1HN(DMSO-d6)：δ12.35(br，1H)，10.20(s，1H)，7.75(br，1H)，7.68(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)。
(f)步骤6：3-(3.5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(1)的合成。在氩气下向6(5g，0.01mol)的干DMF(35mL)搅拌溶液中加入K2CO3(1.38g，0.01mol)。向该混合物中，加入硫酸二甲酯(3.8g，0.03mol)并在室温下搅拌30分钟。用5％HCl水溶液酸化反应混合物并用乙酸乙酯提取。将有机层通过无水硫酸镁来干燥并蒸发。将油性残留物搅拌溶解于己烷/乙酸乙酯(2∶3，30mL)中，且在4℃孵育过夜重结晶。通过真空过滤收集固体并干燥。产量：3.3g，65％。分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.17(br，1H)，7.72(br，2H)，7.72(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21(s重叠，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.2Hz，1H)，6.28(d，J＝2.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.57(s，6H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例2
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(8)的合成
基本上如PCT/US99/09982(WO/99/58127)中所示的进行，在3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧噻唑-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯合成中，作为副产物获得2-{4-[4-(2-氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(7)。将7(460mg，1.0mmol)在干THF(6mL)中吸收并冷却至-78℃。向该溶液中，加入二异丙基酰胺锂(LDA)(2M，0.55mL，1.1mmol)并搅拌10分钟。加入氯甲酸乙酯(0.11mL，1.2mmol)加入并在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液来骤冷反应并加入乙酸乙酯(50mL)。用盐水洗涤有机层(2×20mL)，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发。通过硅胶色谱来纯化粗产物并用己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脱。产量：264mg，49.8％。

分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，7.70(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.40(t，J＝2.1Hz，1H)，6.27(d，J＝2.1Hz，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.56(s，6H)，2.76(m，4H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例3
2-{4-[4-(3-苯酰氧基羰基氨基-3-氧-丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(9)的合成
将实施例2中制得的7(1.38g，3.0mmol)在干THF(20mL)中吸收并冷却至-78℃。向该溶液中，加入LDA(2M，1.8mL，3.6mmol)并搅拌10分钟。加入氯甲酸苄酯(0.67g，39mmol)并在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液使反应骤冷，并加入乙酸乙酯(150mL)。用盐水洗涤有机层(2×25mL)，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发。通过硅胶色谱来纯化粗产物并用己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脱。产量：0.68g，37.3％。

分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.65(s，1H)，7.72(s，1H)，7.38-7.39(m，5H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.72(s，3H)，3.57(s，6H)，2.79(m，4H)。
实施例4
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(10)的合成
将3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(4，2.37g，5.0mmol)溶解于乙醇-二噁烷(2∶1，150mL)的混合物中，并加入披钯木炭(10％，500mg)。将混合物在氢气下搅拌15小时。然后通过过滤除去催化剂，并在减压下蒸发溶剂来定量产生3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(18)。在氩气下于80℃将脲(0.21g，3.58mmol)溶解于乙醇钠(2.7M，2.2mL，5.92mmol)中，并向该物质中加入18(1.13g，2.37mmol)的无水乙醇(15mL)溶液并在该温度加热13小时。在减压下蒸发乙醇，加入水(20mL)，用5％HCl水溶液酸化至pH1，并用乙酸乙酯(50mL)提取。用水(2×25mL)、盐水(2×20mL)洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗产物并用含有乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(3∶7)洗脱，接着从乙醇中重结晶。产量：256mg，22.8％。

分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.37(s，1H)，10.17(s，1H)，7.74(br，1H)，7.31(d，J＝9.2Hz，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.33(d，J＝2.0Hz，2H)，6.29(t，J＝2.0Hz，1H)，3.83(t，J＝8.0Hz，1H)，3.68(s，6H)，3.19(dd，J＝14.4&8.4Hz，1H)，2.88-2.80(m，3H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例5
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(11)的合成
在氩气下于80℃将脲(0.21g，3.58mmol)溶解于乙醇钠(2.7M，2.2mL，5.92mmol)中，并向该物质中加入4(1.14g，2.37mmol)的无水乙醇(15mL)溶液并在该温度加热13小时。在减压下蒸发乙醇，加入水(20mL)，用5％HCl水溶液酸化至pH1，并用乙酸乙酯(50mL)提取。用水(2×25mL)、盐水(2×20mL)洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗产物并用含有乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(3∶7)洗脱，接着从乙醇中重结晶。产量：167mg，14.4％。

分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.51(br，1H)，10.30(s，1H)，7.92(br，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.30(br，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝9.2Hz，2H)，6.73(d，J＝16.0Hz，1H)，6.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.59(s，6H)。
实施例6
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯(12)的合成
向搅拌下的6(0.40g，0.81mmol)的干燥DMSO(3mL)溶液中加入K2CO3(0.14g，0.98mmol)。向该物质中加入硫酸二乙酯(0.115g，0.91mmol)，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯提取。将有机层通过无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗产物并用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱。产量：0.39g，92.2％。

分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，7.74(br，1H)，7.70(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(重叠，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝1.6Hz，1H)，6.28(d，J＝1.6Hz，2H)，4.19(q，J＝8.0Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例7
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)的合成
向搅拌下的6(1.68g，3.43mmol)的干燥DMF(30mL)溶液中加入羰基二咪唑(1.1g，6.86mmol)，并将反应混合物加热至60℃1小时。将反应混合物冷却至0℃并加入二甲胺的THF(2M，8.6mL，17.2mmol)溶液并搅拌18小时。用水(100mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(100mL)提取。然后按顺序用10％柠檬酸(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(20mL)来洗涤有机相，然后通过无水硫酸镁来干燥并蒸发。通过硅胶色谱使用含有1％乙酸的己烷-乙酸乙酯(3∶7)纯化粗产物。产量：1.77g，100％。

分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.17(br，1H)，7.74(br，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(br，1H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.28(s，1H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.82(t，J＝7.2Hz，J＝8.0Hz，2H)，2.59(t，J＝8.0Hz，J＝7.2Hz，2H)。
实施例8
2-{4-[4-(3-环己基脲基-3-氧丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(14)的合成
在75℃下将环己基脲(1.3g，9mmol)溶解于乙醇钠的乙醇溶液(21％w/w，3mL)中。向该溶液中一次加入5(0.5g，1.1mmol)。将所得到的混合物在75℃搅拌5分钟，然后快速冷却至40-50℃。加入TFA(0.5mL)，然后加入5％HCl水溶液(1N，0.6mL)。在室温下搅拌1小时后，将混合物放置于4℃过夜。过滤分离的固体并在乙酸乙酯(4mL)中回流20分钟。使混合物冷却至室温，过滤并通过硅胶色谱使用己烷-乙酸乙酯(1∶1)纯化粗产物。产量：0.27g，45％。

