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单硝酸异山梨酯半水化合物
技术领域
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种单硝酸异山梨酯半水化合物及其制备方法。
背景技术
在当今临床医学领域，心血管系统疾病一直是最易引起人类死亡的病种之一，而冠心病心绞痛是心血管系统疾病中最常见的多发病。该病是一种心绞痛是心肌急剧的暂时的缺血与缺氧所引起的临床症状，患者以中老年人居多，常发生于某种诱因存在时，其特点为阵发性的前胸压榨或疼痛感觉，主要位于胸骨后部，可放射到患者心前区、左上肢、颈咽部或下颌部，严重者甚至危及生命，极大地影响着人们的健康质量。近些年来，随着社会人口年龄结构的日渐老龄化，冠心病心绞痛的发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。
5-单硝酸异山梨酯，化学名1，4，3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，又名单硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物。首先由德国Boehringer Mannheim Gmb.H公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为通过释放氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGmp)增多，从而松弛血管平滑肌，达到预防和治疗的目的。然而，患者在长期服药中，表现出不同程度的毒副反应，如博动性剧烈头痛、头昏、眩晕，甚至出现体位性低血压，同时，还可使眼内血管扩张而增加眼压，导致青光眼的发生，影响了治疗效果，且显效慢，就其所取得的近期、远期疗效而言，结果难以令人满意。
文献报道的单硝酸异山梨酯有多种制备方法，如中国专利CN161879A中精制方法：本品粗品用氯仿热溶、冷析精制一次，纯度≥99.5％；中国专利CN102526174中精制方法：本品粗品用乙醇：活性炭热溶后滤去活性炭，冷析过滤得纯品，无纯度说明；美国专利US4431830精制方法：本品粗品用氯仿或甲苯热溶、冷析精制一次，无纯度说明；美国专利US4065488中精制方法：本品粗品用冷异丙醇在-10℃连续搅拌2h，过滤，用冷异丙醇淋洗2-3遍，纯度≥99％；学位论文，单硝酸异山梨醇酯的合成，(华中理工大学)，2011，邢慧海中的精制方法本品粗品用氯仿热溶、冷析中精制一次，无纯度说明。
中国专利申请CN201310614502.9提供了一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法。所述方法包括步骤：(1)利用浓硝酸、乙酸和乙酸酐制备硝化试剂，直接硝化异山梨醇得到硝酸异山梨酯混合物；(2)加水淬灭反应，0℃～5℃析出2,5-二硝酸异山梨酯，并过滤去除；(3)滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物得沉淀，过滤，水解钠盐；(4)经萃取、浓缩、重结晶得高纯度的5-单硝酸异山梨酯。
中国专利申请CN201210067244.2涉及一种复方单硝酸异山梨酯及其制备工艺，其由下述重量配比原料制备而得，单硝酸异山梨酯0.3份、黄芪25份、川芎20份、鹿角15份、瓜蒌12份，依照通常的制药方法添加如淀粉或食用纤维素药用辅料后制成胶囊、片剂、颗粒等剂型。
中国专利申请CN200410006318.7以山梨醇为原料，通过采用对甲基苯磺酸进行脱水得到脱水山梨醇，以N，N-二甲氨基吡啶作为催化剂，用醋酐进行单保护，采用硝酸/醋酐/醋酸体系进行硝化，最后采用碳酸钾/甲醇体系脱保护得到单硝酸异山梨酯。
中国专利申请CN200410070446.8涉及抗心绞痛药物单硝酸异山梨酯(1，4∶3，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯)的制备方法，包括如下步骤：i)采用发烟硝酸与0-0.5倍的浓硫酸直接硝化异山梨醇(3)得到2，5-二硝酸异山梨酯(4)；然后，ii)使用钌(II)络合物催化氢化，选择还原2-位硝基。
在研究过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到的单硝酸异山梨酯具有多晶型现象，且各不相同，即晶型不同。在储存过程中有关物质增加，影响药物的质量和安全性。单硝酸异山梨酯半水化合物的精制方法尚无详细研究及公开。
本发明得到的单硝酸异山梨酯半水化合物，纯度高，单一最大杂质不超过0.05％，总杂质不超过0.1％；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；有关物质不增加；制得的注射剂稳定性好。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种单硝酸异山梨酯半水化合物。
本发明的另一个目的，公开了单硝酸异山梨酯半水化合物的制备方法。
本发明还公开了单硝酸异山梨酯半水化合物在制造治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死后持续心绞痛、与洋地黄或利尿剂联合应用、治疗慢性充血性心力衰竭等药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
