一种含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微胶珠和凸膜及制备方法.pdf

本发明公开了一种含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微胶珠和凸膜免疫系统及制备方法，其步骤包括依次制备眼科用抗增殖性药物溶液、海藻酸钠溶液和氯化钡或氯化镁溶液；将所得眼科用抗增殖性药物溶液和海藻酸钠溶液混合后，再与氯化钡或氯化镁溶液混合，得眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微胶珠和凸膜。本发明药物包裹系统制作工艺简单，原料为天然提取物，具有很好的生物相容性，药物的副作用达到最小，药物随载体的崩解而释放，使药效能维持30～40天左右，产品做成球状可以用于眼内注射，微胶珠可以生物降解，而且可以使药物持续释放，达到延期治疗的效果。

1、  一种含眼科用抗增殖性药物组合物，其特征在于：包括药物载体海藻酸钠和眼科用抗增殖性药物，所述海藻酸钠包裹所述眼科用抗增殖性药物，所述海藻酸钠与所述眼科用抗增殖性药物的重量比为2∶1～10∶1。

2、  根据权利要求1所述的含眼科用抗增殖性药物组合物，其特征在于：所述海藻酸钠与所述眼科用抗增殖性药物的重量比为3∶1～7∶1。

3、  根据权利要求1所述的眼科用抗增殖性药物组合物，其特征在于：所述眼科用抗增殖性药物组合物的剂型为含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微胶珠。

4、  根据权利要求1所述的眼科用抗增殖性药物组合物，其特征在于：所述眼科用抗增殖性药物组合物的剂型为含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠凸膜。

5、  根据权利要求1所述的眼科用抗增殖性药物组合物，其特征在于：所述眼科用抗增殖性药物为维甲酸、环孢霉素A、5-氟尿嘧啶或肝素。

6、  根据权利要求3所述的眼科用抗增殖性药物组合物，其特征在于：所述微胶珠的粒径范围为50～300μm。

7、  根据权利要求4所述的眼科用抗增殖性药物组合物，其特征在于：所述含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠凸膜的厚度为0.5～3.0mm。

8、  一种如权利要求1所述眼科用抗增殖性药物组合物的制备方法，其步骤如下：
(1)将眼科用抗增殖性药物接比例称重，一边研磨，一边滴加溶剂，得眼科药物溶液或悬浊液；
(2)将海藻酸钠按比例称重，用盐水溶解，得海藻酸钠溶液；
(3)将氯化钙、氯化钡或氯化镁按比例称重，配制成1～10％浓度的溶液，得固化液；
(4)先将上述眼科用抗增殖性药物溶液或悬浊液和海藻酸钠溶液混合，再与固化液混合，得眼科用抗增殖性药物组合物。

9、  根据权利要求8所述的眼科用抗增殖性药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中所述眼科用抗增殖性药物溶液或悬浊液和海藻酸钠溶液混合后，通过高压静电多头微球液滴发生装置滴入上述固化液中，得含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微胶珠。

10、  根据权利要求8所述的眼科用抗增殖性药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中所述眼科用抗增殖性药物溶液或悬浊液和海藻酸钠溶液混合后，倒入表面有不规则或规则凸棱的模板中，再倒入所述固化液，得含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠凸膜。