分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.74(s，1H)，10.30(s，1H)，8.32(br，1H)，7.67(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.61(m，1H)，1.51(m，1H)，1.32-1.16(m，5H)。
实施例9
[3-(4-苯氧基苯基)-丙酰基]-脲(15)的合成
将4-苯氧基-苯甲醛和三乙基膦酰基乙酸酯反应来产生3-(4-苯氧基苯基)-丙烯酸乙酯，然后使用碳上的钯催化剂产生的H2使其还原来产生3-(4-苯氧基苯基)-丙酸甲酯(19)。在氩气下于80℃将脲(1.20g，19.99mmol)溶解于乙醇钠(2M，6.7mL，13.4mmol)中，并向该溶液中加入19(1.71g，6.67mmol)的无水乙醇(8mL)溶液并在该温度加热1小时。在减压下蒸发乙醇，加入水(20mL)，用5％HCl水溶液酸化至pH1并用乙酸乙酯(50mL)提取。用水(2×25mL)、盐水(2×20mL)洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱来纯化粗产物并用含有乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)来洗脱，接着从乙醇中重结晶。产量：113mg，5.6％。

分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.18(s，1H)，7.74(br，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例10
2-{4-[4-(3-乙酰基脲基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(17)的合成[参见图解II]
步骤1：3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-羟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯(22)的合成。以与上述实施例1(f)相似的方式通过加入DMF、K2CO3和硫酸二甲酯将相应的游离酸(3)转化成甲酯来首先制得3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-甲酰基苯氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯(21)。将硼氢化钠(0.125g，3.3mmol)加入21(1.26g，3mmol)的乙醇(20mL)悬浮液中并在室温下搅拌1小时。用5％HCl水溶液使反应骤冷，并在减压下蒸发乙醇。将残余物在乙酸乙酯(50mL)中吸收并用盐水(2×20mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗产物并用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱。产量：1.14g，95.0％。分析：1HNMR(DMSO-d6)：87.72(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，5.18(t，J＝6.4Hz，1H)，4.49(d，J＝4.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.57(s，6H)。
(b)步骤2：2-[4-(4-溴甲基苯氧基)-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(23)的合成。
于10℃下向22(1.05g，2.5mmol)的二氯甲烷搅拌溶液中加入PBr3(1M，3.75mL)并搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应骤冷。用水(20mL)、盐水(2×30mL)洗涤有机层，通过无水硫酸镁来干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗产物并用己烷-乙酸乙酯(4∶1)来洗脱。产量：0.85g，70.4％。分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝2.4Hz，2H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.74(s，2H)，3.73(s，3H)，3.58(s，6H)。
(c)2-{4-[4-(3-乙酰基脲基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(17)的合成。
向搅拌下的氢化钠(60％于油中，0.11g，2.8mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中加入N-酰基脲(0.11g，1.12mmol)并在室温搅拌30分钟。加入23(0.54g，1.12mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液并在80℃加热过夜。用水使反应骤冷并用乙酸乙酯来提取(3×30mL)。用盐水(2×25mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁来干燥并蒸发。通过硅胶色谱来纯化粗产物并用含有1％乙酸的己烷-乙酸乙酯(3∶7)来洗脱。产量：0.16g，28.4％。分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ8.34(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝8.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.24(d，J＝5.2Hz)，3.73(s，3H)，3.57(s，6H)，1.87(s，3H)。
将羧酸转化成酰胺的通用方法
将DMF(20mL)中的羧酸(1.1mmol)和羰基二咪唑(1.3mmol)混合物在60℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入胺(2M，1mL，2.0mmol)溶液并搅拌18小时。向反应混合物中加入水(100mL)并用乙酸乙酯(3×60mL)提取。用10％柠檬酸(20mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相，然后通过无水硫酸镁来干燥并除去溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物。
实施例11
N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-乙酰胺(26)的合成
在氩气下于80℃，将脲(0.78g，13mmol)和3-[4-(4-羧甲基苯氧基)-苯基]-丙酸乙酯24(0.5g，1.5mmol)溶解于乙醇中的乙醇钠(2M，6.5mL，13mmol)中，并将反应混合物在该温度加热1小时。然后在冷却至5℃后通过TFA(0.5mL)使反应骤冷。将水(40mL)加入反应混合物中。将粗产物过滤并通过硅胶色谱来纯化并用含有乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)来洗脱，接着从甲苯中重结晶，产生25(0.28g，54％)。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.28(br，1H)，7.73(br，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(br，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)。
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用二甲基胺作为胺，将25转化成26，产量为97％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，7.73(s，1H)，7.22(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.00(s，3H)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，2.58(t，J＝8.0Hz，2H)。

实施例12
(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基-乙烯基]-苯氧基}-苄基)-氨基甲酸甲酯(29)的合成
在室温下将3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧噻唑烷-3-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸27(0.4g，0.77mmol)和LiOH(2mL)的5％甲醇(19mL)溶液进行反应18小时。通过5％HCl水溶液将反应混合物酸化至pH3，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用水(2×50mL)、盐水(2×20mL)洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱来纯化粗产物并用含有乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)来洗脱。产量(28)：0.31g，83％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.75(br，1H)，7.68(t，J＝4.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.39(t，J＝2.8Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，2H)，4.17(d，J＝6.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.55(s，3H)。
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用二甲基胺作为胺，将28转化成29，产量为96％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.68(t，J＝4.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.35(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.16(d，J＝6.4Hz，2H)，3.59(s，6H)，3.55(s，3H)，3.05(br，3H)，2.91(br，3H)。

实施例13
2-{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)的合成
在氩气下于80℃，将脲(0.78g，13mmol)和3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸5(0.45g，1.5mmol)溶解于乙醇中的乙醇钠(2M，6.5mL，13mmol)中，并将反应混合物在该温度加热5小时。然后在冷却至5℃后通过TFA(0.5mL)使反应骤冷。将水(40mL)加入反应混合物中。将粗产物过滤并通过硅胶色谱来纯化并用含有乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)来洗脱。产量(30)：0.39g，93％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.73(br，1H)，7.68(s，1H)，7.29(br，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(br，1H)，6.39(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.79(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35(t，J＝8.0Hz，2H)。
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用二甲基胺作为胺，将30转化成31，产量为98％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.30(br，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(br，1H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.34(t，J＝8.0Hz，2H)。

实施例14
2-[4-(4-乙酰基氨基苯氧基)-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(34)的合成
在DMF-NaH的存在下，将化合物2和1-氟-4-硝基苯反应来产生3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-硝基苯氧基)-苯基]-丙烯酸(32)。在120℃15小时来完成用乙酸(100mL)中锌粉(15g，230mmol)对32(10g，24mmol)的还原，将混合物冷却至室温。将水(250mL)缓慢加入反应混合物中。过滤沉淀的产物并用水(70mL)洗涤来获得粗产物。从甲苯中重结晶产物。产量(33)：9.7g，94％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.35(br，1H)，9.96(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.34(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，3.58(s，6H)，2.03(s，3H)。
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用二甲基胺作为胺，将33转化成34，产量为98％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.34(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，3.58(s，6H)，3.04(br，3H)，2.90(br，3H)，2.03(s，3H)。

