抗肿瘤药物铂配合物 技术领域：
本发明涉及新的抗肿瘤药物铂配合物，它们的制备方法以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，癌症在美国已经成为最主要的死亡因素，在我国癌症死亡率在城市中占各种死因的首位。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型的具有高效、低毒、高选择性的抗癌药物成为药物研究工作者长期的目标和任务。铂族金属配合物顺式-二氯二氨合铂(II)，即顺铂，1967年发现具有抗肿瘤活性后，于1971年进入I期临床试验，7年后获批准用于治疗睾丸肿瘤和卵巢癌。现今顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一。除治疗睾丸肿瘤及卵巢癌外，顺铂还用于黑色素瘤、头颈部癌和非小细胞肺癌(NSCLC)等十几个癌种。尽管顺铂的应用是成功的，但同时也存在许多缺点，使用它会产生严重的肾、神经和恶心呕吐等毒副反应；抗癌谱有限，对大多数的癌种无效；有的癌种天生对顺铂就耐受，而有的癌种首次使用顺铂后即对顺铂产生耐药性。这些缺点限制了顺铂更为广泛地应用。顺铂出现后，鼓舞了许多化学工作者，先后合成了数千种铂的配合物进行抗肿瘤活性评价，到目前为止约有33个配合物进入临床试验阶段，但仅有顺式1，1-环丁二羧酸二氨合铂(II)即碳铂，于1986年获批准广泛地应用于临床。碳铂的毒性低于顺铂，使用剂量高于顺铂，但是碳铂的抗癌谱与顺铂相似，且与顺铂存在交叉耐药性。近几年分别有3个铂配合物在少数几个国家获批准上市：顺式-草酸(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)，即草酸铂或奥沙利铂，在法国和其他欧洲国家获批准用于治疗结(直)肠癌等；顺式-乙醇酸二氨合铂(II)，即奈达铂或254-S在日本获批准用于治疗头颈部肿瘤等；环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(II)，即乐铂在德国获批准用于治疗食道癌等。
从铂类抗癌配合物的发展过程来看，1973年Cleare和Hoeschele提出的铂类抗癌配合物的结构-活性关系规则支配了铂类抗癌配合物的设计合成20多年，而且从目前进入临床阶段和已经在少数几个国家批准上市的铂类配合物的化学结构来看，大部分化合物符合上述结构-活性关系式，这也表明Cleare和Hoeschele提出的铂类抗癌配合物的结构-活性关系规则对于设计合成铂类抗癌配合物仍有重要的参考价值。但是越来越多的实验证据表明，按照上述构效关系合成的铂类配合物抗癌效果很难超越现有临床用药顺铂和卡铂，很难解决其毒副作用和交叉抗药性等缺点。近几年来，为了寻找抗肿瘤谱广，克服耐药性的铂配合物，人们大胆创新，摆脱了上述经典的构效关系的束缚，开拓新的思路，设计合成了许多新型非经典铂类配合物，并显示出良好的抗肿瘤活性，例如空间位阻较大的铂配合物、双核及多核铂类配合物、反式铂配台物、单核铂(II)阳离子型配合物、混胺铂(IV)类配合物和低氧选择型铂类抗癌药物等。从化学结构上看，本发明涉及的铂类配合物存在着三个潜在的离去基团，推测其抗癌机理与非经典铂类抗癌配合物是不同的，国内外尚未见报道，当属非经典铂类配合物的范畴。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一类新的具有药用价值的铂配合物；
本发明的另一个目的是提供一种前述配合物的制备方法；
本发明目的之三是提供目的一所述配合物在制备治疗癌症的药物方面的用途。
本发明的铂配合物，分子式为：[Pt(NH3)(H2O)X2]或[Pt(NH3)(H2O)Y]，其分子结构式为：
其中：
X代表：一元羧酸根，选自：乙酸根、一氯乙酸根、二氯乙酸根、苯甲酸根、对甲氧基苯甲酸根、丙酸根及苯乙酸根等；
Y代表：二元羧酸根，选自：草酸根、丙二酸根、丁二酸根、1，1-环丁二酸根和顺丁烯二酸根等；
本发明的具体的铂配合物化学名称是：化合物a：草酸一水一氨合铂(II)，化合物b：二甲氧基苯甲酸一水一氨合铂(II)，化合物c：二苯甲酸一水一氨合铂(II)，化合物d：二乙酸一水一氨合铂(II)，化合物e：丙二酸一水一氨合铂(II)，化合物f：丁二酸一水一氨合铂(II)，化合物g：顺丁烯二酸一水一氨合铂(II)，化合物h：二苯乙酸一水一氨合铂(II)，化合物I：1，1-环丁二羧酸一水一氨合铂(II)，化合物j：二丙酸一水一氨合铂(II)，化合物k：二一氯乙酸一水一氨合铂(II)。
本发明优选的铂配合物，化学名称是：化合物a草酸一水一氨合铂(II)，化合物b：二甲氧基苯甲酸一水一氨合铂(II)，化合物c：二苯甲酸一水一氨合铂(II)；本发明的铂配合物可以采用以下方法制备：
