制备利伐沙班的方法技术领域
本发明涉及使用具有式(II)的化合物制备具有式(V)的化合物。也描述
了使用具有式(II)的化合物制备具有式(V)的化合物的方法。此外，要求保
护各个反应步骤以及中间体的权利。
背景技术
具有式(V)的化合物已描述于WO 01/47919。
其也被称为利伐沙班(rivaroxaban)并在许多国家以商品名“拜瑞妥
(Xarelto)”销售。
具有式(V)的化合物用作凝血因子Xa的抑制剂，并可用作预防和/或治
疗下述疾病的药剂：血栓栓塞性疾病，尤其是心肌梗塞、心绞痛(包括不
稳定型心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉旁路后的再闭塞和再狭窄、
中风、暂时性脑缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形
成。
在WO 2004/060887中公开了一种用于制备具有式(V)的化合物的方
法。这里公开的方法使用溴化的化合物
作为中间体，所述中间体使用氢溴酸在高温下制备。氢溴酸是腐蚀性
的并因此是不所需的。
因此，本发明的一个目的是提供一种无需使用氢溴酸的制备具有式(V)
的化合物的方法。
本发明进一步的目标是提供一种更简单更快速的制备具有式(V)的化
合物的方法。
本发明的另一目的是提供一种具有更高产率并得到具有更高纯度的
具有式(V)的化合物的制备具有式(V)的化合物的方法。
发明内容
在本发明中涉及如下化合物：
下述定义在整个申请中使用，除非另行指明。
R1选自C1-4烷基和任选地用C1-4烷基取代的苯基。优选R1选自甲基、
苯基和甲苯基，更优选R1为甲苯基。
Hal为卤素原子，如F、Cl、Br或I，或拟卤素如CN。优选Hal为
Cl。
R2为C1-6烷基或苄基。优选R2为C1-4烷基，更优选R2为甲基。
X为合适的离去基团如卤素原子（如F、Cl、Br或I）或拟卤素（如
CN）。在R1SO2X的情况下，X也可为羧酸酯如酸酐。优选X为卤素如
Cl。
光气为COCl2。在本发明的方法中可使用光气等价物来代替光气本身。
这些包括氯甲酸三氯甲基酯("双光气")和碳酸双(三氯甲基)酯("三光气
")以及CO等价物如1,1-羰基二咪唑。
在一个实施方案中，本发明涉及使用具有式(II)的化合物来制备具有式
(V)的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于制备具有式(V)的化合物的方法，
其中所述方法包括使得(i)具有式(II)的化合物、(ii)具有式(III)的化合物、和
(iii)光气或其等价物反应。
在又一实施方案中，本发明属于用于制备具有式(II)的化合物的方法，
其中将具有式(I)的化合物转化为所述具有式(II)的化合物。
本发明的主题也为用于制备具有式(VI)的化合物的方法，其中使得具
有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物反应。
在又一实施方案中，本发明涉及制备具有式(IV)的化合物的方法，其
中首先使得具有式(II)的化合物与光气或其等价物反应，然后使得其反应产
物与具有式(III)的化合物反应。
一种用于制备具有式(V)的化合物的方法也是本发明的主题，其中将具
有式(IV)的化合物转化为具有式(V)的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于制备具有式(V)的化合物的方法，
其中使得具有式(II)的化合物与具有式(VIII)的化合物反应。
一种方法，其包括使得具有式(II)的化合物与具有式(VII)的化合物反
应以提供具有式(V)的化合物的步骤。
本发明进一步涉及一种方法，其包括将具有式(II)的化合物转化为具有
式(IX)的化合物的步骤。
在本发明的另一实施方案中公开了一种方法，其包括使得具有式(IX)
的化合物与具有式(VII)的化合物反应以得到具有式(V)的化合物的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于制备具有式(V)的化合物的方
