治疗膀胱炎、尿道炎的中药组合物及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种中药组合物，具体涉及一种治疗急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性发作期等尿路感染的中药组合物及其制备方法。
背景技术
泌尿系统感染疾病，连年来不断攀高，这与个人生活、工作压力及生活节奏的加压密不可分。如市场上相关药品：尿感宁颗粒、泌淋颗粒等连年销售均单品种在3-5千万以上，但是目前用于泌尿系统感染疾病的药品屈指可数，特别是中药，更是少之又少。
目前大部分医院把泌尿系统感染用药归类于抗生素，没有按照药理分类，所以很难单独确定泌尿系统感染的具体用药情况，以上海第二医科大学附属新华医院1995年～2001年成人门诊用药分析显示为例：成人门诊消耗药品金额按药理分类统计，金额排名前8位及占当年药品总金额的百分比详见表。泌尿系统药 1995年 1996年 1997年 1998年 1999年 2000年 2001年 CP均值 排名 9 8 5 5 5 6 5 CP 1.92 3.39 5.22 6.38 6.22 5.79 6.20 5.02
可以看出，泌尿系统感染用药呈上升趋势，这和流行病学预测相吻合，也和医院的相关医生判断相吻合。
中医药在泌尿系统感染销售量比较好的为：肾炎、前列腺类及泌尿感染。
在泌尿感染应用比较好的药为：泌感灵、泌康贝栓、热淋清颗粒、尿炎清、开同片、新君必治、氟哌酸、头孢拉啶、达力新、可赛舒。
西药在治疗本病就是以抗生素为主治疗，随着国家在2004年7月1号颁布的抗生素禁售令，对于长期反复使用抗生素的患者来说，无疑带来很大不方便，再加上长期反复使用抗生素所造成的副作用及疗效不明显，让大部分患者承受者煎熬，这时中医药的特长就自然呈现在患者面前。中药马齿苋对于治疗泌尿系统感染有着明显的效果，但是单味马齿苋的疗效不够理想，需要选择其他适合的配伍药物，并对传统的中药制备方法进行改进。
【发明内容】
申请人结合马齿苋在临床上应用的确切疗效，选择蒲公英、车前草及大青叶与之配伍，以该四味中药为基础，进行透彻的研究，同时，为了克服传统水煎工艺不能充分提取有效成分的不足，开发了本发明地中药组合物，充分体现中医治疗泌尿系统感染疾病“治本”的特长，有清热解毒，利尿通淋的功效，具有一定的临床实践经验。如最终投放市场，则潜在的市场是庞大的，应该能获取较好的社会效益和经济利益。
本发明的技术方案如下：
一种治疗急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性发作期等尿路感染的中药组合物，由下列质量比的药材组成：
蒲公英 700～900g，
车前草 700～900g，
马齿苋 700～900g，
大青叶 700g/1200g。
每次5g，每天3次。
所述的中药组合物还包括有药剂学上可接受的载体和辅料，剂型为颗粒剂。
本申请推荐以下优化比例：
蒲公英800g 车前草800g 马齿苋800g 大青叶800g/1000g。
以上方案的进一步优化，是采用以上各组分的醇提物组成组合物，具体组成如下：
以上比例的蒲公英、车前草、马齿苋、大青叶，加50％乙醇，回流提取，过滤，回收乙醇至相对密度为1.05～1.08mg/ml(60℃)的浸膏；浸膏浓缩至相对密度为1.10～1.15mg/ml(60℃)，干燥，即构成本组合物。
制备上述中药组合物的方法：
步骤1、按处方的质量组份(或同比例扩大数量)取蒲公英、车前草、马齿苋及大青叶，备用；
步骤2、以上四味，加8-15倍量50％乙醇，回流提取二次，每次1小时，合并提取液，过滤，回收乙醇至相对密度为1.05～1.08mg/ml(60℃)的浸膏，备用；
步骤3、浸膏浓缩至相对密度为1.10～1.15mg/ml(60℃)，干燥，加可溶性淀粉制粒，干燥，制成1000g颗粒。
优化方案中还可以增加以下步骤：
步骤4、取以上颗粒，铝塑包装，每袋5g即得。
以上制备方法中浓缩液的干燥可以采用减压干燥、喷雾干燥或真空干燥等方法。
本发明制得的治疗急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性发作期等尿路感染颗粒剂制剂，具有溶解迅速，疗效独特，生物利用度高，稳定性好，服用量小，携带方便，服用方便等优点。本发明的颗粒剂是纯天然药品，组方合理，配伍精简，具有清热解毒，利尿通淋的功效，主要用于治疗急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性发作期等尿路感染，通过药理验证，该药疗效确切，可以达到标本兼治的目的。