一种含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微胶珠和凸膜及制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种眼科药物组合物及其制备方法，尤其是一种含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微胶珠和凸膜免疫系统及制备方法。
背景技术
外伤、眼内炎症，糖尿病视网膜病变等均可以导致眼内形成增殖膜，从而对视网膜形成牵引，致使视网膜脱离，即形成增殖性玻璃体视网膜病变(即PVR)，是造成玻璃体视网膜病变手术复杂化、术后视网膜脱离复发的重要原因。而视网膜色素上皮细胞的增殖是血眼屏障破坏，导致视网膜色素上皮细胞，胶质细胞、成纤维细胞迁移至视网膜表面及玻璃体腔内增殖而成。目前对于增殖性玻璃体视网膜病变的治疗主要是手术治疗，但是术后复发又是成为另外一个主要问题。因此，如何预防增殖性玻璃体视网膜的形成以及预防术后复发就显得很重要。除了外科手术外，国内外众多研究者在采用玻璃体腔中注射药物治疗PVR方面作了许多试验，用在预防PVR的试验性药物有很多种，如环孢霉素A、5-氟尿嘧啶(也称5-FU)、肝素、维甲酸(Retinoid Acid RA)等，其中维甲酸又称维A酸、维生素A酸、维生素甲酸，它是感光细胞的中间代谢产物，也是维生素A在体内的自然衍生物，为黄色或淡橙色结晶状粉末，维甲酸有全反式和13顺式2种同分异构体，通常以全反式结构存在。通过动物试验及细胞培养的试验，证明全反式维甲酸可以在一定程度上抑制增殖性视网膜玻璃体病变的形成以及视网膜色素上皮细胞的增殖，虽然这些药物证实能有效预防和治疗PVR，但是因为药物在玻璃体腔中的吸收过快而使临床上的应用受到限制，因此寻找一种能安全使用的药物缓释系统显得很有实用价值。
维甲酸作为公认的抗增殖性药物，可以有效地防止增殖性玻璃体视网膜病变的发生和发展，可以预防白内障手术后的后发障的发生，可以抑制纤维细胞的增值。国内外文献报导该药物通过载体用于眼科有两种基本方式，第一种方法是溶于眼内填充物如硅油中，这种方法一方面应用比较局限，只有在需要注人硅油的患者之中才能应用；另外，硅油本身有一定的副作用，如硅油乳化等，而且硅油的性状也不利于药物的充分扩散。第二种方法是用于多聚化合物-缓释载体中，目前，国内外用的载体主要是乳酸-羟基乙酸共聚物，这种方法在国外早有研究，因为该剂型制作工艺复杂，并且产生异物反应，消毒也不方便，所以一直没有用于临床。
青光眼是眼科疾病中的常见病，多发病，目前对于青光眼的治疗主要采用药物保守和手术治疗两种方法。药物治疗过程中眼压容易波动，并且终生用药，患者负担重。手术治疗可以把患者从终生点药中解脱出来，并且成功的手术在术后眼压可以维持稳定，但是目前青光眼手术效果不好，其主要原因是巩膜瓣的粘连使得房水外滤受限，眼压不能得到有效的阵低。为提高青光眼地手术效果，以往有很多研究，其中较多的是在术中于巩膜下用环孢霉素A，以期降低巩膜瓣粘连的形成，虽然有成功的报告，但是一次短暂的用药，效果不会持久，本发明的目的在于寻找一种合适的药物新剂型应用于临床，通过该缓释系统的建立，创建一种新型的安全，有效，长效的应用剂型。
氟嘧啶类是首先用于实验性抑制玻璃体视网膜瘢痕形成的抗代谢药物族，系因其注入玻璃体腔后，具有抑制细胞增生的能力，高浓度下较少出现毒性反应。5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)单次注入兔非玻璃体切割眼内1mg，或连续注入玻璃体切割眼内0.5mg，不发生视网膜形态学及电生理的改变。用上述注药法对实验模型眼注入药物后，牵拉性视网膜脱离的发生率降低近50％。其衍生物5-FUR(Fluoropyri-midineribonucleoside)具有抗人成纤维细胞和色素上皮细胞收缩的作用，而5-氟尿嘧啶则无此作用，但5-FUR的毒性与其抗收缩作用相平行。其临床使用受限的原因在于迅速从眼内清除。因此，近年来一些学者对其进行给药途径的探索，如玻璃体内植入药物缓释胶囊等，以减少药物毒性和并发症，并长期维持低的治疗浓度。已有设计以可生物降解的聚合物为载体使用该药，既可达到足够长的治疗时间、药物浓度较稳定、操作方便等要求，又不需手术取出。