法，其中将具有式(II)的化合物转化为具有式(IX)的化合物，并使得具有式
(IX)的化合物与具有式(VII)的化合物反应。
具有(II)、(IV)、(VII)和(IX)的化合物也是本发明的实施方案。
附图说明
图1至4总结了根据本发明的反应方案。
发明详述
制备具有式(I)的化合物：
具有式(I)的化合物的例子是公知的。它们可通过常规方法制备，如与
在WO 2004/060887中公开的方法类似的那些方法。例如，(2S)-3-氨基丙
烷-1,2-二醇可与5-卤代噻吩-2-羰基卤化物在碱性条件下反应。
从具有式(I)的化合物制备具有式(II)的化合物：
可从具有式(I)的化合物制备具有式(II)的化合物。反应可使用任意合适
的反应条件而进行。通常，具有式(I)的化合物将与具有式R1SO2-X的化合
物反应。
具有式R1SO2-X的化合物与具有式(II)的化合物的摩尔比优选在约1.0
至约1.5的范围内，更优选约1.0至约1.1。
在该反应步骤中使用的溶剂通常为极性非质子溶剂，其例如可选自腈
-型溶剂(如乙腈)、酰胺(如DMF)、砜(如环丁砜)、环胺(如吡啶)及其混合
物。也可使用非极性溶剂，如卤代烃（如二氯甲烷）或芳族溶剂（如甲苯）
或其混合物。溶剂优选为腈-型溶剂如乙腈，因为其容易使得具有式(II)的
化合物从该溶剂中结晶。
反应可在任意合适的温度下进行。通常的反应温度为约-20°C至约100
°C，优选约0°C至约50°C。更优选反应在室温(例如20至25°C)下进行。
反应可在助剂存在下进行，所述助剂促进具有式R1SO2-X的化合物与
伯醇的区域选择性反应。这种助剂包括有机锡化合物，如二烷基锡氧化物
（其中烷基为例如C1-6烷基）。优选的助剂为二丁基锡氧化物。助剂与具
有式R1SO2-X的化合物的摩尔比优选在约0.01至约0.10的范围内，更优
选约0.01至约0.05。
助剂的存在是优选的，因为其可显著减少副产物的量，在副产物中具
有式(I)的化合物的两个羟基都已经与具有式R1SO2-X的化合物反应。这提
高了所需的具有式(II)的化合物的产率及其纯度。此外，令人惊讶地发现如
果使用助剂反应时间可显著减少。由于减少量的副产物，具有式(II)的化合
物的纯化也简化了。
反应可在碱的存在下进行。碱的典型例子包括有机和无机碱，如胺化
合物。优选使用胺化合物，如三(C1-4烷基)胺。相对于具有式R1SO2-X的
化合物，它们可以约1.0至约1.5，优选约1.0至约1.2的摩尔比使用。
反应的持续时间将取决于选择的其他反应条件，并可为约0.5h至约5
h，更通常约1h至约2h。
在反应完成之后，通常从反应混合物中分离具有式(II)的化合物。一种
分离具有式(II)的化合物的方法是通过加入水并调节pH至酸性诱导结晶。
然后结晶可通过常规方法如过滤、离心等从溶剂中分离出，并任选地将其
洗涤和/或干燥。
与WO 2004/060887中描述的反应（其中通过使得N-((S)-2,3-二羟丙
基)-5-氯噻吩-2-酰胺与氢溴酸反应制备溴化的化合物）相比，本方法是有
利的，因为其可能在室温下进行反应。此外，产率令人惊讶地更高。此外，
所需的具有式(II)的化合物的分离被显著简化，因为无需如WO
2004/060887中所述首先通过蒸馏除去反应溶剂然后使用不同的溶剂混合
物诱导结晶。而是可在反应溶剂中直接诱导结晶。因为能够使用单一溶剂
代替两种不同溶剂混合物，也便于回收和处理溶剂。使用根据本发明的方
法，反应的持续时间也可更短。
可通过使得具有式(II)的化合物、具有式(III)的化合物、和光气或其等
价物反应，得到具有式(V)的化合物。反应步骤的顺序不是特别限定的。在
一个实施方案中，首先使得具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物反应
以得到具有式(VI)的化合物，然后使得具有式(VI)的化合物与光气或其等
价物反应以得到具有式(V)的化合物。在可选的实施方案中，首先使得具有
式(II)的化合物与光气或其等价物反应；然后使得其反应产物与具有式(III)
的化合物反应以得到具有式(IV)的化合物，并将具有式(IV)的化合物转化