该单硝酸异山梨酯半水化合物

卡尔费休法(Karl Fischer法)是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在4.87％-5.08％(重量百分比)之间。单硝酸异山梨酯半水化合物中水的理论含量为4.98％，可以认定发明化合物含有半个结晶水。

批次123456水分(％)4.894.935.025.034.924.97
单硝酸异山梨酯半水化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。以2θ±0.2°它的粉末x—射线衍射图谱，见图2。
本发明得到的单硝酸异山梨酯半水化合物结构式为C₆H₉NO₆·0.5H₂O；分子量为201.156g/mol；本品化学性质稳定，在甲醇、乙醇及水中极易溶解。特性显著优于现有技术制备的单硝酸异山梨酯。
本发明的另外一个目的，公开了单硝酸异山梨酯半水化合物的制备方法，其特征在于包 括下列步骤：配制石油醚：乙酸乙酯＝5:1的溶液，备用；称取单硝酸异山梨酯及0.3-0.8％的二甲基甲酰胺(DMF)至反应容器中，加入1-10体积的上述配制的石油醚乙酸乙酯溶液，加热至80℃溶清，回流0.5h左右，然后停止加热，继续搅拌，使其自然降至室温(20℃左右)，溶液在降温过程中逐渐变浑浊，有晶体析出，降至室温后继续搅拌1h左右，然后过滤，滤饼用石油醚淋洗2～3遍即可，固体干燥，得单硝酸异山梨酯半水化合物，化学纯度高达99.9％，单一最大杂质不超过0.05％，总杂质不超过0.1％。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％-30％(重量百分比)。
本发明还提供了单硝酸异山梨酯在制造治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死后持续心绞痛、与洋地黄或利尿剂联合应用、治疗慢性充血性心力衰竭等药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明所提供的单硝酸异山梨酯半水化合物彻底解决了单硝酸异山梨酯的稳定性差的问题。
2)本发明所提供的单硝酸异山梨酯半水化合物纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的单硝酸异山梨酯溶解度高。
3)本发明所提供的单硝酸异山梨酯半水化合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
4)本发明所提供的单硝酸异山梨酯半水化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
5)本发明所提供的单硝酸异山梨酯半水化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用单硝酸异山梨酯稳定性好，质量可靠。
说明书附图：
图1，单硝酸异山梨酯半水化合物的结构图；
图2，单硝酸异山梨酯半水化合物的X射线衍射图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的单硝酸异山梨酯，化学名为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，根据文献提供的方法合成，纯度98.1％(HPLC归一化法)，按已有公开专利的方法精制1-3次，纯度约98.8％(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振氢谱(¹H-NMR)、元素分析确证，元素分析结果：实测值(计算值)，
C:33.19(33.15),H:5.10(5.10),N:6.45(6.48),O:55.26(55.24),证明化学结构是正确的。
实施例1
1)配制石油醚：乙酸乙酯＝5:1的溶液，备用；
2)称取100g单硝酸异山梨酯及0.3g的二甲基甲酰胺(DMF)至反应容器中，加入1000ml体积的上述配制的石油醚乙酸乙酯溶液，加热至80℃溶清，回流0.5h左右；
3)停止加热，继续搅拌，使其自然降至室温(20℃左右)，溶液在降温过程中逐渐变浑浊，有晶体析出；
4)降至室温后继续搅拌1h左右，然后过滤，滤饼用石油醚淋洗2-3遍即可，固体干燥，得单硝酸异山梨酯半水化合物90.1g，用卡尔费休法测得的水分为4.95％。
该化合物的X射线衍射图见图2。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ扫描范围：0-50°。
实施例2
1)配制石油醚：乙酸乙酯＝5:1的溶液，备用；
2)称取100g单硝酸异山梨酯及0.8g的二甲基甲酰胺(DMF)至反应容器中，加入1000ml体积的上述配制的石油醚乙酸乙酯溶液，加热至80℃溶清，回流0.5h左右；
3)停止加热，继续搅拌，使其自然降至室温(20℃左右)，溶液在降温过程中逐渐变浑浊，有晶体析出；
4)降至室温后继续搅拌1h左右，然后过滤，滤饼用石油醚淋洗2-3遍即可，固体干燥，得单硝酸异山梨酯半水化合物90.5g，用卡尔费休法测得的水分为4.99％。
该化合物的X射线衍射图见图2。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ扫描范围：0-50°。
实施例3
含有实施例1单硝酸异山梨酯半水化合物的注射剂