目前国内外还没有将海藻酸钠作为药物载体用于眼科的先例，该发明药物载体为天然提取物，其成分是天然的多糖，材料性稳定，无毒，无副作用，安全可靠，制作工艺简单，用他替代高分子聚合物，直接用于眼内和眼外，能克服以上用药的缺点，有望成为临床用药，并有广阔的发展前景。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种生物相容性好，免疫隔离效果好，并且制作工艺简单，便于消毒，同时可减少药物异物反应的含眼科用抗增殖性药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述含眼科用抗增殖性药物组合物的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案达到的：
一种含眼科用抗增殖性药物组合物，其特征在于：包括药物载体海藻酸钠和药物活性组份含眼科用抗增殖性药物，所述海藻酸钠包裹所述含眼科用抗增殖性药物，所述海藻酸钠与所述含眼科用抗增殖性药物的重量比为2∶1～12∶1；优选3∶1～7∶1。
所述含眼科用抗增殖性药物组合物的剂型可以是含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微胶珠；也可以是含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠凸膜。
一种含眼科用抗增殖性药物组合物的制备方法，其步骤如下：
(1)将上述比例的眼科用抗增殖性药物称重，一边研磨，一边滴加溶剂；得眼科药物溶液或悬浊液；
(2)将上述比例的海藻酸钠称重，用盐水溶解，得海藻酸钠溶液；
(3)将氯化钙、氯化钡或氯化镁称重，配制成1～10％浓度的溶液，得固化液；
(4)将上述眼科用抗增殖性药物溶液或悬浊液和海藻酸钠溶液混合后，再与固化液混合，得眼科用抗增殖性药物组合物。
所述步骤(4)中所述眼科用抗增殖性药物溶液或悬浊液和海藻酸钠溶液混合后，通过高压静电多头微球液滴发生装置与所述固化液混合固化成圆形或类圆形的微胶珠，得眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微胶珠。
所述高压静电多头微球液滴发生装置包括：一静电发生装置，所述静电发生装置上有正负两极，正极与微量注射装置的针头相连，负极与浸在所述固化液中的不锈钢钢丝相连接，注射装置内装有眼科用抗增殖性药物和海藻酸钠的混合溶液，滴入所述固化液中形成微球，所得含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠微球沉降到至下部。
所得微胶珠的粒径范围为50～300μm。
所述步骤(4)中所述眼科用抗增殖性药物溶液或悬浊液和海藻酸钠溶液混合后，倒入表面有不规则或规则凸棱的模板中，再倒入所述固化液，得含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠凸膜。
所述含眼科用抗增殖性药物的海藻酸钠凸膜的厚度为0.05～3.0mm；优选0.5～1.5mm。
所述眼科用抗增殖性药物可以是维甲酸、环孢霉素A、5-氟尿嘧啶或肝素。
所述海藻酸钠与所述眼科用抗增殖性药物的重量比为2∶1～12∶1；优选3∶1～7∶1。
海藻酸钠作为载体包裹眼科用抗增殖性药物，有更好的生物相容性，同时有很好的免疫隔离效果，简化药物的制作工艺，便于消毒，同时可发减少药物的异物反应。海藻酸钠是一种天然的提取物，成分为多糖，生物相容性更好，异物反应更小，有许多研究用其包裹细胞等生物活性物质，取得较好的成绩。同时该复合物可以对空气，水分，光线起一定的隔离作用，可以提高药物的稳定性，防止空气，水分，光线等因素引起药物活性的改变。海藻酸钠包裹药物后制成微胶珠，凸膜等剂型，可以广泛用于眼内和眼外，微胶珠的眼内应用方面，一可以用于玻璃体腔中防止增殖性玻璃体视网膜病变的发生和发展，二可以用于前房以预防白内障术后的后发障的发生，做成凸膜可以直接用于青光眼手术以减少术中斑痕的形成。
本发明可以减少多聚化合物在眼内的不良反应，药物包裹系统制作工艺简单，原料为天然提取物，具有很好的生物相容性，药物的副作用达到最小，药物随载体的崩解而释放，使药效能维持30～40天左右，产品作成球状可以用于眼内注射，这种药物免疫隔离系统可以减少药物的不良反映，徽胶珠可以生物降解，而且可以使药物持续释放，达到延期治疗的效果，无需再次手术取出载体，做成的微胶珠可以用于眼内注射，在糖尿病视网膜病变、眼外伤等容易产生增殖性玻璃体视网膜病变的情况下，可以预防增殖性病变的发生和发展，在玻璃体手术中可以减少增殖病变的发生，用于白内障手术可以有效预防后发障的发生，做成膜状可以用于青光眼手术，一方面使青光眼通道维持通畅，另一方面可以使药物长期作用，达到时效较长的抗瘢痕形成的功能，改善青光眼手术效果。所以该制剂在眼科有广泛的应用前景。