实施例15
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲磺酰基苯氧基)-苯基]-N，N-二甲基丙烯酰胺(36)的合成
在氮气下将化合物2(3g，10mmol)溶解于无水DMF(70mL)中，并分次加入碳酸钾(1.4g，10mol)。当溶液变得均匀时，加入4-氟苯基甲基砜(1.74g，10mmol)并将混合物在150℃加热2小时。冷却至室温后，将溶液倒入水中(150mL)。用5％HCl将混合物酸化至～pH4并通过抽滤收集固体产物。用甲苯重结晶粗产物。产量(35)：4.3g，96％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.72(br，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，3.59(s，6H)，3.21(s，3H)。
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用二甲基胺作为胺，将35转化成36，产量为96％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.36(t，J＝2.8Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，2H)，3.59(s，6H)，3.20(s，3H)，3.08(br，3H)，2.92(br，3H)。

实施例16
3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸乙酯(37)的合成
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用二甲基胺作为胺，将5转化成37，产量为97％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.84(t，J＝8.4Hz，2H)，2.61(t，J＝8.4Hz，2H)，1.15(t，J＝6.4H

实施例17
2-{4-[4-(N-脲基-2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(39)的合成
用1N NaOH水解13来产生38。通过上述将羧酸转化成酰胺的通用方法制得1，1-羰基-二咪唑(CDI)衍生物。通过将该物质与氨基脲反应将CDI中间体38转化成39，产量为73％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ9.48(br，1H)，7.72(br，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，5.86(s，2H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H)。

实施例18
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(40)的合成
通过与吗啉反应将CDI中间体38转化成40，产量为94％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.49(m，4H)，3.41(m，4H)，3.05(br，4H)，2.90(br，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H)。

实施例19
2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酸二甲酯(43)的合成
在作为碱的氢化钠的存在下，3与丙二酸二甲酯缩合成41，41用锌/乙酸还原产生42。通过上述将羧酸转化成酰胺的通用方法来实现42至43的转变，产量为94％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.87(t，J＝8Hz，1H)，3.61(s，6H)，3.58(s，6H)，3.08(d，J＝7.6Hz，2H)，3.05(br，3H)，2.

实施例20
N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基乙烯基]-苯基}-3-羟基苯甲酰胺(44)的合成
将DMF(8mL)中2-(4-氨基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺43(0.59g，1.5mmol)、苯并噻唑-1-基氧三-(二甲基氨基)-膦六氟磷酸酯(BOP，0.88g，2.0mmol)、3-羟基苯甲酸(0.28g，2.0mmol)、三乙胺(0.2g，2.0mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并过滤分离的固体，干燥并通过HPLC来检测纯度(97.6％)。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.29(s，1H)，9.81(s，1H)，7.79(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.60(s，1H)，6.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.36(d，J＝2.0Hz，2H)，3.63(s，6H)，3.08(brs，3H)，2.96(brs，3H)。

实施例21
N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(47)的合成
按照图解I从3-吡啶羧基醛进行45的合成。在氩气下于80℃，将脲(0.78g，13mmol)和2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基丙烯酸45(0.5g，1.2mmol)溶解于乙醇中的乙醇钠中(2M，6.5mL，13mmol)，并将反应混合物在该温度加热1小时。然后在冷却至5℃后通过TFA(0.5mL)使反应骤冷。将水(40mL)加入反应混合物中。将粗产物过滤并通过硅胶色谱来纯化，并用含有乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)来洗脱，接着从甲苯中重结晶。产量(46)：0.33g，63％。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.78(br，1H)，10.29(s，1H)，8.42(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(br，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(tt，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.30(br，1H)，7.28(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝16Hz，1H)。
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法，将46转化成47。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.30(s，1H)，8.39(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(br，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(tt，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.32(br，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝16Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.07(br，3H)，2.93(br，3H)。

实施例22
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(49)的合成
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用二甲基胺作为胺，将2转化成49。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)，7.07(d，J＝8.8，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(s，1H)，6.23(t，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.99(brs，3H)，2.89(brs，3H)。

实施例23
[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)的合成
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用哌啶作为胺，将6转化成51。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，7.73(brs，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.50(br，4H)，2.82(t，J＝7.6Hz，1H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58(br，2H)1.40-1.45(br，4H)。

实施例24
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二乙基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(53)的合成
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用二乙基胺作为胺，将6转化成53。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，7.70(brs，1H)，7.26(重叠的d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(重叠的d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，2H)，3.32-3.37(br，4H)，3.59(s，6H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.03(br，3H)0.92(br，3H)。

实施例25
2-{4-[4-(3-乙酰基氨基-3-氧丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)的合成
向{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-乙酸54(0.45g，1.5mmol)的乙酸酐(15mL)溶液中加入4-氟苯甲醛(0.17mL，1.6mmol)和乙酸钾(0.17g，1.8mmol)并回流过夜。将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。通过硅胶色谱纯化粗产物来产生55。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ12.50(br，1H)，10.64(s，1H)，7.74(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10-7.15(m，6H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，2.81(d，J＝6.8Hz，2H)，2.76(d，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H)。
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用二甲基胺作为胺，将55转化成56。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.62(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，6.63(s，1H)，2.81(d，J＝6.8Hz，2H)，2.76(d，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H)。

实施例26
2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酸(58)和2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酰胺(59)的合成
向2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酸二甲酯43(0.40g，0.73mmol)的DMF(6mL)和乙醇(10mL)溶液中，加入氢氧化铵(20mL，28％)和1N NaOH(0.36mL，0.36mmol)并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并通过硅胶色谱来纯化粗产物来产生58和59。
分析：58的1HNMR(DMSO-d6+D2O)：δ7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.29(t，J＝2.0Hz，1H)，6.21(d，J＝2.0Hz，2H)，3.53(s，6H)，3.13(br，1H)，3.01(brs，3H)，2.92(br，2H)，2.86(brs，3H)。
分析：59的1HNMR(DMSO-d6)：δ7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(br，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(br，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.29(t，J＝8Hz，1H)，3.05(br，3H)，2.95(d，J＝7.6Hz，2H)，2.91(br，3H)。

实施例27
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-N-吡啶-4-基丙烯酰胺(60)的合成
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用4-氨基吡啶作为胺，将6转化成60。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，8.24(brs，1H)，7.71(br，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(br，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝2.4Hz，2H)，6.43(t，J＝2.4Hz，2H)，3.65(s，6H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)。

实施例28
N-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(61)的合成
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用4-氯苯胺作为胺，将6转化成61。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，8.24(brs，1H)，7.65(brs，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(br，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝2.4Hz，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，3.66(s，6H)，2.83(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)。

