左旋比卡鲁胺的组合物 【技术领域】
本发明涉及左旋比卡鲁胺(R-(-)-Bicalutamide RBIC)的组合物，更具体地是指采用特殊工艺获得的RBIC的结晶微粉制成的组合物在治疗前列腺肿瘤的药物中应用。
背景技术
前列腺癌是目前男性中最常见的恶性肿瘤，其发病率在男性癌症中位居第二。前列腺癌的药物治疗方法中，抗雄激素药单独或联合应用，作为同时阻断睾丸和肾上腺的雄激素功能治疗方法，在临床上已被广为应用。
比卡鲁胺是目前主要的抗雄激素药物，但比卡鲁胺系光学消旋体，由左旋体(R-(-)-Bicalutamide，简称RBIC)和右旋体(S-(+)-Bicalutamide)组成，H.Tucker和G.J.Chesterson(J.Med.Chem.1988，31，885-887)最早从消旋体中拆分得到左旋体，用S型脯氨酸作手性引物合成了右旋体；用大鼠进行的抗雄激素实验显示，口服左旋体和右旋体的ED50分别是0.5mg/kg 和30mg/kg。A.Mukhejrjee，L.Kirkovdky等(Xenobiotica，1996，vol.26，No.2，117-122.)采用相同的不对称合成方法，分别以R型和S型脯氨酸为手性引物，合成左旋体和右旋体；体外雄激素受体的亲合力比较试验显示，左旋体比右旋体强30倍，比消旋体强将近2倍。上述试验揭示比卡鲁胺中左旋体为主要活性光学异构体，其显示的抗雄激素活性来源于左旋体的活性。也即说明RBIC可以单独作为抗雄激素药物，用于前列腺癌的治疗。
对于口服途径给予难溶于水的药物，制剂中药物的晶型和粒度对药物的生物利用度是重要的影响因素，直接影响药物疗效。RBIC正是这样的药物，试验发现，其在水和0.1mol/l盐酸中地溶解度为不溶(根据《中国药典》2000年版二部凡例的定义)。先前有关RBIC研究尚未注意到晶型、粒度等影响其药效的因素。H.Tucker和G.J.Chesterson大鼠抗雄激素实验中，将RBIC置于球磨机中，加0.5％的吐温类表面活性剂研磨成混悬液给药。该方法仅用于药理实验临时配制，不适合大规模的制剂生产。
【发明内容】
本发明目的提供一种具有良好的熔点和/或流动性能或堆积密度性能且具有容易过滤和干澡、纯度高、易保存的RBIC，该RBIC能使含有RBIC的组合物在制造和配制时更加容易。
本发明的另一重要目的是将具有确切晶型的RBIC加工成适宜的粒径的粉末，使其配制成制剂时具有合适的溶出度。通过对RBIC晶型和粒度的控制，以保证其药用制剂具有良好的生物利用度。
RBIC的合成采用H.Tucker，G.J.Chesterson(J.Med.Chem.1988，31，885-887)的方法，以R型脯氨酸为手性引物，先合成如下式所示的中间体化合物1，再采用中国专利申请号为02111681.4揭示的氧化方法，在水及能够与水混溶的有机溶剂组成的混合溶媒中，以双氧水为氧化剂，钨酸钠为催化剂，将化合物1氧化成RBIC。反应结束后，加水稀释即可析出RBIC粗晶。化学纯度检测的高效液相色谱条件：用十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以甲醇-水-四氢呋喃(63∶36∶1)为流动相，流速1ml/min，检测波长为271nm。光学纯度检测高效液相色谱条件：以CHIRALPAKAD-H为色谱柱；正己烷-无水乙醇-三氟醋酸(55∶44.5∶0.5)，再加1.0％三乙胺和0.5％四氢呋喃为流动相，流速0.5ml/min，检测波长271nm。