质量标准中，分别用薄层方法对蒲公英、车前草、马齿苋及大青叶进行了鉴别，根据不同的物质，选用不同的展开剂，均获得满意的结果，并将此作为本品的鉴别项目。选用蒲公英中的咖啡酸作为定量指标，采用HPLC法，分别进行了精密度试验、重现性试验、溶剂稳定性试验和加样回收试验，证明方法可行，可作为制剂的定量方法。通过以上的制备工艺、成型工艺及质量标准生产的软胶囊，成为了科技含量高、质量稳定及易于控制的产品。
本发明的治疗急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性发作期等尿路感染的中药组合物，经过临床前药理毒理验证证明：
1.本中药组合物(下文中的“感尿泌灵颗粒”，为本中药组合物的商品名称)，最大给药量为384g/kg生药，为临床人拟用量的480倍(临床人拟用量为0.8g/kg生药)。
2.长期毒性试验，设置高、中、低三个剂量组，高剂量组为临床剂量的60倍，中剂量组为临床剂量的30倍、低剂量组为临床剂量的15倍，对照组给予等容量0.5％CMC-Na。试验周期为1个月，灌胃给药。观察项目：饮食、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等。检查项目：血液学指标、血液生化指标、系统尸解和病理组织学检查。结果给药4周及停药2周后各大鼠行为活动、皮毛均正常。各组体重均稳定增长，摄食量亦无明显差异。给药组大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、肾上腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢等脏器系数与对照组比较，除睾丸略有升高外，其余均未见明显差异。血液学和生化指标：对各给药组数据进行统计并与对照组比较，结果显示各血液学和生化指标均未见明显异常变化。给药1个月和恢复期分别对各组大鼠进行了系统尸检，肉眼观察全部动物脏器均无异常变化。组织学检查：对照组和高剂量组大鼠各系统组织结构和功能均无中毒后的退变、坏死、炎症反应或异常增生等病理改变。
在大鼠1个月长期毒性试验中，未发现感尿泌灵颗粒对大鼠有明显毒性作用。
3.感尿泌灵颗粒主要药效学研究
在对感尿泌灵颗粒的抗炎、解热、镇痛、利尿、解痉、抗菌及增强免疫力上表明，感尿泌灵颗粒是一种药理作用确切，多靶点起效的新药。
3.1抗炎作用
在对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的实验中表明：感尿泌灵颗粒高、中(19.2g/20ml/kg，9.6g/20ml/kg)两个剂量组均可抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，与模型对照组相比有显著意义(P＜0.01)，感尿泌灵颗粒高剂量组肿胀度效果比阿司匹林好，中剂量和阿司匹林的效果相当。
在对角叉菜胶所致大鼠关节炎肿胀的影响实验中表明：感尿泌灵颗粒(2.4g/4ml/kg、4.8g/4ml/kg、9.6g/4ml/kg)三个剂量组各时段均明显抑制角叉菜胶所致关节肿胀，与模型对照组相比均有显著性差异(P＜0.05)，并且感尿泌灵颗粒各个剂量组的效果呈一定的量效关系，感尿泌灵颗粒高、中剂量组给药后不同时间的抑制率2h后和地塞米松组相当，没有明显差异。
3.2解热作用
在2、4-二硝基苯酚所致大鼠发热的影响实验中表明：感尿泌灵颗粒高剂量组对2、4-二硝基苯酚所致大鼠的发热有极显著降温效果(P＜0.01)并且维持时间长，在实验的180min内还具有明显的降温作用，并且高剂量组与阿司匹林的效果相当。感尿泌灵颗粒中剂量组在60min后具有降温趋势，，三个剂量组之间在同一时间段具有量效关系，但是中、低剂量降温效果没有显著(P＞0.05)。
在内毒素所致家兔发热的影响实验中表明：以灌胃给0.9％氯化钠为对照，灌胃给高、中剂量感尿泌灵颗粒后对内毒素所致家兔的发热有较显著解热效果(P＜0.01)降温维持时间长，在实验的6h内均具有明显的降温作用，并且随着时间推移，降温效果加强。高、中剂量感尿泌灵颗粒降温效果与阿司匹林相当，而低剂量降温效果不显著。