①将氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以10～40毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在20～40℃下反应20～50分钟后，过滤，在搅拌条件下，以20～40毫升/分钟的注入量加入乙胺到滤液中，在20～50℃下反应20～50分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚洗涤，然后真空条件下烘干，氯亚铂酸钾∶碘化钾∶乙胺＝1mmol∶8～12mmol∶2～3mmol；
②在步骤①所得沉淀物中分别加入高氯酸和乙醇溶液，在20～80℃下，搅拌20～80小时，过滤，过滤得到的沉淀物用乙醇-水混合溶剂洗涤，然后真空烘干，步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶0.5～1.5ml∶15～45.0ml；
③在步骤②所得的沉淀物中加入氨水溶液，在0～25℃下，搅拌20～60小时，过滤，过滤得到的沉淀物用水洗涤，然后真空烘干，步骤②所得的沉淀物∶氨水＝1mmol∶12～20mmol；
④在步骤③所得的沉淀物中分别加入碳酸银、羧酸和适量的甲醇溶液，在25～60℃下，避光搅拌15～60小时，过滤，过滤得到的沉淀物分别用水和乙醚洗涤，然后真空烘干，步骤③所得的沉淀物∶碳酸银∶一元羧酸(二元羧酸)＝1mmol∶0.85～1.0mmol∶2.0～2.5mmol(1.00～1.20mmol)；
为更好的实现目的所述配合物，可优选步骤步骤①中氯亚铂酸钾与碘化钾的反应温度为25℃，搅拌时间为40分钟，注入量为15毫升/分钟；乙胺与滤液的反应温度为25℃，搅拌时间为30分钟，注入量为20毫升/分钟；加入乙胺和碘化钾的方式为滴注，用水、乙醇和乙醚洗涤各5次；步骤②所述的反应温度为50℃下，搅拌40小时，用乙醇-水(1∶1)混合溶剂洗涤5次。步骤③所述的反应温度为25℃，搅拌40小时，用水洗涤3次；步骤④所述的反应温度为45℃，避光搅拌40小时，用水和乙醚洗涤各3次；前述加热方式可采用水浴。
本发明的铂配合物的制备方法可以用下列化学反应式表示：
反应式I：
反应式II：
反应式III：
反应式IV：
本发明还提供含有本发明铂配合物的药物组合物，本发明所述铂配合物还可包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质。
本发明的药物组合物必要时可含有药物可接受的载体。本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。本发明的制剂，优选的是注射剂型，如：冻干粉针剂，注射液，大输液，小水针，注射用乳剂等。
本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，可按照制剂学常规技术制备。
本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20粒或片。
本发明的药物组合物，可以是单位剂量形式，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的铂配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质0.1-1000mg，占单位制剂总重量的0.1-99.9％，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。
本发明的铂配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质可以是它们的碱金属、碱土金属或铵类物质的盐，如果必要，也可以是酸式盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富马酸等药学上常用的酸形成的盐。溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。下述实例1～7中取样量均采用毫摩尔数量级。
发明人发现所合成的目标配合物体外具有明显的抑癌作用，活性可与顺铂相当，与顺铂有较小的交叉抗药性，可以应用其治疗癌症。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
试验实例1
发明所述配合物与顺铂体外抗肿瘤活性的比较
细胞株：人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)、人胃癌细胞(BGC-823)、人结肠癌细胞(HCT-8)、和人膀胱癌细胞(EJ)；所试药品编号为：(b)、(c)、(f)和顺铂。
测试方法：
①改良的MTT法
