银杏提取物的口腔崩解片 技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及银杏提取物的口腔崩解片及其制备方法。患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。
背景技术：
口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orally disintegratingtables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是：方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。
口腔崩解片定义：系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求：①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定：在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。
口腔崩解片的特点：①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。
银杏叶口腔崩解片为纯中药制剂，具有活血祛瘀，通脉活络的功用，能够抑制血小板聚集和增加脑血流量，临床用于治疗脑路瘀阻，中风偏瘫，或心脉瘀阻，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛属上述证候者。
本发明制剂的治疗对象是脑血管病后遗症或冠心病心绞痛的患者。脑血管后遗症患者多数会并发吞咽障碍，一般是由假性球麻痹所致。此类患者最大的危险和痛苦就是常常将水、食物等本应咽入食管的东西误吸入气管，导致肺部感染；同时患者常因怕被呛而拒服水、食和药物并因此引起严重营养不良，导致生活质量下降，死亡率明显升高。国外对于这类疾病的治疗主要采用短期静脉高能营养支持、胃管鼻饲、吞咽功能康复训练配合阶段性摄食训练和经皮胃造瘘术综合治疗，但这种治疗费用昂贵，治疗过程复杂，且易出现并发症。冠心病心绞痛往往发作突然，很起病急，少或根本就没有先兆，发作时行动困难，因此口服常规的片剂、胶囊、颗粒剂型的药物很不方便，甚至在公共场所等环境下无法服用。
现有的银杏提取物的口服制剂包括片剂、胶囊剂等，均要用水送服，而且，银杏提取物具有强列的苦味并具有胃肠道刺激性，本发明提供一种银杏提取物口腔崩解片，该片剂通过直接压片而得，优点是患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效，无苦味，无刺激性，使病人得到及时有效地治疗，省去麻烦。
发明内容：
本发明将银杏提取物制成口腔崩解片，技术上克服了药物苦味，在口腔内迅速崩解，大大提高了药物的生物利用度。
本发明所述的银杏提取物口腔崩解片由活性成分银杏提取物和辅助成分组成。每片含活性成分0.02-0.08g，最好是0.04g(以银杏提取物计)，其余为辅助成分。辅助成分为适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体，主要包括高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂等。本发明的特征还在于采用包衣技术及预处理技术制备银杏提取物的微囊，进而制成口腔崩解片。
本发明所述银杏提取物是将银杏的根、茎、叶、花或果通过采用选自粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、水沉、醇沉、酯提、酮提、层析、过滤等方法得到的提取物产品，所述提取物可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，可以是粉末状物质，根据制剂的不同需要制成不同的状态，所述银杏提取物的制备方法是已知的常规方法，可以通过以下文献的方法制备：CN95111763，CN95118737，CN94194309，CN99124228，CN00129807，CN97116799，CN97116798，CN9711679，CN96194311，CN98811799，CN98812437，CN0012035。银杏提取物也可以从市场上买到，银杏提取物中含有黄酮和内酯成分，提取的方法不同，黄酮和内酯成分的含量也不同，本发明采用达到药物标准的黄酮和内酯成分含量的提取物，本发明实施例中的提取物就是购买到的黄酮和内酯成分含量达到药物标准的提取物。
口腔崩解片要求崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，因此对辅料的要求较高。常用的辅料有：丙烯酸树脂，乙基纤维素，明胶、纤维素、丙烯酸聚合物，乙烯共聚物，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代II，乙醇，水，明胶，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精等辅料。
选择辅料对口腔崩解片具有重要意义，优选的辅料可以使崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，本发明对辅料进行了选择，以微晶纤维素(MCC)、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、明胶、丙烯酸树脂、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精为优选。
本发明的口腔崩解片，优选的组成为：
银杏叶提取物 15-25％
高分子材料 2-10％
填充剂 30-70％
崩解剂 2-15％
泡腾剂 1-10％
润滑剂 0.01-3％
矫味剂 0.05-10％
其中高分子材料用于包裹银杏提取物，以掩盖苦味，所述高分子材料选自：明胶、丙烯酸树脂、乙基纤维素，填充剂选自：微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自：枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自、阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶。
特别优选的配方组成为：1000片由以下配方组成，每片含活性成分0.04g(以银杏提取物计)
银杏提取物 40g
甘露醇 62g
微晶纤维素 54g
交联聚乙烯吡咯烷酮 6g
碳酸氢钠 8g
枸橼酸 10g
明胶 15g
硬脂酸镁 2g
阿司帕坦 3g
另一特别优选的配方组成为：1000片由以下配方组成，每片含活性成分0.04g(以银杏提取物计)
银杏提取物 40g
明胶 10g
甘露醇 74g