为具有式(V)的化合物。可作为“一锅反应”进行这些反应。可选地，能够在
进行第二反应步骤之前分离中间体并任选地纯化它们。
从具有式(II)的化合物制备具有式(IV)的化合物：
首先使得具有式(II)的化合物与光气或其等价物反应，然后使得其反应
产物与具有式(III)的化合物反应以得到具有式(IV)的化合物。
可使用任意合适的反应条件进行具有式(II)的化合物与光气的反应。取
决于使用的是光气或其等价物，反应条件将不同。通常具有式(II)的化合物
在合适的溶剂中提供。溶剂通常为极性溶剂。合适的溶剂的例子包括卤代
烃（如二氯甲烷）、醚(如THF)、酰胺(如NMP)、烃和醇的混合物(如甲苯
和C1-4醇的混合物)以及腈(如乙腈)。也可使用上述溶剂的混合物。优选的
溶剂是卤化的烃和醚。
通常以具有式(II)的化合物与光气的摩尔比在约1.0至约1.5的范围
内，更优选约1.0至约1.1的范围内使用光气或其等价物。如果使用光气等
价物，该摩尔比基于这些化合物提供的光气等价物的量计算。
为了促进反应，所述反应可在碱的存在下进行。合适的碱的例子包括
有机胺，优选有机环胺如吡啶。相对于具有式(II)的化合物，它们可以在约
2.0至约5.0的范围内，优选约2.5至约3.5的范围内的摩尔比使用。
反应温度未特别限定。其通常在约-60°C至约60°C的范围内，优选
约-40°C至约20°C。
反应通常在约1min至约1h，更通常约5min至约30min完成。
在与光气或其等价物的反应完成之后，分离中间体。可选并优选地，
可在不分离中间体下进行对具有式(IV)的化合物的后续反应。
中间体与具有式(III)的化合物的反应可在与以上对光气反应所述的相
同的溶剂中进行。
具有式(III)的化合物优选以使得具有式(III)的化合物与具有式(II)的
化合物的摩尔比在约1.0至约1.5的范围内，更优选约1.0至约1.1的范围
内的量加入。
如果所需或必要，反应可在惰性气氛下进行。
中间体与具有式(III)的化合物的反应可例如在约-40°C至约50°C范
围内，更优选约0°C至约30°C的温度下进行。
反应通常需要约1h至约24h，更优选约1h至约2h。
在反应完成之后，如果需要可分离和/或纯化具有式(IV)的化合物。可
使用通常的纯化方法如蒸发溶剂。该步骤具有通过结晶附加纯化的优点，
这提高了在后续合成步骤中的产率和纯度。
从具有式(IV)的化合物制备具有式(V)的化合物：
将具有式(IV)的化合物转化为具有式(V)的化合物的方法是并未特别
限定的环化反应。在一个实施方案中，化合物可在溶剂中提供。可能的溶
剂的例子包括质子有机溶剂和非质子有机溶剂。优选的溶剂包括醚溶剂(如
THF)、腈溶剂(如乙腈)和醇（如C1-4醇，例如异丙醇）。
反应通常在碱的存在下进行以促进环化。合适的碱的例子包括有机金
属碱和有机碱。优选的碱为，例如，有机锂化合物（如双(三甲基甲硅烷基)
氨基化锂(LiHMDS)和二异丙基氨基化锂(LDA)）、氢化物和醇化物(如碱
金属或碱土金属C1-6醇盐)。碱通常以碱与具有式(IV)的化合物的摩尔比在
约1.0至约1.5的范围内，更优选约1.0至约1.1的范围内的量存在。
如果所需或必要，反应可在惰性气氛下进行。
反应可在任意合适的温度下进行。温度通常在约-40°C至约40°C的
范围内，优选约-10°C至约30°C。
反应通常在约0.5h至约2h，更通常在约0.5h至约1h完成。
具有式(V)的化合物可容易地通过常规方法如蒸发溶剂从反应混合物
分离。进一步的纯化步骤如洗涤、干燥和/或再结晶由本领域技术人员根据
其特定需要进行。
从具有式(II)的化合物制备具有式(VI)的化合物：
可使用任意合适的方法使得具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合
物反应以得到具有式(VI)的化合物。
具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物的摩尔比可适当地选择，并
通常在约1.0至约1.5的范围内，优选约1.0至约1.2。
