《一种N叔丁氧羰基L焦谷氨酸酯的生产方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种N叔丁氧羰基L焦谷氨酸酯的生产方法.pdf（5页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102827058 A(43)申请公布日 2012.12.19CN102827058A*CN102827058A*(21)申请号 201210345908.7(22)申请日 2012.09.18C07D 207/28(2006.01)(71)申请人江苏德峰药业有限公司地址 226500 江苏省南通市如皋市长江镇(如皋港区)粤江路28号(72)发明人王德峰 张耀斌 王炳才 朱小飞俞健钧(74)专利代理机构北京一格知识产权代理事务所(普通合伙) 11316代理人滑春生(54) 发明名称一种N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯的生产方法(57) 摘要本发明公开了一种N-叔丁氧羰基。
2、-L-焦谷氨酸酯的生产方法，其特征是：在高压釜中投入L-焦谷氨酸和无水醇和催化剂，关闭高压反应釜。升温反应，反应结束后冷却，回收过量的醇，剩余物用溶剂溶解洗涤处理后直接加入催化剂DMAP和碳酸二叔丁酯反应得到产品，经过后处理得到纯的目标产品。本发明工艺简单，易操作，可以得到更高纯度的目标产品。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 3 页1/1页21. 一种N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯的生产方法，其特征是：包括以下步骤：（1）L-焦谷氨酸和醇，在催化剂的催化下，于60-200、0-5MPa压力下加压回。
3、流反应2-48小时，反应结束后冷却，回收过量的乙醇，剩余物溶解于二甲苯，经洗涤、干燥、过滤得到的滤液为L-焦谷氨酸酯；（2）上述L-焦谷氨酸乙酯中加入催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP），在15-20下加入碳酸二叔丁酯，然后升温至25-30，反应1-2小时，反应完全后，冷却至20以下，洗涤后用溶剂提取，再经过后处理精制得到目标产品。2.根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯的生产方法，其特征是：上述步骤（1）中，L-焦谷氨酸：醇：催化剂摩尔比为1：1-20：0.2-10,所述催化剂是指无水氯化氢、对甲基苯磺酸；ROH是指C1-C5醇。3.根据权利要求1或2所述的一种N-叔丁氧羰基。
4、-L-焦谷氨酸酯的生产方法，其特征是：上述步骤（1）中，加压回流反应的温度为80-140，反应时间为4-24小时。4.根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯的生产方法，其特征是：上述步骤（2）中，所用溶剂为甲苯或二甲苯。5.根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯的生产方法，其特征是：上述步骤（2）中，所述L-焦谷氨酸乙酯无需经过提纯直接合成目标产品。权 利 要 求 书CN 102827058 A1/3页3一种 N- 叔丁氧羰基 -L- 焦谷氨酸酯的生产方法技术领域0001 本发明涉及一种N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯的生产方法。背景技术0002 现有的一种N-叔。
5、丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯的生产方法，是以L-谷氨酸和无水醇在氯化亚砜存在的条件下酯化反应，再在碱性条件下环合后处理得到中间体，经过提纯后再与碳酸二叔丁酯进行反应，得到目标产品。该工艺使用氯化亚砜，反应过程中有大量的废气放出，必须用大量液碱吸收，产生大量废水，中间体必须提纯，收率低。为了寻找一条更加适合产业化的工艺路线，而且能得到更高纯度的目标产品，我们对工艺进行了更改和探索。 确定了利催化高压的方法合成中间体体，经过处理后，无需提纯，直接合成目标产品。发明内容0003 发明目的：本发明的目的在于提供一种工艺简单，能够得到高纯度的目标产品，而且三废少。便于产业化的合成工艺路线。0004 本发明的。
6、技术解决方案是：一种N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯的生产方法，包括以下步骤：（1）L-焦谷氨酸和醇，在催化剂的催化下，于60-200、0-5MPa压力下加压回流反应2-48小时，反应结束后冷却，回收过量的乙醇，剩余物溶解于二甲苯，经洗涤、干燥、过滤得到的滤液为L-焦谷氨酸酯；（2）上述L-焦谷氨酸乙酯中加入催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP），在15-20下加入碳酸二叔丁酯，然后升温至25-30，反应1-2小时，反应完全后，冷却至20以下，洗涤后用溶剂提取，再经过后处理精制得到目标产品。0005 反应式为：。0006 作为优化，上述步骤（1）中，L-焦谷氨酸：醇：催化剂摩尔比为1：1-20：0.。
7、2-10,所述催化剂是指无水氯化氢、对甲基苯磺酸；ROH是指C1-C5醇。0007 作为优化，上述步骤（1）中，加压回流反应的温度为80-140，反应时间为4-24小时。0008 作为优化，上述步骤（2）中，所用溶剂为甲苯或二甲苯。0009 作为优化，上述步骤（2）中，所述L-焦谷氨酸乙酯无需经过提纯直接合成目标产品。0010 有益效果：本发明工艺简单，易操作，三废少，污染小。具体实施方式说 明 书CN 102827058 A2/3页40011 下面结合实施例对本发明作进一步说明：实施例1：N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯的合成1升的高压釜中，加入L-焦谷氨酸127克，无水乙醇600毫升关闭高。
8、压反应釜通人氮气置换空气三次，排空后直接加入36.5克无水氯化氢，关闭后开始搅拌升温度到125度，并保温12小时，反应结束后冷却，反应液转移到另外反应器中蒸馏回收过量乙醇，剩余物溶解于800毫升二甲苯，经过洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入3.1克4-二甲氨基吡啶，在15-20度下滴加218克碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温至2530反应12小时。反应完全后，冷却至20以下，用水和饱和食盐水洗涤。合并分出的下层洗涤水，用二甲苯提取。合并所有上层有机层，减压浓缩。冷却至30左右，加入石油醚冷却至20左右搅拌1小时，再冷却至05搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤精制得到白色固体215.8。