实施例29
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧乙基氨甲酰基)-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(63)的合成
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用2-氨基-1-吗啉-4-基-乙酮作为胺，将3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸38转化成63。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.99(t，J＝5.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，3.93(d，J＝5.6Hz，2H)，3.56(s，6H)，3.52-3.56(m，4H)，3.40-3.42(m，4H)，3.05(brs，3H)，2.91(brs，3H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，1H)。

实施例30
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧丙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(64)的合成
按照上述将羧酸转化成酰胺的通用方法并使用4-甲基哌嗪作为胺，将3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸38转化成64。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.28(t，J＝2.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，6.19(s，6H)，3.40(dt，2＝18.0和4.8Hz)，3.04(brs，3H)，2.90(brs，3H)，2.79(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.20(t，J＝5.2Hz，2H)，2.14(s，3H)。

实施例31
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酰胺(66)的合成
在碳酸钾(0.28g，2.0mmol)存在下，将3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟苯基)-丙烯酸2(0.6g，2.0mmol)、2-氟吡啶(0.19g，2.0mmol)的二甲基乙酰胺(4.0mL)溶液在175℃下加热2小时，然后用水(25mL)使反应骤冷，用稀释的HCl中和并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。干燥有机层并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗产物来产生65(0.15g，19.9％)。
将3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酸65(0.11g，0.3mmol)、苯并噻唑-1-某基氧三-(二甲基氨基)-膦六氟磷酸酯(BOP，0.15g，0.35mmol)、THF中的二甲胺(2M，0.5mL，1.0mmol)、DMF(6.0mL)中的三乙胺(0.035g，0.35mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(50.0mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化来产生66。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ8.14(m，1H)，7.88(m，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(m，3H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.10(brs，3H)，2.92(brs，3H)。