根据一个实施方案，反应可在溶剂中进行。通常用于该步骤的溶剂的
例子包括烃(如甲苯)和腈(如乙腈)。
碱的存在可有助于反应。合适的碱的示例包括有机碱(如三(C1-6烷基)
胺和可力丁)以及无机碱(如碱金属氢氧化物)。碱可以如下的量加入，例如，
基于具有式(II)的化合物的量在约0.8至约1.5(mol:mol)的范围内。
反应温度可在宽范围内变化。通常温度在约30°C至约200°C范围内，
更通常为约70°C至约120°C。
反应通常进行约1h至约8h，例如约2h至约6h。
用于分离和/或纯化具有式(IV)的化合物的方法不受限并可选自常规
方法。
从具有式(VI)的化合物制备具有式(V)的化合物：
具有式(VI)的化合物可与光气或其等价物反应以制备具有式(V)的化
合物。
适当地选择光气与具有式(VI)的化合物的摩尔比。该摩尔比优选在约
1至约5范围内，优选约1至约2，更优选约1.0至约1.3。如果使用光气
等价物，该摩尔比基于这些化合物提供的光气等价物的量计算。
用于该反应步骤的溶剂可选自宽范围的溶剂。可能的示例包括非质子
有机溶剂，优选烃(如甲苯)、腈(如乙腈)和醚(如THF)。
反应可在任意合适的温度下进行。具体的例子包括在约20°C至约150
°C范围内，优选约30°C至约130°C，更优选约75°C至约120°C的温
度。
该反应步骤的持续时间通常为约0.5h至约15h，例如约2h至约3h。
分离具有式(V)的化合物的方法（如果需要）未特别限定。作为例子，
可诱导结晶且所得晶体可通过过滤分离。如果需要，晶体可被洗涤、干燥
和/或再结晶或通过任意其他合适的纯化方法处理。
从具有式(II)的化合物制备具有式(IX)的化合物：
在可选的实施方案中，可从具有式(II)的化合物通过与具有式(VII)的
化合物制备具有式(IV)的化合物。在该反应的第一部分中，将具有式(II)
的化合物转化为具有式(IX)的化合物。
反应可在任意合适的条件下进行以进行环化反应。一种选择是在碱的
存在下进行环化反应。可使用任意合适的碱。例子为无机碱(如具有碱金属、
碱土金属或铵阳离子的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物)或有机碱(如碱金属
和碱土金属的C1-8醇盐)。应当调节反应混合物的pH使得其大于8。
碱与具有式(II)的化合物的摩尔比通常在约10至约1范围内，优选约
6至约1.5。
反应通常在极性溶剂中进行，所述极性溶剂如卤代烃（如二氯甲烷）、
腈(如乙腈)、醚(如THF)、和醇(如叔丁醇)。
反应温度未特别限定并可变化，例如，从约-30°C至约30°C，优选
约-25°C至约25°C。
反应的持续时间将取决于选择的其他反应条件。通常的值在约1h至
约120h范围内，更通常为约5h至约85h。
具有式(IX)的化合物可直接用于进一步的反应，或可使用常规方法分
离和/或纯化。
从具有式(IX)的化合物制备具有式(V)的化合物：
具有式(IX)的化合物可与具有式(VII)的化合物反应得到具有式(V)的
化合物。
具有式(VII)的化合物可通过使得4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮与光气或
其等价物反应制备。4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮可购得或可如WO
2004/060887中所述制备。
反应通常在非质子溶剂中进行。例子为卤代烃（如二氯甲烷）、烃(如
甲苯)或其混合物。
反应温度未特别限定并通常在约-40°C至约200°C范围内，更通常为
约0°C至约120°C。
反应可在胺的存在下进行(如单-、二-或三(C1-4烷基)胺)。胺与4-(4-
氨基-苯基)-吗啉-3-酮的摩尔比通常为约1至约3，如约1.8至约2.2。
4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮与光气或其等价物之间的反应可适当地选
择。通常反应时间为约0.5h至约10h，如约1h至约5h。
具有式(VII)的化合物可被纯化（例如通过结晶）或直接用于与具有式