3.3镇痛解痉作用
在醋酸所致小鼠疼痛的影响实验中表明：感尿泌灵颗粒三个剂量组均可减少0.6％醋酸生理盐水所致小鼠扭体反应次数，与对照组比较有有显著镇痛作用(P＜0.01)，三个剂量组之间具有明显的量效关系。
对热板法所致小鼠疼痛的影响实验中表明：感尿泌灵颗粒三个剂量组均可提高小鼠热板法痛阈值，有明显的镇痛作用，与模型对照组相比有显著性意义(P＜0.01)，并且感尿泌灵颗粒三个剂量组在不同时段与杜冷丁的提高痛阈值强度相当。
3.4利尿作用
在对家兔尿量的影响实验中表明：口服感尿泌灵颗粒(1.2g/4ml/kg、2.4g/4ml/kg、4.8g/4ml/kg)60分钟以后极显著地增加家兔尿量，且有明显的剂量依赖性。感尿泌灵颗粒的高、中剂量在60min时利尿效果与速尿相当，60min后特别是在90min时利尿效果好于速尿，说明感尿泌灵颗粒的利尿效果且维持时间比速尿长。
在对大鼠离体膀胱平滑肌解痉的影响实验中表明：感尿泌灵颗粒(0.022g/ml、0.066g/ml、0.198g/ml)对乙酰胆碱所致大鼠膀胱平滑肌痉挛均有极显著的抑制作用，三个剂量组的抑制率均明显大于阿托品。感尿泌灵颗粒(0.022g/ml、0.066g/ml、0.198g/ml)对氯化钡所致大鼠膀胱平滑肌痉挛均有极显著的抑制作用。
3.5增强免疫力作用
在对小鼠碳粒廓清的影响实验中表明：感尿泌灵颗粒各剂量组均可显著提高小鼠的廓清指数(P＜0.01，P＜0.05)和吞噬指数(P＜0.05，P＜0.01)，感尿泌灵颗粒三个剂量组的廓清指数及吞噬指数均与云芝多糖相当，所以感尿泌灵颗粒明显增加小鼠的免疫力。
3.6抗菌作用
感尿泌灵颗粒的抗菌作用研究中证实：1)最低抑菌浓度(MIC)：感尿泌灵颗粒对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌和变形杆菌的MIC50分别为40、20、20和5mg生药/ml，MIC90分别为160、160、80和20mg生药/ml。试验结果表明，感尿泌灵颗粒对革兰阳性和革兰阴性临床致病菌均具有一定的体外抑制作用；2)引起小鼠80％～90％死亡的菌悬液浓度测定：实验菌株大肠埃希菌和变形杆菌引起小鼠80％-90％死亡的菌悬液浓度分别为1.0×109CFU/ml和1.0×108CFU/ml；3)感尿泌灵颗粒对大肠埃希菌和变形杆菌临床致病菌株感染小鼠的体内抗菌作用：感尿泌灵颗粒口服给药对大肠埃希菌和变形杆菌临床致病株感染的小鼠具有保护作用，动物死亡率明显下降；其中大肠埃希菌给药的高、中、低剂量组的动物死亡率由90％分别下降到80％、30％和20％，变形杆菌给药的高、中、低剂量组的动物死亡率由80％分别下降到60％、20％和20％；试验结果表明感尿泌灵颗粒口服给药对大肠埃希菌和变形杆菌引起的小鼠感染有一定的疗效。
与同类药品相比，本发明所述的药品原材料价廉质优易得，临床前药理研究证明疗效确切，达到中医称之为的“治本”的效果。以上制备工艺、成型工艺及质量标准生产的本发明药物制剂具有高效、安全无毒副作用的好产品。
【具体实施方式】
实施例1.本发明的治疗急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性发作期等尿路感染的中药组合物及其制剂的制备
蒲公英800g，车前草800g，马齿苋800g，大青叶800g(每次5g，每天3次)。
按处方的质量组份(或同比例扩大数量)取蒲公英、车前草、马齿苋及大青叶，备用；
以上四味，加8-15倍量50％乙醇，回流提取二次，每次1小时，合并提取液，过滤，回收乙醇至相对密度为1.05～1.08mg/ml(60℃)的浸膏，备用；
浸膏浓缩至相对密度为1.10～1.15mg/ml(60℃)，干燥，加可溶性淀粉，制成颗粒，干燥，制成1000g，备用；
取以上颗粒，铝塑包装，每袋5g即得。
实施例2，与实施例1基本相同，但各组分比例为：
蒲公英800g，车前草800g，马齿苋800g，大青叶1000g。
实施例3，与实施例1基本相同，但各组分比例为：
蒲公英700g，车前草700g，马齿苋700g，大青叶1000g。
实施例4，与实施例1基本相同，但各组分比例为：
蒲公英900g，车前草900g，马齿苋900g，大青叶1000g。
实施例5，与实施例1基本相同，但各组分比例为：
蒲公英800g，车前草800g，马齿苋800g，大青叶1200g；而且不采用醇提，用生药直接制成颗粒。