实施例32
对用本发明化合物处理的3T3-L1脂肪细胞中葡萄糖摄取增加的测量
测量了在3T3-L1分化脂肪细胞中用1对葡萄糖摄取的处理效果。基本根据Tafuri SR，Endocrinology，137，4706-4712(1996)的方法进行试验。将脂肪细胞用不同浓度的测试化合物在含有10％胎牛血清(FBS)的达尔伯克改良伊格氏培养基(DMEM)中孵育(培养)48小时，然后洗涤，并在无葡萄糖、无血清培养基中37℃孵育60分钟。然后加入14C-脱氧葡萄糖并将细胞在室温下孵育30分钟。洗涤后，将细胞裂解(0.1％SDS)并测量放射性来确定葡萄糖摄取量。以未用药物处理的细胞中观察到的基础含量百分比来计算葡萄糖摄取。如图1所示，用1处理使得葡萄糖摄取为剂量依赖性增加。
实施例33
用胰岛素与本发明化合物结合处理的3T3-L1脂肪细胞中葡萄糖摄取增加的测量
基本如以上实施例32中所述的，在3T3-L1脂肪细胞中测定1提高胰岛素-刺激葡萄糖摄取的能力。用载体(0.1％DMSO)或测试化合物(5μM 1)在DMEM加10％FBS中将脂肪细胞孵育48小时。然后将细胞血清饥饿，用不同浓度的胰岛素孵育30分钟，然后在室温下进行葡萄糖摄取10分钟。当与载体处理相比较时，1的处理提高了胰岛素刺激的葡萄糖摄取(参见图2)。
实施例34
用本发明化合物治疗的ob/ob小鼠中葡萄糖降低效果的测量
在ob/ob小鼠(2型糖尿病的动物模型)中测量1的葡萄糖降低效果。在糖尿病发作时，7周大的雄性ob/ob小鼠用管饲法接收载体(0.5％CMC)或1(10mg/kg)的每日口服剂量7天。在第0天(在第一剂量给药之前的24小时)、第1天(刚好在第一给药之前)，以及在第2、4、6和8天(在之前剂量给药之后24小时)测定血糖水平。药物处理的和载体处理的动物相比较，在第6天(下降36％，p＜0.05)和第8天(下降23％，p＜0.05)记录到血糖水平显著下降(参见图3)。
实施例35
本发明化合物处理的ob/ob小鼠中脂质降低效果的测量
处理一周后还测量了ob/ob小鼠中1的脂质降低效果。在以上实施例34所述的试验中，在第8天测量血清甘油三酯和游离脂肪酸的浓度。在药物治疗对载体治疗的小鼠中，观察到血清甘油三酯(下降49％，p＜0.05)和游离脂肪酸(下降19％，p＜0.05)含量的显著下降(参见图4)。
实施例36
对用本发明化合物处理的RAW264.7细胞中抑制LPS-诱导的TNF-α产生的测量
用鼠巨噬细胞系RAW264.7测定1抑制LPS-诱导的TNF-α产生的能力。用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM 1在含有10％FBS的RPMI-1640中将RAW细胞37℃预孵育1小时。1小时后，加入LPS(0.1μg/ml)，并且将细胞再孵育6小时。然后收集细胞上清液，等分并在-70℃下冷冻，一份等份试样通过ELISA测定TNF-α浓度。如图5所示，用1处理显著抑制了LPS-诱导的TNF-α产生。抑制效果与用地塞米松所观察到的结果接近。
实施例37
对用本发明化合物处理的RAW264.7细胞中抑制LPS-诱导的IL-1β产生的测量
还检测了RAW264.7细胞中1抑制LPS-诱导的IL-1β产生的能力。用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM 1在含有10％FBS的RPMI-1640中将RAW细胞37℃预孵育1小时。1小时后，加入LPS(0.1μg/ml)，并且将细胞再孵育6小时。然后收集细胞上清液，等分并在-70℃下冷冻，一份等份试样通过ELISA测定IL-1β浓度。如图7所示，用1处理显著抑制了LPS-诱导的IL-1β产生。抑制效果与用地塞米松所观察到的结果近似。
实施例38
对用本发明化合物处理的RAW264.7细胞中抑制LPS-诱导的IL-6产生的测量
还检测了RAW264.7细胞中1抑制LPS-诱导的IL-6产生的能力。用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM 1在含有10％FBS的RPMI-1640中将RAW细胞37℃预孵育1小时。1小时后，加入LPS(0.1μg/ml)，并且将细胞再孵育6小时。然后收集细胞上清液，等分并在-70℃下冷冻，一份等份试样通过ELISA测定IL-6浓度。如图7所示，用1处理显著抑制了LPS-诱导的IL-6产生。抑制效果强于用地塞米松所观察到效果。
实施例39
对用本发明化合物处理的RAW264.7细胞中抑制LPS-诱导的iNOS和COX-2产生的测量
还检测了RAW264.7细胞中1抑制LPS-诱导iNOS和COX-2产生的能力。在含有10％FBS的RPMI-1640中，用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM 1(测试化合物)或其它参照化合物(参考化合物A或参考化合物B)在含有10％FBS的RPMI-1640中将RAW细胞37℃预孵育1小时。1小时后，加入LPS(0.1μg/ml)，并将细胞再孵育6小时。将没有接受药物处理的、用或不用LPS孵育的细胞用作对照。将细胞裂解并将25μg/孔的总蛋白在4-20％Tris-甘氨酸SDS凝胶上电泳。将蛋白质转移至硝基纤维素膜，并将获得的印迹用iNOS的抗体进行探测，然后剥离再用COX-2的抗体进行探测，然后剥离再用COX-1的抗体进行探测。如图8所示，1的处理呈现LPS-诱导的iNOS产生的剂量依赖性抑制。此外，在LPS-刺激的细胞中，1的处理选择性抑制COX-2产生而不抑制COX-1产生。
实施例40
用本发明化合物对LPS-诱导的人单核细胞的TNF-α释放的抑制
将冷冻人净化单核细胞(Advanced Biotechnologies Incorporated)解冻，且每1ml管形瓶和～12ml 10％的FBS完全培养基混合(RPMI1640培养基中10％热灭活胎牛血清，补充100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和50-2-巯基乙醇)。使用GH-3.8转子的BeckmanGS-6离心机，在室温下800rpm将细胞离心10分钟，并将细胞片状沉淀物悬浮于20％FBS完全培养基中(RPMI 1640培养基中20％热灭活FBS，补充100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和50μM 2-巯基乙醇)，并再次在室温下800rpm离心10分钟。将细胞片状沉淀物悬浮于20％FBS完全培养基中，且将细胞悬浮液合并并通过70微米细胞滤器来除去任何聚集物或凝块。将20％FBS完全培养基中的细胞悬浮液调节至2.5×106个细胞/ml。将细胞悬浮液(160μl，4×105细胞)加入聚苯乙烯处理的96孔组织培养物板的每个孔中，且在37℃下孵育1-2.5小时。用20％FBS完全培养基中的载体(DMSO)或测试化合物(0.3、1.0、3.0、10或30μM)将细胞在37℃下预处理1小时。预处理后，将20％FBS完全培养基中的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的脂多糖(LPS)加入细胞中。在200μl/孔终容量中，终浓度为0.1％DMSO和10ng/ml LPS。将细胞在37℃下孵育20小时，然后收集上清液，并将上清液的等份试样在-80℃下冷冻，用于随后的分析。使用MTS/PMS试验(Cory AH等，Cancer Commun 3：207-212，1991)测定板上细胞的细胞存活力。使用用于人TNF-α(R&D Systems)的定量夹层酶免疫试验来测定细胞上清液中的TNF-α浓度。通过多次测定，计算每个测试化合物浓度相对于载体的抑制TNF-α释放的平均百分比。如表2所示，本发明的化合物产水了对LPS-诱导的人单核细胞的TNF-α释放的显著抑制。
表2  测试化合  物                TNF-α释放的抑制百分比  0.3μM  1.0μM  3.0μM  10μM  30μM  49  -  -  14％  47％  54％  31  -  51％  73％  83％  86％  37  -  17％  38％  65％  78％  13  15％  40％  70％  78％  78％  51  -  -  25％  57％  *  56  1％  -  6％  -  54％  66  27％  -  53％  -  84％  67  40％  -  62％  -  89％  44  32％  -  67％  -  91％  71  20％  -  47％  -  65％  69  1％  -  22％  -  50％  58  6％  -  13％  -  53％  59  27％  -  69％  -  80％  73  30％  -  62％  -  81％
*细胞存活力＜70％
实施例41
用本发明化合物刺激3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取
使用Greenberg AS等，J Biol Chem 276：45456-61，2001的方法进行小鼠3T3-L1脂肪细胞的分化。简要地，在含有10％FBS、72μg/ml猪胰岛素、0.5mM 3-异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)和400ng/ml地塞米松的DMEM中37℃孵育2×48小时，将3T3-L1成纤维细胞分化成脂肪细胞。将分化细胞保持于含有10％FBS而没有胰岛素、IBMX或地塞米松的培养基中直至用于实验。基本根据Tafuri SR，Endocrinology137：4706-12，1996的方法测定本发明化合物对分化脂肪细胞的葡萄糖摄取的处理效果。用载体(0.1％DMSO)或测试化合物(0.1、1.0或10μM)将脂肪细胞在含有10％FBS的DMEM中孵育48小时，然后洗涤并在高葡萄糖、无血清培养基中，37℃孵育3小时。然后将细胞洗涤，在含有100nM胰岛素的无葡萄糖、无血清培养基孵育20分钟，然后补充0.1mM冷脱氧葡萄糖中的2.5μCi/ml14C-脱氧葡萄糖，并在室温下再孵育10分钟。洗涤后，用0.5％SDS裂解细胞，然后在闪烁计数器中测量放射性来测定葡萄糖摄取。从三次测定计算每个浓度的测试化合物相对于载体(设定在100％)的葡萄糖摄取的平均刺激百分比。如表3所示，本发明的化合物显著刺激了分化脂肪细胞的葡萄糖摄取。
表3  测试化合物       葡萄糖摄取的刺激百分比  0.1μM  1.0μM  10μM  31  107％  119％  161％  8  115％  132％  171％  60  93％  120％  229％  61  93％  120％  229％  51  93％  107％  136％  29  106％  124％  120％  40  126％  117％  126％  63  107％  112％  139％  64  108％  113％  127％  56  83％  100％  126％
实施例42
用本发明化合物抑制PDE4和PDE3的活性
检测化合物13抑制PDE4和PDE3酶活性的能力。使用从人U-937前单核细胞部分纯化的PDE4和从人血小板部分纯化的PDE3。用0.2μgPDE4酶或1μg PDE3酶和pH7.5 Tris缓冲液中的含有0.01μg[3H]cAMP的1μMcAMP将测试化合物(1、10或30μM)或载体(0.1％DMSO)在30℃孵育20分钟。通过沸腾2分钟终止反应，并通过加入10mg/ml蛇毒核苷酸酶将所获得的AMP转化成腺苷，然后在30℃再孵育10分钟。未水解的cAMP结合至AGI-X2树脂，且通过闪烁计数将水相中的剩余[3H]腺苷定量。从两次测定计算PDE4或PDE3活性的平均抑制百分比(表4)。化合物13显示出显著抑制了PDE4(IC50＜1μM)和PDE3(IC50＝13.6μM)两者的酶活性。
表4  酶试验      酶活性的抑制百分比  1μM  10μM  30μM  PDE4  85％  98％  102％  PDE3  20％  52％  55％
实施例43
用本发明化合物对p44/42MAP激酶的LPS-诱导磷酸化的抑制
检测了化合物13抑制LPS诱导的和LPS/IFN-γ诱导的p44/42MAP激酶磷酸化的能力。在实验前一天，将RAW264.7γNO(-)细胞以1×106/孔(2ml每孔)接种于6孔组织培养板中。为了开始实验，用RPMI1640培养基、0.5％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、1mM丙酮酸钠将细胞洗涤2次，然后用载体(0.1％DMSO)或测试化合物(10或30μM)在37℃预处理1小时。预处理后，将细胞在含有10ng/ml LPS或LPS(10ng/ml)/IFN-γ(10U/ml)的RPMI 1640培养基、10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、1mM丙酮酸钠中37℃孵育15分钟。然后将细胞用冷PBS(pH7.4)洗涤2次，并在20mM Tris-HCl(pH7.5)、150mM NaCl、1mMNa2EDTA、1mM EGTA、1％曲通、2.5mM焦磷酸钠、1mM β-磷酸甘油、1mM Na3VO4、1μg/ml亮肽素、1mM PMSF中在冰上裂解10分钟。收集裂解细胞，并在～20,800×g下4℃离心10分钟。收集上清液(裂解产物)，等分，且在-80℃下冷冻储存直至使用。将裂解产物(每个样品29μg总蛋白质)进行SDS-聚丙稀酰胺(4-20％)凝胶电泳，并将分离的蛋白质转移至硝基纤维素膜。用5％脱脂奶粉、10mM Tris-HCl(pH8.0)、150mM NaCl、0.1％吐温-20在室温下将膜嵌段1小时，然后用抗磷酸基-p44/42MAP激酶的mAb(Thr 202/Tyr204)在室温下点杂交1小时。然后将膜洗涤，并用辣根过氧化物酶结合的抗小鼠第二抗体在室温下孵育1小时。用ECL蛋白印迹检测试剂测定信号。结果显示化合物13在30μM下抑制LPS-诱导的p44/42MAP激酶磷酸化，但在10μM下不抑制，同时化合物在30μM和10μM(数据未显示)以剂量依赖性方式抑制LSP/INF-γ诱导的p44/42磷酸化。
实施例44
用本发明化合物对抗CD3/抗CD28刺激的淋巴细胞增殖的抑制
检测了化合物13抑制抗CD3/抗CD28刺激的淋巴细胞增殖的能力。抗原或抗体和CD3/CD28的结合引发T-林把细胞的活化和增殖，是促进免疫反应中涉及的关键步骤(Abbas，Lichtman和Pober，Cellularand Molecular Immunology，第3版，W.B.Saunders Company，Philadelphia，1997)。从BALB/c鼠(雌性，～8周大)收集肠系膜淋巴结，并将细胞在PBS(pH7.4)中分离，与培养基(RPMI 1640培养基，10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、50μM 2-巯基乙醇)混合。使用具有GH-3.8转子的Beckman GS-6离心机，将细胞悬浮液在900rpm下室温离心10分钟。离心后，将细胞片状沉淀物再悬浮于培养基中，再次在900rpm下室温离心10分钟。将细胞片状沉淀物再悬浮于培养基中并计数。以每孔2×105个淋巴细胞加入96孔细胞培养板中。为了处理(n＝4)，将载体(DMSO)或测试化合物加入细胞中。用纯化的仓鼠抗小鼠CD3ε(2μg/ml)和抗小鼠CD28(0.2μg/ml)单克隆抗体或用培养基处理细胞。200μl每孔的终体积中的终浓度为0.1％DMSO和10μM测试化合物。将细胞在37℃孵育67小时，并使用具有GH-3.8转子的Beckman GS-6离心机将板上的细胞在900rpm下室温离心10分钟。随后收集每个孔中的150μl上清液并在-80℃冷冻用于进一步的分析(ELISA)。对于板上的细胞，将150μl培养基加入每个孔中来替代收集的上清液并将40μl的MTS/PMS溶液加入每个孔中。在37℃再孵育140分钟后，将板在微量培养板分光光度计中于505nm读数。O.D.值(减去空白孔的平均O.D.之后)用来比较处理过细胞的增殖。如表5所示，10μM的化合物13导致抗CD3/抗CD28单克隆抗体刺激的小鼠肠系淋巴结细胞增殖的约50％抑制。CD3/CD28介导的T细胞增殖的抑制证明了化合物13能够阻断免疫相关的细胞反应，可能是通过与信号级联中步骤的相互作用。这表示化合物13具有免疫调节活性，其可以用于治疗免疫增生疾病。
表5  处理  O.D.(平均±SD)  DMSO  DMSO+抗CD3/抗CD28mAb  测试化合物+抗CD3/抗  CD28mAbs  0.020±0.006  1.372±0.125  0.578±0.012
实施例45
用本发明的化合物对小鼠中胶原诱导的关节炎的改善
用鸡II型胶原免疫接种来诱导45DBA/1J小鼠中胶原诱导的关节炎(CIA)。诱导程序如下：第0天，皮内完全弗氏佐剂(CFA)中100μg/100μl；第21天，皮下不完全弗氏佐剂中100μg/100μl；第31天，皮下CFA中100μg/100μl；所有都在尾根部给药。第35天，动物腹膜内接受脂多糖(从E.coli血清型O 111∶B4去毒；40μg/ml)。当关节炎的病征出现时，将鼠分配成四个处理组：载体对照(0.5％羧甲基纤维素(CMC)；化合物31(CMC中40mg/kg的悬浮液)；化合物31(CMC中100mg/kg)；正对照(地塞米松；5mg/kg)。动物由管饲法给药，每只鼠每次药剂量为250μl，每天两次，14天。在不考虑不同治疗组的情况下对研究进行评分。将鼠称重并对关节一周评分三次。将关节炎评价为患肢和患指数，评价为：跗骨、踝关节到关节的红斑和肿胀，直至关节的移动限制和变形。在最后一次剂量4小时后，从动物体内收集血浆，用于测量循环药物含量。终止时，将动物安乐死且取下后肢用于病理组织学检测，后肢收集在福尔马林中。将脱钙的组织平行于骨头纵向切开，并且由不清楚治疗组的兽医组织病理学家使用标准类风湿关节炎评分系统对苏木精和曙红染色的切片进行评分。如图9所示，在给药开始之前(第0天)各组中的动物都具有中度关节炎。载体组在研究过程中表现出严重的增加，从约第10天起倾向于平稳。与载体对照组相比较，低剂量化合物31对动物不具有明显的治疗效果。高剂量防止了严重的增加，达到约与地塞米松相同的程度。组织学显示载体组和低剂量化合物31组具有形成血管翳的滑膜、骨头和软骨破坏的显著慢性炎症，而在地塞米松组中关节在正常限度内。高剂量化合物31中，血管翳形成、炎症细胞浸润和骨头/软骨损害的发病率和严重性降低。因此在软骨组织以及骨头和软骨两者上观察到化合物31的剂量依赖性效应，与此模型中化合物的疾病缓解效果一致。
从以上可以看出，根据本发明的化合物不仅降低了糖尿病病况中的血糖水平、甘油三酯水平和游离脂肪酸的水平，而且抑制了炎症中TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2和iNOS的产生，以及抑制了PDE4和PDE3的活性，p44/42MAP激酶的磷酸化和淋巴细胞的增殖。以上所证明的性能表明本发明的化合物适用于治疗与胰岛素抗药性相关的病症、高血糖症、高脂血症、冠状动脉疾病和周围血管疾病以及用于治疗炎症、炎性疾病、免疫疾病、增生性疾病和癌症，特别是由细胞因子、环加氧酶、磷酸二酯酶和/或MAP激酶介导的那些疾病。
实施例46
N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨甲酰基乙烯基]-苯基}-苯甲酰胺(67)的合成
将无水苯(18.0mL)中2-(4-氨基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺43(0.49g，1.2mmol)和苯甲酰氯(0.26g，1.8mmol)的混合物在90℃加热2小时。蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化粗产物。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.26(d，J＝9.2Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.35(t，J＝2.0Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.03(brs，3H)，2.91(brs，3H)。