(IX)的化合物的反应中。
具有式(IX)的化合物与具有式(VII)的化合物之间的反应可在任意合适
的条件下进行。反应通常在非质子溶剂中进行。合适的溶剂的例子包括烃
(如甲苯)、卤代烃（如二氯甲烷）或其混合物。
反应可在锂卤化物或三丁基膦氧化物的存在下进行。锂卤化物与具有
式(IX)的化合物的摩尔比通常为约0.02至约0.1，更通常为约0.04至约0.06。
三丁基膦氧化物与具有式(IX)的化合物的摩尔比通常为约0.02至约0.1，
更通常为约0.04至约0.06。
反应温度未特别限定。其可合适地为约0°C至约200°C，更合适地为
约20°C至约120°C。
反应通常在约1h至约24h，更通常约2h至约6h内完成。
分离具有式(V)的化合物的方法未特别限定。其可例如通过过滤分离。
如果需要，晶体可被洗涤、干燥和/或再结晶或通过任意其他合适的纯化方
法处理。
从具有式(II)的化合物制备具有式(IV)的化合物：
具有式(II)的化合物可与具有式(VII)的化合物反应得到具有式(IV)的
化合物。
反应通常在非质子溶剂中进行。合适的溶剂的例子包括卤代烃（如二
氯甲烷）、烃(如甲苯)和其混合物。
具有式(II)的化合物与具有式(VII)的化合物的摩尔比通常为约1至约
1.5，更通常为约1至约1.1。
反应温度未特别限定并可在约0℃至约150℃的范围内，优选约20℃
至约120℃。
该反应的持续时间可为例如约0.5h至约24h，例如约1h至约12h。
可分离和/或纯化具有式(IV)的化合物或将其直接用于进一步的反应。
可将具有式(IV)的化合物转化为具有式(V)的化合物，如上所解释的。
从具有式(II)的化合物制备具有式(V)的化合物：
在另一可选的实施方案中，可使得具有式(II)的化合物与具有式(VIII)
的化合物反应以制备具有式(V)的化合物。
可根据任意合适的方法制备具有式(VIII)的化合物。一种可能性是通
过使得4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮与X-C(O)-O-R2反应来制备它。
反应通常在溶剂中进行。合适的溶剂的例子包括烃(如甲苯)、卤代烃
（如二氯甲烷）、酮（如丙酮）、腈(如乙腈)、丙酮/水混合物、乙腈/水混
合物、以及上述的混合物。
反应温度未特别限定并可为例如，约-20℃至约60℃，更特别地为约
-10℃至约40℃。
反应温度可变化并例如为约1h至约4h，如约1.5h至约2.5h。
4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮与X-C(O)-O-R2的摩尔比通常为约1至约
1.5，更通常为约1.0至约1.1。
如果需要，反应可在无机或有机碱的存在下进行。优选的碱为例如，
碳酸氢钠和三乙胺。碱与具有式(II)的化合物的摩尔比在约1.0至约3的范
围内，优选约1.0至约2.5。
在反应完成之后，通常从反应混合物中分离具有式(VIII)的化合物。
一种分离具有式(VIII)的化合物的方法是通过加入水诱导结晶。然后结晶
可通过常规方法如过滤、离心等从溶剂中分离出，并任选地将其洗涤和/
或干燥。
具有式(II)的化合物与具有式(VIII)的化合物之间的反应可使用任意合
适的条件进行。包括酰化、环化和脱酰化的可能的反应线路如下所述。
酰化：
首先可使具有式(II)的化合物与乙酸酐反应以得到具有式(II)的化合物
相应的乙酰基衍生物。酰化反应通常在质子溶剂或非质子溶剂中进行。合
适的溶剂的例子包括卤代烃（如二氯甲烷）、烃(如甲苯)、酰胺(如DMF)、
砜(如环丁砜)、芳族碱(如吡啶)、醇（如异丙醇）及其混合物。
具有式(II)的化合物与乙酸酐的摩尔比通常为约1至约1.5，更通常为
约1至约1.1。
反应温度未特别限定并可在约-20℃至约80℃的范围内，优选约-10
℃至约50℃。
该反应的持续时间可为例如约0.5h至约24h，例如约0.5h至约5h。
具有式(II)的化合物的乙酰基衍生物可被纯化（例如通过结晶）或直接
用于与具有式(VIII)的化合物的反应中。
环化和脱酰化：
