生物体寄生真菌的鉴定和治疗 本发明的主题是揭示人体内的寄生真菌，以及抗真菌剂(如那些对念珠菌属真菌有活性的)用于制备预防或治疗与在人或动物生物体中存在的这些真菌相关的人或动物体的疾病的药物的用途。
近来对人血管样品(视情况包含动脉粥样化斑)的实验，使得本发明人可以毫无疑问地得出结论：在人体内，特别在动脉粥样硬化斑内，和其它硬化组织中存在选自Entomocorticum sp.、平伏韧革菌(Stereum annosum)、火绒状木层孔菌(Phellinus igniarus)、Peniophora pithya、Peniophora piceae、Xilaria longipes、弧曲座坚壳(Rosellinia arcuata)、褐座坚壳(Rosellinia necatrix)、Multiclavula vernalis、珊瑚状猴头菌(Hericium coralloides)、冷杉猴头菌(Hericium abietis)、尖刺猴头菌(Hericium erinaceum)、Hericium rivularis和棕灰口蘑(Tricholoma terreum)中的至少一种真菌，即存在具有共同生境和尤其具有相同的生物学活性(即降解木材)的邻种真菌。
本发明的目的是抗真菌剂(如那些对念珠菌属真菌有活性的)用于制备消除人或动物生物体中的至少一种真菌的药物的用途，其中所述真菌与参与降解木材的种相近或相同并选自如下：Entomocorticumsp.、平伏韧革菌、火绒状木层孔菌、Peniophora pithya、Peniophorapiceae、Xilaria longipes、弧曲座坚壳、褐座坚壳、Multiclavulavernalis、珊瑚状猴头菌、冷杉猴头菌、尖刺猴头菌、Hericiumrivularis和棕灰口蘑，或用于制备预防或治疗与在人或动物生物体中存在的至少一种如上定义的真菌相关的病症的药物的用途。
更具体地说，本发明的目地是上述抗真菌剂用于制备消除人或动物生物体中的选自平伏韧革菌和/或火绒状木层孔菌的真菌(视情况联合上述提及的至少一种真菌或所有真菌)的药物的用途，或用于制备预防或治疗与在人或动物生物体中存在的选自平伏韧革菌和/或火绒状木层孔菌的真菌(视情况联合上述提及的至少一种真菌或所有真菌)有关的疾病的药物的用途。
本发明更具体地涉及上述的抗真菌剂用于制备消除人或动物生物体中的以保藏号I-2690于2001年7月3日保藏在巴斯德学院(“Institut Pasteur”)的国立微生物保藏中心(CNCM)的丝状真菌火绒状木层孔菌，和/或以保藏号I-2691于2001年7月3日保藏在国立微生物保藏中心(CNCM)的丝状真菌平伏韧革菌，和/或以保藏号I-2692于2001年7月3日保藏在国立微生物保藏中心(CNCM)的丝状真菌Entomocorticum sp.的药物的用途，或用于制备预防或治疗与在人体或动物生物体中存在的上述真菌有关的病症的药物的用途。
更具体地说，本发明的目的是上面和以后定义的抗真菌剂用于制备预防或治疗组织硬化或坏死，或者由这些硬化或坏死引起的、并且与人或动物生物体中存在的至少一种上述真菌有关的病症的药物的用途。
更具体地说，本发明的目的是如上所述的抗真菌剂用于制备预防或治疗与生物体中硬化或坏死的发展有关的病症的药物的用途，即用于制备预防或消溶因组织中细胞碎片沉积和聚集引起的硬化或坏死、以及由上述真菌在硬化或坏死的结构中发展形成的簇状形式的药物。
本发明也涉及上面和以后定义的抗真菌剂用于制备预防或治疗与人或动物生物体的血管中存在的至少一种上述真菌有关的血管硬化或坏死，尤其是动脉粥样硬化以及与上述动脉粥样硬化有关的不同病症如心肌梗塞、静脉炎和脑血管血栓的药物的用途。
本发明的目的还在于上述和以后定义的抗真菌剂用于制备预防或治疗与人或动物生物体中存在的至少一种上述真菌有关的皮肤硬化或坏死(如湿疹、牛皮癣、红斑、鱼鳞癣)的药物的用途，或者用于制备清洁坏死性瘢痕和伤口以及消除坏疽(特别是在静脉源溃疡(如腿的)、焦痂、外伤、慢性、溃烂或张力缺乏性伤口、表面和深层烧伤、外伤引起的皮肤坏死的病例中)的药物的用途，其中所述病症中可发现上述真菌。
本发明还涉及上面和以后定义的抗真菌剂用于制备预防或治疗与人或动物生物体中存在的至少一种上述真菌有关的关节硬化或坏死(特别是在关节病病例中)的药物的用途。
本发明的目的还在于上述和以后定义的抗真菌剂用于制备预防或治疗与人或动物生物体中存在的至少一种上述真菌有关的肺硬化或坏死以及更特别的是硬化源性肺病如哮喘或痉挛性咳嗽的药物的用途。
对如上所述的真菌有活性的抗真菌剂更特别的是指那些对念珠菌属真菌有活性的抗真菌剂，尤其是指对白色假丝酵母(CandidaAlbicans)或上述真菌的任何衍生种或亚种(特别是通过突变)有活性的任意化合物。
适合在本发明范围内使用的抗真菌剂包括如下：
-5-氟胞嘧啶(DCI)
-多烯类的抗真菌接触抗生素(antifungal contactantibiotics)