9、克。0012 实施例2：N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成1升的高压釜中，加入L-焦谷氨酸127克，无水甲醇460毫升和对甲苯磺酸58克。关闭高压反应釜通人氮气置换空气三次，开始搅拌升温度到125度，并保温12小时，反应结束后冷却，反应液转移到另外反应器中蒸馏回收过量甲醇，剩余物溶解于800毫升甲苯，经过洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入3.1克4-二甲氨基吡啶，在15-20度下滴加218克碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温至2530反应12小时。反应完全后，冷却至20以下，用水和饱和食盐水洗涤。合并分出的下层洗涤水，用甲苯提取。合并所有上层有机层，减压浓缩。冷却至30左右，加入石。
10、油醚冷却至20左右搅拌1小时，再冷却至05搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤精制得到白色固体186.3克。0013 实施例3：N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯的合成1升的高压釜中，加入L-焦谷氨酸127克，无水乙醇600毫升和对甲苯磺酸58克。关闭高压反应釜通人氮气置换空气三次，开始搅拌升温度到125度，并保温12小时，反应结束后冷却，反应液转移到另外反应器中蒸馏回收过量乙醇，剩余物溶解于800毫升甲苯，经过洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入3.1克4-二甲氨基吡啶，在15-20度下滴加218克碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温至2530反应12小时。反应完全后，冷却至20以下，用水和。
11、饱和食盐水洗涤。合并分出的下层洗涤水，用甲苯提取。合并所有上层有机层，减压浓缩。冷却至30左右，加入石油醚冷却至20左右搅拌1小时，再冷却至05搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤精制得到白色固体225.4克。0014 实施例4：N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯的合成1升的高压釜中，加入L-焦谷氨酸127克，无水乙醇160毫升关闭高压反应釜通人氮气置换空气三次，排空后直接加入25.4克无水氯化氢，关闭后开始搅拌升温度到60度，并保温48小时，反应结束后冷却，反应液转移到另外反应器中蒸馏回收过量乙醇，剩余物溶解于800毫升二甲苯，经过洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入3.1克4-二甲氨。
12、基吡啶，在15-20度下滴加218克碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温至2530反应12小时。反应完全后，冷却至20以下，用水和饱和食盐水洗涤。合并分出的下层洗涤水，用二甲苯提取。合并所有上层有机层，减压浓缩。冷却至30左右，加入石油醚冷却至20左右搅拌1小时，再冷却至05搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤精制得到白色固体215.2克。说 明 书CN 102827058 A3/3页50015 实施例5：N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯的合成1升的高压釜中，加入L-焦谷氨酸127克，无水乙醇600毫升关闭高压反应釜通人氮气置换空气三次，排空后直接加入36.5克无水氯化氢，关闭后开始搅拌升温度到200。
13、度，并保温2小时，反应结束后冷却，反应液转移到另外反应器中蒸馏回收过量乙醇，剩余物溶解于800毫升二甲苯，经过洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入3.1克4-二甲氨基吡啶，在15-20度下滴加218克碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温至2530反应12小时。反应完全后，冷却至20以下，用水和饱和食盐水洗涤。合并分出的下层洗涤水，用二甲苯提取。合并所有上层有机层，减压浓缩。冷却至30左右，加入石油醚冷却至20左右搅拌1小时，再冷却至05搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤精制得到白色固体215.6克。0016 实施例6：N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯的合成1升的高压釜中，加入L-焦谷氨酸1。
14、27克，无水乙醇600毫升和对甲苯磺酸58克。关闭高压反应釜通人氮气置换空气三次，开始搅拌升温度到80度，并保温24小时，反应结束后冷却，反应液转移到另外反应器中蒸馏回收过量乙醇，剩余物溶解于800毫升甲苯，经过洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入3.1克4-二甲氨基吡啶，在15-20度下滴加218克碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温至2530反应12小时。反应完全后，冷却至20以下，用水和饱和食盐水洗涤。合并分出的下层洗涤水，用甲苯提取。合并所有上层有机层，减压浓缩。冷却至30左右，加入石油醚冷却至20左右搅拌1小时，再冷却至05搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤精制得到白色固体225。
15、.2克。0017 实施例7：N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯的合成1升的高压釜中，加入L-焦谷氨酸127克，无水乙醇600毫升和对甲苯磺酸58克。关闭高压反应釜通人氮气置换空气三次，开始搅拌升温度到140度，并保温4小时，反应结束后冷却，反应液转移到另外反应器中蒸馏回收过量乙醇，剩余物溶解于800毫升甲苯，经过洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入3.1克4-二甲氨基吡啶，在15-20度下滴加218克碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温至2530反应12小时。反应完全后，冷却至20以下，用水和饱和食盐水洗涤。合并分出的下层洗涤水，用甲苯提取。合并所有上层有机层，减压浓缩。冷却至30左右，加入石油醚冷却至20左右搅拌1小时，再冷却至05搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤精制得到白色固体225.5克。说 明 书CN 102827058 A。