具有式(II)的化合物的乙酰基衍生物可与具有式(VIII)的化合物反应以
得到具有式(V)的化合物。
合适的溶剂的例子包括酰胺(如DMF和DMAC)、醚(如THF、甲基叔
丁基醚)、砜(如环丁砜)、腈(如乙腈)、卤代烃（如二氯甲烷）、烃(如甲苯)、
醇(如叔丁醇和叔戊醇)及其混合物。
具有式(II)的化合物的乙酰基衍生物与具有式(VIII)的化合物的摩尔比
通常为约0.7至约1.4，更通常为约0.7至约1.1。
反应优选在碱和醇的存在下进行。
合适的碱的例子包括具有1至7个碳原子的烷氧基化合物(如碱金属或
碱土金属的叔丁醇化物或叔戊醇化物)、碳酸盐、三烷基胺、DBU、DBN
和磷腈碱(phosphacene bases)。碱与具有式(II)的化合物的摩尔比通常为约
1至约3，更通常为约1.4至约2.5。
合适的醇的例子为C1-4醇，如甲醇、乙醇和异丙醇。醇与具有式(II)
的化合物的摩尔比通常为约0.7至约4，更通常为约0.7至约2。
反应温度可在约-40°C至约50°C，更通常约-20°C至约30°C的范围
内变化。
反应通常进行约2h至约24h，例如约6h至约18h。
分离具有式(V)的化合物的方法未特别限定。其可例如通过过滤分离。
如果需要，晶体可被洗涤、干燥和/或再结晶或通过任意其他合适的纯化方
法处理。
所有上述提及的反应可在环境压力下进行或在其他压力如约50kPa
至约500kPa范围内的压力下进行。通常它们在环境压力下进行。
本发明通过下述非限制性的实施例进行说明。
实施例
实施例1：
4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸((S)-2,3-二羟基-丙基)-酰胺
（4-[4-[(5R)-5-(Chlorothiopheno-2-carboxylic acid ((S)-2,3-dihydroxy-
propyl)-amide）
起始材料4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸(S)-2,3-二羟基-丙基酰胺如
WO 2004/06088中所述制备。
实施例2：
4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸((S)-2-羟基-3-甲苯磺酰氧基)-丙基)-酰胺
将50.0g 4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸(S)-2,3-二羟基-丙基酰胺(MW=
235.69;1eq.)和1.05g氧化二丁锡(MW=248.92;0.02eq.)悬浮在900mL乙
腈中并回流一小时。然后将悬浮体冷却至22°C并加入27.7g三乙胺(MW=
101.19;1.1eq.)。然后在两分钟之内加入41.6g甲苯磺酰氯(MW=190.65;
1.03eq.)，并在22°C下搅拌反应混合物。在该温度下搅拌90分钟后，通
过加入6M盐酸调节pH，在15分钟内将反应混合物加入4000mL的pH 2.0
的水中。在22°C搅拌所得晶体悬浮体30分钟，然后将其冷却至0°C。在
该温度下搅拌1小时后，过滤悬浮体，滤饼用200mL冷水和1L甲苯洗
涤。湿产物在30°C在真空中干燥以得到68.5g结晶粉末形式的题述化合物
(理论的约85.5%)。
mp:99°C
1H-NMR(DMSO-d6,300Mz).(ppm)=2.29(s,CH3,3H),3.10-3.25
(m,CH2N,2H),3.74-3.87(m,CH,CH2,2H),3.98(dd,CH2,1H,J 10.2Hz,J
3.2Hz),7.17(d,CH,1H,J 4.0Hz),,7.42(d,CH,1H,J 9.1Hz),7.58(d,CH,
1H,J 4.0Hz),7.75(d,CH,1H,J 9.1Hz),8.58(t.NH,1H,J 5.8Hz).
13C-NMR(DMSO-d6,300Mz)(ppm)=22.12,43.02,69.24,70.97,127.62,
128.39,130.52,132.50,136.52,136.87,139.31,145.90,163.11.