实施例47
3-{4-[4-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-二甲基氨甲酰基乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(69)的合成
将3-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-2-氧丙酸24(1.0g，3.0mmol)、胡椒醛(0.67g，0.45mmol)、三乙胺(5.12mL)和乙酸酐(5mL)在80℃加热3小时。将反应混合物倒入水(50mL)中。过滤分离的固体并在甲苯中沸腾、冷却并过滤。通过硅胶色谱纯化粗产物来产生68，0.35g(产量，25.0％)。
将DMF(2.0mL)中4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-2-氧丁-3-烯酸68(0.08g，0.17mmol)、苯并噻唑-1-基氧三-(二甲基氨基)-膦六氟磷酸酯(BOP，0.09g，0.21mmol)、三乙胺(36μL，0.25mmol)、THF中的二甲胺(2M，0.25mL，0.5mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(20mL)中。过滤分离的固体并在甲苯中沸腾、冷却并过滤。通过硅胶色谱纯化粗产物来产生69。
分析：1HNMR(DMSO-d6)：δ7.24(d，J＝8.8Hz，4H)，6.95(重叠的d，J＝8.8Hz，4H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.51(s，1H)，5.96(s，2H)，4.05(q，J＝4.0Hz，2H)，3.05(brs，6H)，2.85(brs，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)和1.15(t，J＝4.0Hz，3H)。