微晶纤维素 80g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
枸橼酸 10g
碳酸氢钠 10g
阿司帕坦 2g
薄荷香精 2g
硬脂酸镁 2g
第二配方的口腔崩解片是将银杏提取物用高分子材料包裹成微米级的小颗粒再进一步制成口腔崩解片，这种银杏提取物用高分子材料包裹的口腔崩解片，其组成为：银杏提取物用天然或合成的高分子材料包裹成的微米级的小颗粒作为活性部分，加以本发明优选的填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂，高分子材料包裹成的微米级的小颗粒其制法如下：
其中[1]稀释液配法如下：稀释液即Na2SO4溶液，其浓度由凝聚囊系统中的Na2SO4浓度(如为a％)加1.5％[得(a+1.5)％]，稀释液体积为凝聚囊系统总体积的3倍，稀释液温度为15℃。所用稀释液浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。
也可采用流化床包衣法，将药物包裹成微囊，如以下微囊的制备方法：将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于药物(1500g)表面，将药物包裹。制得微囊。
以上方法制得的微囊与其它辅料混合后可通过直接压片法制成本发明的口腔崩解片。
本发明的口腔崩解片，采用的是药剂学常规的技术方法制备，如使用直接压片法，湿法制颗粒再压片法。
本发明的银杏提取物口腔崩解片，尤其是特别优选的配方组成的口腔崩解片与现有剂型相比具有诸多优点：患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。服药省事，省去用水送服药的麻烦，治疗及时，效果好；方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。对于本发明特别优选的银杏提取物口腔崩解片，还特别具有以下优点：崩解迅速，无沙砾感，无苦味，口感良好，吸收迅速，无刺激性，生物利用度高。
具体实施方式：
以下通过实施例，对本发明作进一步说明。
实施例1：
银杏提取物 40g
甘露醇 82g
微晶纤维素 45g
低-取代羟丙基纤维素 5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
碳酸氢钠 5g
枸橼酸 6g
微粉硅胶 1g
硬脂酸镁 2g
阿司帕坦 2g
桔子香精 2g
共制成1000片
制备方法：将银杏提取物、阿司帕坦、桔子香精和甘露醇分别过80目筛后，混合均匀。按处方量称取微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低-取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁、微粉硅胶分别过80目筛，混合均匀。将两种粉末混合过筛，使其混合均匀，用适当的压力压片即得。制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，崩解迅速在30s内迅速崩解，但是口感欠佳，有苦味。
实施例2：
崩解剂选用微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，配比为9∶1；以明胶、甘露醇和阿司帕坦为矫味剂，明胶/甘露醇/阿斯帕坦的配比为0.5∶1∶0.1。以碳酸氢钠和枸橼酸为泡腾剂。处方如下：
银杏提取物 40g
明胶 15g
甘露醇 62g
微晶纤维素 54g
交联聚乙烯吡咯烷酮 6g
碳酸氢钠 8g
枸橼酸 10g
硬脂酸镁 2g
阿司帕坦 3g
共制备1000片
制备方法：将银杏提取物与明胶、甘露醇(30g)和阿司帕坦分别过80目筛，将明胶溶于适量蒸馏水，加热使其溶解。在搅拌下将银杏提取物、甘露醇和阿司帕坦加入，置水浴中70～80℃搅拌蒸干，粉碎过筛。将其它辅料分别过80目筛后，混合。将含有银杏提取物的药物粉末与辅料粉末混合均匀。用适当的压力直接压片即得。制得的口腔崩解片崩解迅速在45s内迅速崩解，无沙硕感，口感良好。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃中性溶液中溶出量为90.11％。
实施例3：
采用预处理法，即用天然或合成的高分子聚合物(明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)将药物包裹成微米级小颗粒，以改善药物的不良味道。本试验采用单凝聚法用明胶将药物包裹。具体方法如下：
称取明胶10.0加入200蒸馏水浸泡溶胀，在60℃水浴中溶成胶浆，将银杏提取物40.0g溶于明胶溶液中，搅拌均匀。在50℃加入10％的醋酸溶液调节PH至3.5～3.8，在中速搅拌下缓慢加入20％的Na2SO4(约15ml)使囊凝聚。加入3倍量的稀释液(稀释液温度为15℃)，使囊沉降。用20％的NaOH调节PH至8～9，在15℃以下加入37％甲醛溶液(约15ml)使囊固化。静置，抽滤，于55℃置真空干燥箱干燥，即得微囊。
银杏提取物微囊 50g
甘露醇 74g
微晶纤维素 80g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
枸橼酸 10g
碳酸氢钠 10g
阿司帕坦 2g
薄荷香精 2g
硬脂酸镁 2g
共制成1000片
制得的口腔崩解片崩解迅速，在50s内崩解，无沙硕感，口感良好。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃中性溶液中溶出量为85.57％。
实施例4：
采用预处理法，即用天然或合成的高分子聚合物(明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)将药物包裹成微米级小颗粒，以改善药物的不良味道。本试验采用单凝聚法用明胶将药物包裹。具体方法如下：
称取乙基纤维素15.0g加入100ml蒸馏水浸泡溶胀，在60℃水浴中溶成胶浆，将银杏提取物40.0g溶于明胶溶液中，搅拌均匀。在50℃加入10％的醋酸溶液调节PH至3.5～3.8，在中速搅拌下缓慢加入20％的Na2SO4(约25ml)使囊凝聚。加入3倍量的稀释液(稀释液温度为15℃)，使囊沉降。用20％的NaOH调节PH至8～9，在15℃以下加入37％甲醛溶液(约15ml)使囊固化。静置，抽滤，于55℃置真空干燥箱干燥，即得微囊。
银杏提取物微囊 55g
甘露醇 63g
微晶纤维素 50g
交联羧甲基纤维素钠(CCNz) 16g
枸橼酸 5g
碳酸氢钠 5g
阿司帕坦 2g
薄荷香精 2g
硬脂酸镁 2g
共制成1000片
制得的口腔崩解片崩解迅速，在50s内崩解，无沙硕感，口感良好。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃中性溶液中溶出量为83.56％。