实施例3：
4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸((S)-2-羟基-3-甲苯磺酰氧基)-丙基)-酰胺
将5.00g 4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸(S)-2,3-二羟基-丙基酰胺(MW=
235.69;1eq.)溶解在100mL吡啶中并冷却至-10°C。然后加入4.04g甲苯
磺酰氯(MW=190.65;1eq.)。在该温度下搅拌20小时之后，将400mL
二氯甲烷和400mL水加入反应混合物，通过加入6M盐酸将pH调节至
2.0。在分层之后，再次用100mL二氯甲烷萃取水层。用100mL水洗涤
合并的有机层并通过硫酸钠干燥。然后在真空中在室温下浓缩溶液以提供
6.90g油形式的题述化合物。
纯度(HPLC):84.3%
实施例4：
5-氯噻吩-2-羧酸-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰
胺
向2.55g 4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸((S)-2-羟基-3-甲苯磺酰氧基)-丙
基)-酰胺(MW=389.88;1eq.)在15mL甲苯中的悬浮体加入1.22g 4-(4-氨
基-苯基)-吗啉-3-酮(MW=190.22;1eq.)、0.73g可力丁(MW=121.18;0.9
eq.)和0.29mL乙醇。将反应混合物加热至105°C并在该温度下搅拌3小时。
然后加入2.5mL正丁醇，并将混合物冷却至22°C。在环境温度下搅拌至
少1小时后，通过过滤分离产物并用甲苯和水洗涤。湿产物在30°C在真
空中干燥以得到2.00g题述化合物(理论的76%)。
实施例5：
5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲
基)-2-噻吩酰胺
在氮气氛下，向14.85g 5-氯噻吩-2-羧酸-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧化吗啉
-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺(MW=409.89;1eq.)在145mL甲苯和22mL
N-甲基吡咯烷酮中的悬浮体加入7.13g(MW=162.15;1.2eq.)的1,1'-羰
基二咪唑。将反应混合物加热至80°C。搅拌30分钟后，将混合物加热至
110°C并在该温度下搅拌2小时。然后将混合物冷却至22°C。在环境温度
下搅拌1小时后，通过过滤分离产物并用60mL甲苯和60mL水洗涤。湿
产物在30°C在真空中干燥以得到15.99g(MW=435.89;1.013eq.)题述化合
物(理论的90%)。
实施例6：
甲苯-4-磺酸(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[4-(3-氧-吗啉-4-基)-苯
基氨基甲酰氧基]-丙基酯
在氮气氛下，向20.0g 4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸((S)-2-羟基-3-甲苯
磺酰氧基)-丙基)-酰胺(MW=389.88;1eq.)在400mL二氯甲烷中的悬浮体
在10°C下加入12.2g吡啶(MW=79.10;3eq.)和5.1g碳酸双(三氯甲基)
酯(MW=296.75;0.34eq.)。搅拌15分钟后，加入10.0g 4-(4-氨基-苯基)-
吗啉-3-酮(MW=192.22;1eq.)、4.1g吡啶(MW=79.10;1eq.)和0.19g二
甲基氨基吡啶。将反应混合物升温至22°C。在该温度下搅拌75分钟之后，
通过加入2L饱和氯化铵水溶液和1L二氯甲烷的混合物猝灭反应。然后
分离有机层，再次用400mL二氯甲烷萃取水层。用400mL水洗涤合并的
二氯甲烷层，使用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至86g的重量。在40°C将
浓缩物溶解在200mL乙腈中，并使其冷却至环境温度。在环境温度下搅拌
所得浆料1小时并将其冷却至0°C。在该温度下搅拌2小时后，过滤悬浮
体，滤饼用50mL乙腈洗涤。湿产物在30°C在真空中干燥以得到21.1g结
晶粉末形式的题述化合物(理论的78%)。
mp:142°C
1H-NMR(DMSO-d6,300Mz).(ppm)=2.29(s,CH3,3H),3.49(m,
CH2N,2H),3.68(m,CH2,2H),3.95(m,CH2,2H),4.18(s,CH2CO,2H),
4.18-4.32(m,CH2,2H),5.07(m,CH,1H),7.18(d,J=1.9Hz,CH,1H),
7.22-7.48(m,CH,6H),7.59(d,J=3.9Hz,CH,1H),7.77(d,J=1.9Hz,CH,
1H),8.75(t.J 5.1Hz,NH,1H),9.81(s,NH,1H).
13C-NMR(DMSO-d6,300Mz)(ppm)=49.98,64.34,68.59,70.16,
70.80,119.34,126.81,128.49,128.92,129.15,131.02,132.52,134.03,137.08,
137.94,139.31,145.99,153.23,161.42,166.76.
实施例7：
5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲
基)-2-噻吩酰胺
在氮气氛下，将1.00g甲苯-4-磺酸(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨
基]-2-[4-(3-氧-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰氧基]-丙基酯(MW=608.09;1eq.)