实施例48
2-{4-[4-(1-二甲基氨甲酰基-2-吡啶-3-基乙烯基)-苯氧基]-苄基}-丙二酰胺(71)的合成
向2-{4-[4-(1-二甲基氨甲酰基-2-吡啶-3-基乙烯基)-苯氧基]-苄基}-丙二酸二甲酯70(0.49g，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入氢氧化铵(28％水溶液，12mL)并在室温下搅拌过夜。将反应物倒入水(30mL)中并用氯仿(5×25mL)提取。将有机层通过无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗产物来产生71，0.23g(产量，24.5％)。
分析：1HNMR(CDCl3+CD3OD)：88.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.18(重叠的d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(重叠的d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，6.60(s，1H)，3.22(d，J＝12.0Hz)，3.12(brd，J＝12.0Hz)，2.98(brs，3H)，2.96(brs，3H)。

实施例49
N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(73)的合成

(a)步骤1：2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-某基-丙烯酸(74)的合成。向3-[4-(4-羧甲基苯氧基)-苯基]-丙酸乙酯24(14.94g，45.56mmol)的DMF(100mL)溶液中，加入吡啶3-羧醛(5.12g，47.84mmol)、乙酸钾(5.37g，54.67mmol)和乙酸酐(5.09g，49.09rnmol)并在100℃加热90分钟。向反应混合物中，加入乙酸(4.13g，68.34mmol)和水(1L)并用乙酸乙酯(3×400mL)提取。用水、盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱来纯化粗产物并用乙酸乙酯-乙酸(99∶1)来洗脱。产量：9.02g(47.5％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ12.91(s，1H)，8.39(dd，J＝4.8&1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(dt，J＝8.0&2.0Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，4.02(q，J＝7.6Hz，2H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz)。
(b)步骤2：2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酸(75)的合成。将乙醇钠(21％w/w，30mL)和乙酸乙酯(1.0mL)的混合物回流30分钟。将混合物冷却至80℃，加入脲(4.81g，80.4mmol)并加热直至其完全溶解。加入2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酸74(6.0g，14.3mmol)并加热5分钟。将反应混合物冷却，通过三氟乙酸中和并加入水(50mL)。通过从乙酸乙酯-甲醇混合物中重复结晶来纯化固体分离物。产量：2.91g(46.9％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ12.90(s，1H)，10.16(s，1H)，8.40(dd，J＝4.8&2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.68(br，1H)，7.40(dt，J＝8.0&2.0Hz，1H)，7.24-7.21(m，4H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)。
(c)步骤3：N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(73)的合成。向2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酸75(2.70g，6.2mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入三乙胺(1.29mL，9.3mmol)和BOP(3.0g，6.88mmol)试剂并在室温搅拌15分钟。加入二甲胺(THF中2.0M，9.3mL，18.6mmol)并再搅拌15分钟。将反应混合物倒入冰冷水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。用氢氧化钠水溶液(0.5M，30mL)、水(3×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩至原始体积的三分之一。过滤分离的固体并用乙酸乙酯洗涤。产量：2.81g(97.9％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，8.36(dd，J＝4.8&1.6Hz，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(br，1H)，7.43(dt，J＝8.0&2.0Hz，1H)，7.26-7.21(m，6H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(s，1H)，3.03(s，3H)，2.90(s，3H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例50
2-{4-[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(77)的合成

(a)步骤1：2-{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酸(76)的合成。将乙醇钠(21％w/w，12mL)和乙酶乙酯(0.7mL)的混合物回流30分钟。加入脲(1.92g，32.0mmol)并加热直至其完全溶解。加入2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-3-必定-3-某基-丙烯酸74(2.40g，5.7mmol)并在回流加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，通过三氟乙酸中和并加入水(50mL)。通过从热乙酸乙酯中重复结晶来纯化固体分离物。产量：2.2g(97.6％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ12.90(s，1H)，8.40(dd，J＝5.2&2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.36(dt，J＝8.0&2.0Hz，1H)，7.29(br，4H)，7.27-7.23(m，3H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(重叠的d，J＝8.0，4H)，6.78(br，1H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(t，J＝7.6Hz，2H)。
(b)步骤2：2-{4-[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(77)的合成。向2-{4-[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-某基-丙烯酸76(2.00g，5.1mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入三乙胺(1.06mL，7.6mmol)和BOP试剂(2.5g，5.66mmol)并在室温下搅拌15分钟。加入二甲胺(THF中2.0M，7.65mL，15.3mmol)并再搅拌15分钟。将反应混合物倒入冰冷水(100mL)中并用乙酸乙酯(4×50mL)提取。用饱和的氢氧化钠水溶液(30mL)、水(3×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物并用氯仿-甲醇(19∶1)洗脱产物。产量：1.4g(65.4％)。
1HNMR(DMSO-d6)：58.36(dd，J＝4.8&1.6Hz，1H)，7.43(dt，J＝8.0&2.0Hz，1H)，7.28(br，1H)，7.26-7.21(m，6H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(br，1H)，6.65(s，1H)，3.03(s，3H)，2.90(s，3H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，2.33(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例51
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-{4-[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-丙烯酰胺(72)的合成