-咪唑类抗真菌剂，如：
·咪康唑(DCI)
·酮康唑(DCI)
·氟康唑(DCI)(双三唑化抗真菌剂)。
更具体地说，本发明的目的在于多烯类的抗真菌接触抗生素或者这些抗真菌剂的任意衍生物的上述用途，其中所述多烯类的抗真菌接触抗生素尤其是指从链霉菌属的细菌培养物中提取的那些，如：
·从结节链霉菌(Streptomyces nodosus)培养物中提取的两性霉素B(DCI)，
·从诺尔斯氏链霉菌(Streptomyces noursei)培养物中提取的制霉菌素(DCI)，
所述抗真菌剂的任意衍生物的例子是那些适宜通过化学合成获得的。
作为举例说明，适合于本发明范围使用的多烯类如下：
-下式1的四烯类：
·式1a的制霉菌素
·式1b中R＝CH3的那他霉素(pimarycin)，和R＝CH2-CH2-CH2-CH3的沙霉素
·式1c的龟裂杀菌素(rimocide)
·式1d中R＝H的四烯菌素A，和R＝OH的四烯菌素B
(见原文第5页图1d)
-下式2的五烯类：
·式子2a中R＝H的philipine，和R＝OH的喷他霉素
·式2b中的R＝H的mycotitzine A，和式2b中的R＝CH3的mycotitzine B
·式2c中的R＝CH3的eirotitzine A，和式2c中的R＝H的eirotitzine B
·下式2d的化合物
-下式3的六烯类：
·式3中R＝CH3的制皮菌素A，和式3中R＝CH2-CH3的制皮菌素B
-下式4的七烯类：
·式4a的两性霉素B
·式4b的制念珠菌素
用于本发明范围的抗真菌剂优选为制霉菌素。
同样优选地，在治疗念珠菌病，特别是硖咽、肠内或阴道念珠菌病时，本发明所用的抗真菌剂比这些相同抗真菌剂的常用剂量(常用剂量为每天约10片500,000IU，共10天)低约2至约100倍，特别是约5至约50倍。
而且，在本发明的情况下，治疗持续时间要比上述的念珠菌病治疗情况下长得多，特别是长至少约5倍，更具体地说是长于至少约2个月，特别是至少约6个月。
作为举例说明，在本发明范围内，在使用抗真菌剂，更具体地说是制霉菌素的情况下所用剂量水平如下：
-对于成人，特别是约20岁至约30-40岁的人，每天低于约100,000单位，或者
-对于约20岁以下的人以及小孩，每天约25,000单位至约50,000单位，
-对于40岁以上的人，每周约25,000单位至约125,000单位，优选每周约25,000单位，治疗持续时间不限。
在治疗期间上述剂量以每天一次或几次施用，或优选地在治疗期间以约3至约7天的间隔以每天一次或几次施用。
在上述剂量水平，治疗持续时间对于小孩和约20岁以下的人为约至少6个月，对于20岁以上的人长达一年或几年。
应说明的是，在这样的治疗期后，免疫系统通过免疫过程能够抵御因上述真菌发展而引起的硬化或坏死的发展，这一阶段为约3年至约5年。然后停止用上述抗真菌剂的治疗。
在所述免疫消失的情况下，可以恢复使用上述抗真菌剂的治疗，所用剂量优选比上述剂量低约两倍，持续时间缩短约两倍。
上述的剂量和治疗持续时间使生物体中的上述真菌的数量明显降低。
本发明的目的还在于上面所述的抗真菌剂以终止所述真菌在生物体中生长的剂量在如上所述的用途中的应用。在这种情况下，对于40岁以上的人，抗真菌剂，特别是制霉菌素所用的剂量优选为约25,000单位每周(以一个或多个剂量施用)，治疗持续时间不受限制。
本发明的目的还在于通过向能够被治疗的患者给予上述抗真菌剂，特别是以上述剂量并持续上述时间来治疗上述病症的方法。
优选地，在本发明范围内，将上述的抗真菌剂用于制备适合通过口服途径(特别是以片剂或可饮用的悬浮液的形式)或者通过注射途径给药的药物。
更具体地，本发明的目的在于提供一种与人或动物生物体中存在至少一种上述真菌有关的病症(特别是上述的组织硬化或坏死)的体外诊断方法，该方法特征在于，包含检测取自人或动物的适合的生物学样品(如组织或血液活检样品)中的至少一种如上所述的真菌，其中，视情况培养所述的生物学样品直至真菌发展到能被检测出，或使用分子生物学技术包括核苷酸探针和/或PCR的核苷酸引物、或适合的抗体，所述的探针、引物或抗体应对上述的真菌具有特异性。
更具体地，本发明还进一步涉及上述定义的抗真菌剂用于制备预防或治疗与人或动物生物体中存在的至少一种上述真菌有关的病症(特别是上述的组织硬化或坏死)的药物的用途，其中所述真菌也是前述方法的诊断目标。
用如下表1说明本发明，该表表示分离自患者(如必要的话，存在动脉粥样化斑)的血管的活检样品中的所有菌种的数字百分数，所述的菌种已通过测序被鉴定。
表1
菌种 占分离的所有菌种的数字百分数
Entomocorticium sp. 28.5％
平伏韧革菌 28.5％
火绒状木层孔菌 14％
Peniophora pithya或P.Piceae 7％
Xilaria longipes或弧曲座坚壳或 7％
褐座坚壳
Multiclavula vernalis或珊瑚状 14％
猴头菌或冷杉猴头菌或尖刺猴头菌
或H.rivularis或棕灰口蘑