在25mL四氢呋喃中的悬浮体冷却至0°C。在该温度下，滴加1.6mL的叔
丁醇锂在四氢呋喃中的1M溶液。在该温度下搅拌1小时后，过滤所得浆
料。用14mL四氢呋喃和14mL水冲洗滤饼。湿产物在30°C在真空中干
燥以得到0.63g(MW=435.89;1.013eq.)题述化合物(理论上88.5%)。
实施例8：
4-(异氰酸根合-苯基)-吗啉-3-酮
在室温在氮气氛下在10分钟内，向25.9g 4-(4-氨基-苯基)-吗啉-3-酮
(APMO)(MW=192.22;1eq.)和27.2g三乙胺(MW=101.19;2eq.)在
390mL二氯甲烷中的悬浮体加入14.6g氯甲酸三氯甲基酯(MW=197.83;
0.55eq.)在390mL二氯甲烷中的溶液。反应轻微放热且温度升至35°C。在
室温下搅拌2小时后，过滤所得悬浮体并将滤液在真空中在45°C浓缩以
提供49.5g题述化合物。所得材料未经进一步纯化用于之后的步骤。
mp:119°C.
1H-NMR(CD3CN,300Mz).(ppm)=3.71(m,CH2O,2H),3.00(m,CH2N,
2H),3.92(m,CH2,2H),4.21(s,CH2CO,2H),7.21and 7.37(m,CH,4H).
13C-NMR(CD3CN,300Mz)(ppm)=45.97,49.70,64.15,68.36,
115.12,125.65,127.27,132.00,140.01,166.86.
实施例9：
5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲
基)-2-噻吩酰胺
在氮气氛下将25mg LiBr和63mg氧化三丁基膦加入5mL甲苯并将该
混合物加热回流。在该温度下加入1.09g 4-(异氰酸根合-苯基)-吗啉-3-酮
(MW=218.21;1eq.)和1.09g 5-氯-噻吩-2-羧酸((S)-1-环氧乙烷基甲基)-
酰胺(MW=217.68;1eq.)，并将混合物回流3小时。搅拌3小时后，通过
过滤分离产物并用甲苯和水洗涤。湿产物在30°C在真空中干燥以得到
1.20g(MW=435.89;1.013eq.)题述化合物(理论的55%)。
实施例10：
5-氯-噻吩-2-羧酸((S)-1-环氧乙烷基甲基)-酰胺
在氮气氛下将12.6g粉末化的碳酸钾(MW=138.21;4.3eq.)加入
5.00g 4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸((S)-2-羟基-3-甲苯磺酰氧基)-丙基)-酰
胺(MW=389.88;1eq.)在250mL二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌反应
混合物3天。然后过滤悬浮体，滤饼用二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗涤液
体并在真空中在室温下浓缩以提供2.74g题述化合物。所得材料未经进一
步纯化用于之后的步骤。
实施例11：
5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲
基)-2-噻吩酰胺
将4.2mL乙酸酐和3.0mL吡啶的混合物冷却至0°C。在该温度下加入
4.00g 4-[4-[(5R)-5-(氯噻吩-2-羧酸((S)-2-羟基-3-甲苯磺酰氧基)-丙基)-酰
胺(MW=389.88;1eq.)。在该温度下搅拌1小时后，将反应混合物倾入
150mL甲基叔丁基醚和50mL水中，通过加入6M盐酸将pH调节至2.0。
在分层之后，再次用50mL甲基叔丁基醚萃取水层。用50mL饱和的碳酸
氢盐和盐水洗涤合并的有机层，并通过硫酸钠干燥。在真空中在室温下将
溶液浓缩至干燥。将残留物溶解在20mL乙腈中并加入2.48g 4-(3-氧-吗啉
-4-基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(MW=326.36;0.76eq.)和302μL甲醇(MW=
32.04;0.76eq.)。将混合物冷却至0°C并加入1.22g叔丁醇锂。在0°C下搅
拌17小时后，过滤所得悬浮体。滤饼用乙腈和水洗涤。
湿产物在30°C在真空中干燥以得到0.94g(MW=435.89)题述化合物
(理论的21.1%)。
实施例12：
[4-(3-氧-吗啉-4-基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
在0°C经过5min通过注射器，向3.53g APMO(MW=192.22;1eq.)
在68mL丙酮和34mL水的溶液中加入3.17g碳酸氢钠(MW=84.01;2.1
eq.)和然后3.28g氯甲酸苄基酯(MW=170.60;1.03eq.)。搅拌反应混合物2
小时然后将其倾入110mL水。在0°C下搅拌1.5小时后，过滤悬浮体，
滤饼用100mL水洗涤。湿产物在30°C在真空中干燥以得到5.76g(MW=
326.36)题述化合物(理论的96.2%)。