取处于对数生长期的人急性早幼粒白血病细胞HL-60，将细胞浓度调整为2×104个/ml，加入96孔培养板，180μl/孔，在培养箱中放置待贴壁后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入20μl不同浓度的样品。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂，加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO2的培养箱中，分别孵育48小时之后，加入MTT(5mg/mL，Sigma)，20μl/孔。继续培养4小时后，加入三联液[10％SDS-5％异丁醇-0.012mol/LHCl(w/v/v)]，100μl/孔，放置过夜后，分别用酶标仪(Bio-Rad 3550，美国)在570nm波长下测定各孔的OD值。
②SRB方法：
取处于对数生长期的人胃癌细胞BGC-823，人膀胱癌细胞EJ和人结肠癌细胞HCT-8，将细胞浓度调整为2×104个/ml(BGC-823)，3×104个/ml(EJ)和5×104个/ml(HCT-8)加入96孔培养板，180μl/孔，在培养箱中放置待贴壁后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入20μl不同浓度的样品。加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO2的培养箱中，分别孵育48小时之后，弃去培养液，加入100μl/孔10％的三氯乙酸，4℃固定1小时，弃去三氯乙酸，流动水洗五遍后，加入100μl/孔0.4％的SRB溶液，室温放置10分钟，弃去SRB，用1％的乙酸溶液洗至浮色褪掉，晾干，加入100μl/孔10mM的Tris溶液，分别用酶标仪(Bio-Rad 3550，美国)在540nm波长下测定各孔的OD值。
数据处理：细胞存活率(％)＝加药孔的实际OD值/阴性对照孔的OD值；
细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)；
在测试浓度范围内通过软件计算其IC50。
实验结果：详见表1。
结论：三个配合物对HL-60，BGC-823，HCT-8和EJ四种人的肿瘤细胞株的增殖抑制作用程度与顺铂相当或略小于顺铂。
表1 铂配合物和顺铂体外抗肿瘤活性大小(n＝3)
名称 IC50(μM)( x±s)
HCT-8 BGC-823 EJ HL-60
cisplatin 8.01±0.56 6.18±0.22 4.24±0.22 2.76±0.12
b 9.39±0.32 9.24±0.57 7.87±0.28 3.84±0.14
c 8.56±0.39 8.88±0.19 5.80±0.21 2.61±.0.31
f 10.21±0.56 9.33±0.98 10.32±0.34 9.25±1.20
试验实例2
发明所述配合物体外对耐受顺铂和对顺铂敏感的肿瘤细胞的增殖影响细胞株：对顺铂敏感的鼠L1210白血病细胞(L1210/0)；耐受顺铂的鼠L1210白血病细胞(L1210/DDP)；所试药品编号为：(b)、(c)、(f)和顺铂。
重复试验实例1，只是改用L1210/0和L1210/DDP.
数据处理重复试验实例1。
实验结果：详见表2
结论：三个配合物与顺铂表现出较低的抗药性。
表2 铂配合物对对顺铂敏感的鼠L1210/0白血病细胞和耐受顺铂的鼠
L1210/DDP白血病细胞的活性大小
IC50(μM)
名称
L1210/0 L1210/DDP
顺铂 0.10±0.008 16.58±1.36
b 0.89±0.097 6.25±0.86
c 0.56±0.021 5.78±0.25
f 1.25±0.35 10.35±0.98
本发明的配合物具有一定的脂溶性和水溶性，易为人体吸收，在体外实验中对癌细胞有强烈的抑制作用，而且与顺铂有较小的交叉抗药性，显示出良好的应用前景。
以下通过实施例进一步说明本发明：
具体实施方式：
实施例1
配合物(a)[Pt(NH3)(H2O)(OOC)2]的制备：
①cis-[Pt(C2H5NH2)2I2](i)的制备：将氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以20毫升/分钟的注入量加入乙胺到滤液中，在25℃下反应30分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚洗涤，然后真空条件下烘干，氯亚铂酸钾∶碘化钾∶乙胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol；②[Pt(C2H5NH2)I2]2(ii)的制备：在步骤①所得沉淀物中分别加入高氯酸和乙醇溶液，在50℃下，搅拌40小时，过滤，过滤得到的沉淀物用乙醇-水混合溶剂洗涤，得到所述的铂配合物，然后真空烘干，步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.0ml∶30ml；③cis-[Pt(C2H5NH2)(NH3)2I2](iii)的制备：在步骤②所得的沉淀物中加入氨水溶液，在25℃下，搅拌40小时，过滤，过滤得到的沉淀物用水洗涤，然后真空烘干，步骤②所得的沉淀物∶氨水＝1mmol∶15mmol；④在步骤③所得的沉淀物中分别加入碳酸银、草酸和适量的甲醇溶液，在25℃下，避光搅拌21小时，过滤，过滤得到的沉淀物分别用水和乙醚洗涤，然后真空烘干，步骤③所得的沉淀物∶碳酸银∶草酸＝1mmol∶0.95mmol∶1mmol；