RBIC粗晶在化学纯度和光学纯度达到要求时，如化学纯度大于等于98.5％，光学纯度大于等于99.0％时，无需重结晶。必要时RBIC粗晶的重结晶可以在以下溶剂及其2到4元混合组成的混合溶剂中重结晶：水、丙酮、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇等。先于水、丙酮或水、甲醇或水、乙醇或水、四氢呋喃或石油醚、乙酸乙酯或丙酮、石油醚的任意比例混合溶剂中加热溶解，然后放冷析出RBIC结晶，或先将RBIC粗晶溶于甲醇、丙酮、四氢呋喃任一种溶剂中成浓溶液，加水稀释即可析出RBIC结晶。上述方法均制得了于粗晶为同一种晶型的RBIC结晶。该结晶形态用单晶X射线结晶学来表征RBIC结晶形态特性。用在3.00≤2θ≤45.00的范围内I＞106的3242次反射的测定位置进行的最小二乘法精化而得到的晶胞常数和取向矩阵具体如下：a＝，b＝，c＝，β＝，Z＝4的空间群。
结晶态的XRD图通常在约16.2(典型的是在约8.1和约16.2，或者更典型的是在约8.1、约16.2和约17.3，一般至少在约8.1、约16.2、约17.3和约24.4)有峰。图1仅是举列说明，其它结晶的特性表示法可与上述描述不同。
结晶态的RBIC在约183-185℃有DSC吸热转变(参见图2)，并具有基本上如图3所示的红外IR光谱。
由此，通过使用Cu-Kα辐射的，在约8.1和/或约16.2和/或约17.3和/或24.4中的任一个(或它们的组合)的度2θ表示的XRD光谱峰和由在183-185℃的差示扫描量热测定的吸热转变对结晶形态特性进行表征。
结晶形态的特性也可通过使用Cu-Kα辐射的，以在约8.1±0.1、约16.2±0.1、约17.3±0.1、约24.4±0.1的度2θ表示明显的XRD光谱峰和由在183-185℃的差示扫描量热测定测得的吸热转变峰进行表征。
RBIC结晶的溶解度试验结果见下表。结果显示RBIC结晶在四氢呋喃或丙酮中溶解，在甲醇中略溶，在氯仿或乙醇中微溶，在水、0.1mol/L盐酸溶液和0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶。 样重 (g)溶剂体积(ml) 结论0.5 5 15 50 5000 0.5四氢呋喃- - + + + 溶解 0.5丙酮- - + + + 溶解 0.5甲醇- - - + + 略溶 0.5氯仿- - - + + 微溶 0.5乙醇- - - + + 微溶 0.5水- - - - - 不溶 0.50.1mol/L HCl- - - - - 不溶 0.50.1mol/l NaOH- - - - - 不溶
注：表中“+”表示溶解，“-”表示未溶解。
难溶性药物在胃肠道中水性环境的溶解速度还与粒度相关。RBIC的结晶经微粉化加工后可以提高RBIC从制剂中溶出的速度。最适宜的粉碎方法为气流粉碎，即RBIC在高速气流中通过与器壁及粒子相互之间的碰撞、摩擦而破碎成为细粉。也可以利用RBIC不溶解与水的性质，以水为介质，用胶体磨或其他高剪切设备研磨加工细粉；还可以用传统的球磨机进行研磨加工。
经微粉化加工的RBIC结晶其粒径应达到90％的粒子粒径小于等于100微米，80％的粒子粒径小于等于20微米，50％的粒子粒径小于等于10微米。最合适的RBIC粉末为80％的粒子粒径小于等于10微米。
RBIC添加常规的片剂和胶囊的药用辅料制备的RBIC片剂和胶囊的单元制剂(一片或一粒)中含RBIC的量为25mg或32.5mg或50mg或75mg或150mg。以RBIC在单元制剂中的重量百分比计，RBIC的用量为1％～50％，更具体的10％～30％。该些辅料可以是填充剂乳糖、甘露醇、淀粉等，崩解剂低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉等，黏合剂聚维酮、羟丙基甲基纤维素等，润滑剂硬脂酸镁等，单个组分用量1％～50％。