处方：

工艺：取处方量注射用水70％，温度在55-65℃,加入处方量的枸橼酸钠，搅拌溶解后；加入处方量的单硝酸异山梨酯半水化合物，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10％盐酸半胱氨酸溶液调节pH值范围在4.5-5.5；加入药用炭0.05％，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得单硝酸异山梨酯注射液。
试验例1
稳定性试验
发明人对本发明的单硝酸异山梨酯半水化合物(实施例1)的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(60℃±2℃)、光照(4500Lx±500lx)，高湿(92.5％,RH)考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在光照、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例2
在40℃，不同相对湿度(RH)条件(75％)下,单硝酸异山梨酯(实施例1)中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度(RH)条件(75％)下，水分变化不大，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例3
溶解度试验
溶解度是药品的一种物理性质。溶剂的选择，应尽量采用与该药品溶解特性密切相关，配制制剂、制备溶液或精制操作所常用的常用溶剂；品种应简化，不要罗列过多，并避免使用昂贵或不常用的溶剂。不能采用先加下限量，再加至上限量的方法，应再次称样加入上限量的溶剂。按溶解度大小依次排列，“极易溶解”在前，尔后是“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“极微溶解”和“几乎不溶或不溶”；其中溶解度相似的溶剂，则按其极性大小依次排列(水、甲醇、乙醇、丙嗣、醋酸乙醋、氯仿、乙醚或环己烷等)；热水或热乙醇(不用其他的热溶剂)放在同一溶解度的各溶剂之前；在酸或碱性溶液中的溶解度放在最后，所用酸或碱性溶液要注明名称(不要用“矿酸”或“氢氧化碱”等名词)最好能写明浓度。
药品的近似溶解度以下列名词表示：
极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；
溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；
略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；
微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；
极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品(实施例1)，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶 质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
溶解度试验结果
溶剂样品量(mg)溶剂量(ml)结果结论水500.120.5完全溶解极易溶甲醇500.130.5完全溶解极易溶无水乙醇500.110.5完全溶解极易溶
结论：极易溶解于水、甲醇、乙醇中。
比较试验例1
本试验例用于比较本发明单硝酸异山梨酯半水化合物与现有技术的单硝酸异山梨酯溶解度比较
试验1：本发明实施例1制备的单硝酸异山梨酯半水化合物；
试验2：本发明实施例2制备的单硝酸异山梨酯半水化合物；
对照1：山东方明药业集团股份有限公司生产的国药准字H20113276单硝酸异山梨酯原料药
对照2：山东新时代药业有限公司生产的国药准字H20103517单硝酸异山梨酯原料药
对照3：北京益民药业有限公司生产的国药准字H20074192单硝酸异山梨酯原料药
对照4：中国专利申请CN201310614502.9实施例1
对照5：中国专利申请CN200410070446.8实施例1
溶剂试验1试验2对照1对照2对照3对照4对照5水极易溶解极易溶解溶解溶解溶解溶解溶解甲醇极易溶解极易溶解易溶易溶易溶易溶易溶乙醇极易溶解极易溶解易溶易溶易溶易溶易溶
以上试验结果表明：本发明中的单硝酸异山梨酯半水化合物具有良好的溶解性，其溶解度优于现有技术生产的单硝酸异山梨酯的溶解度。
比较试验例2
本试验例用于比较本发明单硝酸异山梨酯半水化合物与现有技术的单硝酸异山梨酯有关物质比较
试验1：本发明实施例1制备的单硝酸异山梨酯半水化合物；
试验2：本发明实施例2制备的单硝酸异山梨酯半水化合物；
对照1：山东方明药业集团股份有限公司生产的国药准字H20113276单硝酸异山梨酯原料药
对照2：山东新时代药业有限公司生产的国药准字H20103517单硝酸异山梨酯原料药
对照3：北京益民药业有限公司生产的国药准字H20074192单硝酸异山梨酯原料药
对照4：中国专利申请CN201310614502.9实施例1
对照5：中国专利申请CN200410070446.8实施例1

以上试验结果表明：本发明实施例生产出来的单硝酸异山梨酯半水化合物的有关物质较小，优于现有技术制备的单硝酸异山梨酯，质量稳定可靠，杂质可控，利于制备成注射剂。