实施例2
配合物(b)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-C6H4-p-OCH3)2]的制备：
前体配合物制备的步骤如实施例1①、②和③所述，④在步骤③所得的沉淀物中分别加入碳酸银、对甲氧基苯甲酸和适量的甲醇溶液，在25℃下，避光搅拌46小时，过滤，过滤得到的沉淀物分别用水和乙醚洗涤，然后真空烘干，步骤③所得的沉淀物∶碳酸银∶对甲氧基苯甲酸＝1mmol∶0.98mmol∶2.2mmol；
实施例3
配合物(c)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-C6H5)2]的制备：
前体配合物制备的步骤如实施例1①、②和③所述，④在步骤③所得的沉淀物中分别加入碳酸银、苯甲酸和适量的甲醇溶液，在35℃下，避光搅拌40小时，过滤，过滤得到的沉淀物分别用水和乙醚洗涤，然后真空烘干，步骤③所得的沉淀物∶碳酸银∶苯甲酸＝1mmol∶0.96mmol∶2.1mmol；
实施例4
配合物(d)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-CH3)2]的制备：
前体配合物制备的步骤如实施例1①、②和③所述，④在步骤③所得的沉淀物中分别加入碳酸银、乙酸和适量的甲醇溶液，在25℃下，避光搅拌40小时，过滤，过滤得到的沉淀物分别用水和乙醚洗涤，然后真空烘干，步骤③所得的沉淀物∶碳酸银∶乙酸＝1mmol∶0.96mmol∶2.2mmol；
实施例5
配合物(e)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-CH2-COO)]的制备：
前体配合物制备的步骤如实施例1①、②和③所述，④在步骤③所得的沉淀物中分别加入碳酸银、丙二酸和适量的甲醇溶液，在35℃下，避光搅拌15小时，过滤，过滤得到的沉淀物分别用水和乙醚洗涤，然后真空烘干，步骤③所得的沉淀物∶碳酸银∶丙二酸＝1mmol∶0.90mmol∶1.1mmol；
实施例6
配合物(f)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-CH2CH2COO)2]的制备：
前体配合物制备的步骤如实施例1①、②和③所述，④在步骤③所得的沉淀物中分别加入碳酸银、丁二酸和适量的甲醇溶液，在40℃下，避光搅拌24小时，过滤，过滤得到的沉淀物分别用水和乙醚洗涤，然后真空烘干，步骤③所得的沉淀物∶碳酸银∶丁二酸＝1mmol∶0.96mmol∶1.2mmol；
实施例7
配合物(g)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-CH＝CH-COO)]的制备：
前体配合物制备的步骤如实施例1①、②和③所述，④在步骤③所得的沉淀物中分别加入碳酸银、顺丁烯二酸和适量的甲醇溶液，在35℃下，避光搅拌18小时，过滤，过滤得到的沉淀物分别用水和乙醚洗涤，然后真空烘干，步骤③所得的沉淀物∶碳酸银∶顺丁烯二酸＝1mmol∶0.98mmol∶1.2mmol；
下列表中所列为本发明铂配合物的光谱分析数据：
表3 前体配合物及新配合物的元素分析数据
配合物 颜色 实验值(理论值)(％)
C N H Pt
8.90 5.00 2.60 36.46
(i) 黄
(8.91) (5.20) (2.62) (36.19)
4.80 2.80 1.40 39.36
(ii) 红棕
(4.86) (2.84) (1.43) (39.50)
4.70 5.45 1.95 38.35
(iii) 黄
(4.70) (5.48) (1.97) (38.18)
7.57 4.42 1.60 61.40
a 淡黄
(7.55) (4.40) (1.58) (61.32)
36.12 2.64 3.62 36.70
b 淡黄
(36.09) (2.63) (3.60) (36.64)
35.56 2.98 3.22 41.34
c 淡黄
(35.59) (2.97) (3.20) (41.30)
14.43 4.25 3.36 58.77
d 淡黄
(14.46) (4.22) (3.34) (58.72)
10.82 4.21 2.11 58.80
e 淡黄