向3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸78(2.00g，4.6mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入三乙胺(0.96mL，6.9mmol)和BOP试剂(2.21g，5.0mmol)并在室温下搅拌15分钟。加入二甲胺(THF中2.0M，6.90mL，1.8mmol)并再搅拌15分钟。将反应混合物倒入冰冷水(100mL)中并用乙酸乙酯(4×50mL)提取。用饱和的氢氧化钠水溶液(30mL)、水(3×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物并用氯仿-甲醇(19∶1)洗脱产物。产量：1.91g(90.0％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ7.28(br，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(br，1H)，6.68(dd，J＝8.4和1.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.50(d，1.6Hz，1H)，5.96(s，2H)，3.00(s，3H)，2.87(s，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例52
2-{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺(81)的合成

(a)步骤1：2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基丙酸(79)的合成。向2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-某基-丙烯酸74(6.00g，14.3mmol)的1，4-二噁烷-乙醇(1∶1，80mL)溶液中，加入碳载钯(300mg)，脱气并装上氢气，搅拌过夜。过滤催化剂并蒸发溶剂。使用所获得的产物而无需进一步的纯化。产量：5.4g(90.0％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.35-8.33(m，2H)，7.58(dt，J＝7.6&2.0Hz，1H)，7.28(d，8.8Hz，2H)，7.26-7.24(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，4H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.85(t，J＝7.6Hz，1H)，3.24(dd，J＝14.0&8.4Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.6&7.2Hz，1H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)。
(b)步骤2：3-{4-[4-(1-二甲基氨甲酰基-2-吡啶-3-基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(80)的合成。向2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-某基丙酸79(5.40g，12.8mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入三乙胺(2.60mL，19.2mmol)和BOP试剂(6.20g，14.1mmol)并在室温下搅拌15分钟。加入二甲胺(THF中2.0M，19.20mL，38.4mmol)并再搅拌10分钟。将反应混合物倒入冰冷水(100mL)中并用乙酸乙酯(4×100mL)提取。用饱和的氢氧化钠水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物并用氯仿-甲醇(19∶1)洗脱产物。产量：4.80g(83.5％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.34-8.32(m，2H)，7.54(dt，J＝7.6&2.0Hz，1H)，7.26-7.21(m，5H)，6.88(d，J＝8.4Hz，4H)，4.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.21(dd，J＝14.0&8.4Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)。
(c)步骤3：2-{4-[4-(2-氨甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺(81)的合成。将乙醇钠(21％w/w，7.46mL，20.0mmol)和乙酸乙酯(0.6mL)的混合物回流30分钟。加入脲(1.20g，20.0mmol)并加热直至其完全溶解。加入3-{4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶-3-某乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯80(1.60g，3.58mmol)并在回流加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，通过三氟乙酸中和并加入水(30mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。用水(2×20mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。通过硅胶色谱纯化粗产物并用氯仿-甲醇(19∶1)洗脱产物。产量：0.44g(40.6％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.34-8.30(m，2H)，7.53(dt，J＝7.6&2.0Hz，1H)，7.29(br，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.19(q，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(br，1H)，4.27(t，J＝7.2Hz，1H)，3.21(dd，J＝13.6&8.0Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.83(dd，J＝13.6&6.8Hz，1H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.32(t，J＝7.6Hz，2H)。
实施例53
N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙酰胺(82)的合成

将乙醇钠(21％w/w，8.10mL，21.8mmol)和乙酸乙酯(0.6mL)的混合物回流30分钟。加入脲(1.30g，21.8mmol)并加热直至其完全溶解。加入3-{4-[4-(1-二甲基氨甲酰基-2-吡啶-3-基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯80(1.74g，3.80mmol)并在80加热5分钟。将反应混合物冷却至室温，通过三氟乙酸中和并加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。用水(2×20mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。通过硅胶色谱纯化化合物并用氯仿-甲醇(97∶3)洗脱产物。产量：0.30g(16.7％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，8.34-8.31(m，2H)，7.22(br，1H)，7.53(dt，J＝7.6&2.0Hz，1H)，7.27-7.19(m，6H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(t，J＝7.2Hz，1H)，3.21(dd，J＝13.6&8.0Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.86-2.78(m，3H)，2.75(s，3H)，2.57(t，J＝8.4Hz，2H)。
实施例54
3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(83)的合成

向3-(3，5-二甲氧基苯基)-N.N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺13(0.50g，0.96mmol)的乙酸(10mL)溶液中，加入碳载钯(10％，湿的)和甲酸铵(3.3g，53.1mmol)并回流6小时。过滤催化剂并通过加入水(30mL)来破碎产物。过滤固体并从乙酸乙酯中重结晶。产量0.13g(26.0％)。β
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，7.74(br，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.27(brs，3H)，4.23(t，J＝7.6Hz，1H)，3.66(s，6H)，3.17(dd，J＝13.6&6.8Hz，1H)，2.88(s，3H)，2.81(t，J＝8.4Hz，1H)，2.78(s，3H)，2.75(dd，J＝13.6&6.8Hz，1H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例55
使用本发明化合物对小鼠中LPS-诱导的TNF-α产生抑制
将六至八周大的DBA/LacJ小鼠口服化合物31(50或100mg/kg)、化合物77(50或100mg/kg)，氨甲喋呤(10mg/kg)作为正对照，或只用载体(8％二甲基亚砜[DMSO]/42％SolutoHS-15)。一小时后，用脂多糖(LPS)(3mg/kg)腹腔内激发小鼠，LPS激发一小时后，通过后眼眶放血来收集肝素化全血，并分离血浆用于分析肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量。用商业夹层酶联免疫试验(ELISA)试剂盒(R&DSystems)测量血浆TNF-α，用重组小鼠TNF-α产生标准曲线。计算三次测定的平均值，并以LPS-诱导的TNF-α产生百分比来表示，载体(＝100％)。用GraphPad Prism软件使用一尾、不成对的t-测试进行统计分析。如表6所示，化合物31和77都显著抑制了鼠中LPS-诱导的TNF-α产生。
表6  处理TNF产生百分比(平均±SEM)*  载体(DMSO/Solutol)(n＝7)100±9  化合物77(50mg/kg)(n＝3)54±10  化合物77(100mg/kg)(n＝5)67±20  化合物31(50mg/kg)(n＝3)68±11  化合物31(100mg/kg)(n＝4)53±20  氨甲喋呤(10mg/kg)(n＝3)61±5
*相对载体，所有平均值p＜0.5(不成对t-测试，一尾)
已经描述了本发明的特定实施方案，可以理解对本领域普通技术人员而言许多改变是显而易见的或可以提出，因此确定的是本发明仅仅由以下权利要求的精神和范围来限定。