以该微粉化的RBIC添加常规的片剂和胶囊的药用辅料制备的RBIC片剂和胶囊，具有与市售比卡鲁胺的片剂“康士得TM”相似或更优的体外溶出度。RBIC片剂每片含RBIC为25mg；RBIC胶囊每粒含RBIC为25mg；康士得TM每片含比卡鲁胺(消旋体)为50mg。分别以标示量的百分数表示溶出量。
溶出度的测定：分别取RBIC片、胶囊、康士得TM各6片，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C(第二法))，以1.0％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为50rpm，依法操作。分别于5、10、15、30、45、60min取样测定，结果见下表：
RBIC片与康士得TM平均溶出量(％)的比较结果(N＝6)
采样时间(min)
片剂
5 10 15 30 45 60
RBIC片 38.2 52.6 60.9 85.7 87.3 88.1
RBIC胶
囊 40.8 53.4 68.7 86.4 88.3 89.1
康士得TM 19.9 55.1 74.9 86.5 88.2 88.4
难溶性药物的溶出度与其生物利用度是直接相关的，在上述晶型和粒度的规定下，可以保证RBIC的口服制剂具有良好的溶出度，从而保证了良好的生物利用度。
【附图说明】
图1是结晶RBIC的XRD图，图2是对结晶态RBIC进行差示扫描量热测定而得到的差热分析图。
图1在2θ位于8.117，15.338，16.241，17.319，21.318，24.459处吸收；
图2为RBIC差示热分析的图谱。位于183-185℃有吸收转变。
图3为结晶RBIC的红外吸收图谱。
【具体实施方式】
本发明的实例仅对本发明进行说明，并不对本发明进行限制。
实例1：
将RBIC粗品1g、四氢呋喃4ml和水2ml依次加入反应器，升温至回流，搅拌至全溶后，趁热过滤，滤液放冷至室温析晶，过滤，滤饼用少量的四氢呋喃/水(2/1)洗涤，于60℃真空干燥，得固体0.82g，mp183.82℃(DSC数据)。
实例2：
将RBIC粗品1g、甲醇4ml和水3ml依次加入反应器，升温至回流，搅拌至全溶后，趁热过滤，滤液放冷至室温析晶，过滤，滤饼用少量的甲醇/水(4/3)洗涤，于60℃真空干燥，得固体0.80g，mp183.48℃(DSC数据)。
实例3：
将RBIC粗品1g、丙酮5ml和石油醚2ml依次加入反应器，升温至回流，搅拌至全溶后，趁热过滤，滤液放冷至室温析晶，过滤，滤饼用少量的丙酮/石油醚(5/2)洗涤，于60℃真空干燥，得固体0.76g，mp183.95℃(DSC数据)。
实例4：
将RBIC粗品1g、乙酸乙酯6ml和石油醚2ml依次加入反应器，升温至回流，搅拌至全溶后，趁热过滤，滤液放冷至室温析晶，过滤，滤饼用少量的乙酸乙酯/石油醚(3/1)洗涤，于60℃真空干燥，得固体0.85g，mp184.5℃(DSC数据)。
实例5：
RBIC胶囊制备。
RBIC(80％粒子粒径≤10μm) 25g
乳糖 95g
羧甲淀粉钠 15g
聚维酮K30 适量
水 适量
硬脂酸镁 2g
共制成 1000粒
制备工艺：将微粉化的RBIC粉末按等量递加法与乳糖混合均匀，再与羧甲淀粉钠混合均匀，用适量含10％聚维酮的水溶液制颗粒，80℃通风干燥，整粒，加入剩余的硬脂酸镁，混合均匀，填充于3号普通胶囊，即得。
实例6：
RBIC片的制备。
RBIC(80％粒子粒径≤10μm) 25g
乳糖 95g
羧甲淀粉钠 15g
聚维酮K30 适量
水 适量
硬脂酸镁 2g
胃溶型薄膜包衣液 适量
共制成 1000片
制备工艺：同实例4，制得干颗粒后，加热硬脂酸镁混合均匀，压片，在置包衣设备中，喷以胃溶型薄膜包衣液进行包衣，增重3％，即得。