(10.85) (4.22) (2.12) (58.73)
13.85 4.06 2.61 56.39
f 淡黄
(13.88) (4.05) (2.62) (56.36)
13.89 4.05 2.03 56.60
g 淡黄
(13.96) (4.07) (2.05) (56.68)
表4 前体配合物及新配合物的红外光谱数据(cm-1，KBr压片)
配合物 υOH υNH δNH υ(as，coo-) υ(s，coo-) Δυ(coo-) ρr(H2O) ρw(H2O) δPt-OH υPt-O υPt-N
3220
(i) 1551 480
3198
3198
(ii) 1568 500
3114
3262
(iii) 1573 482
3189
3217
a 3400 1500 1699 1381 318 635 600 1000 560 440
3150
3250
b 3400 1440 1600 1340 260 634 601 1020 560 470
3220
3200
c 3447 1551 1651 1361 290 636 602 1068 619 465
3150
3264
d 3416 1540 1620 1414 206 632 605 1000 580 492
3190
3239
e 3443 1585 1679 1411 268 631 607 1034 560 450
3190
3200
f 3424 1560 1637 1399 238 641 603 1020 550 479
3150
3261
g 3420 1571 1646 1403 243 630 609 1127 560 480
3190
表5 配体及配合物的紫外光谱数据(nm，以水为溶剂)
配合物 λ/nm
n→π* E2 band B band π→π*
草酸 212.0
顺丁烯二酸 212.0
苯甲酸 195.0 250.0
对甲氧基苯甲酸 227.0 271.0
a 194.0
b 197.0 247.0
c 190.0 223.0
e 206.0
g 205.0
表6 配体及配合物的核磁共振氢谱(以D2O为溶剂)
配体及配合物 化学位移(δ，ppm)
对甲氧基苯甲酸 3.86(s，-OCH3)；7.02～7.91(m，Ar-H)
苯甲酸 7.45～8.12(m，Ar-H)
乙酸 1.92(s，-CH3)
丙二酸 3.26(s，-CH2-)
丁二酸 2.67(s，-CH2-CH2-)
顺丁烯二酸 6.28(s，-CH＝CH-)
b 3.95(s，-OCH3)；7.11～8.01(m，Ar-H)
c 7.71～8.31(m，Ar-H)
d 2.10(s，-CH3)
e 3.40(s，-CH2-)
f 2.80(s，-CH2-CH2-)
g 6.37(s，-CH＝CH-)
实施例8 胶囊剂的制备
处方
化合物a 240g
微晶纤维素素 40g
滑石粉 1.4％
3％聚维酮乙醇溶液 适量
共制成 1000粒
将化合物a粉碎，过80目筛，取处方量化合物a与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，充于1号胶囊中，即得每粒含240mg化合物a胶囊。
实施例9：片剂
处方
化合物b 480g
微晶纤维素 40g
滑石粉 1.4％
3％聚维酮乙醇溶液 适量
共制成 1000片
将化合物b粉碎，过80目筛，取处方量化合物b与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，压片。
实施例10：颗粒剂
处方
化合物c 120g
微晶纤维素 40g
滑石粉 1.4％
3％聚维酮乙醇溶液 适量
共制成 250袋
将化合物c粉碎，过80目筛，取处方量化合物c与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，装袋。
实施例11：注射用冻干粉针的制备
化合物a 20g
甘露醇 100g
工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物a，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
实施例12：注射液的制备
化合物b 20g
甘露醇 100g
工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物b，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
实施例13
注射液的制备
化合物c 8g
甘露醇 100g
工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物c，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。