海藻酸钠生物相容性较好，无毒性，可以作为生物载体，用其包裹环孢霉素A制成海藻酸钠环孢霉素A青光眼手术专用凸膜，该凸膜相当于一个药物缓释系统，在手术过程中将其植入巩膜瓣下，在手术后的近2个月中，药物持续释放，抑制巩膜瓣瘢痕的形成，改善手术效果，提高手术的成功率。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但不意味着对本发明保护范围的限制。
具体实施方式
实施例1：
含维甲酸的海藻酸钠微胶珠的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②海藻酸钠溶液的制备：
称取200克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液，灭菌；
③眼科用药维甲酸药液的配制：
称取100克市售维甲酸，置于上述玻璃器皿内，一边研磨，一边滴加酒精，得维甲酸悬浊液；
④配制1％的氯化钙溶液；
⑤将上述维甲酸溶液和海藻酸钠溶液混合；在无菌环境下，将步骤③所得维甲酸悬浊液直接加入到海藻酸钠溶液中，研磨制备成均匀混悬液；
⑥在无菌条件下用一次性无菌注射器吸取上述混悬液，通过高压静电多头微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，所得含维甲酸的海藻酸钠微胶珠沉入容器下面。微胶珠的粒径为80～200μm。
可以将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入真空干燥，密闭保存，以备用。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例2：
含维甲酸的海藻酸钠凸膜的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②海藻酸钠溶液的制备：
称取100克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液，灭菌；
③维甲酸药液的配制：
称取200克市售维甲酸，置于上述玻璃器皿内，一边研磨，一边滴加酒精，得维甲酸悬浊液；
④配制10％的氯化镁溶液；
⑤将上述维甲酸悬浊液和海藻酸钠溶液混合；
⑥在无菌条件下将上述混合液滴入表面有规则或不规则凸棱的模板上，再滴入氯化镁溶液，制得含维甲酸的海藻酸钠凸膜，膜厚1.8mm。
实施例3：含环孢霉素A的海藻酸钠微胶珠的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②海藻酸钠溶液的制备：
称取300克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液，灭菌；
③环孢霉素A药液的配制：
称取100克市售环孢霉素A，置于上述玻璃器皿内，一边研磨，一边滴加酒精，直到溶解为止；得环孢霉素A药物溶液；
④配制5％的氯化钡溶液；
⑤将上述环孢霉素A溶液和海藻酸钠溶液混合，混合液；
⑥在无菌条件下用一次性无菌注射器吸取上述混合液，通过高压静电多头微球液滴发生装置滴入上述氯化钡溶液中，所得含环孢霉素A的海藻酸钠微胶珠沉入容器下面。微胶珠的粒径为80～150μm。
可以将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入真空干燥，密闭保存，以备用。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用盐水冲洗三次，即时使用。
实施例4
含环孢霉素A的海藻酸钠凸膜的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②海藻酸钠溶液的制备：
称取700克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
③环孢霉素A药液的配制：
称取100克市售环孢霉素A，置于上述玻璃器皿内，一边研磨，一边滴加酒精，直到溶解为止；得环孢霉素A药物溶液；
④配制6％的氯化镁溶液；
⑤将上述环孢霉素A溶液和海藻酸钠溶液混合；
⑥将上述混合液滴入表面有规则或不规则凸棱的模板上，再滴入氯化镁溶液，制得含环孢霉素A的海藻酸钠凸膜，膜厚3mm。
实施例5
含肝素的海藻酸钠微胶珠的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②海藻酸钠溶液的制备：
称取1千克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入盐水，直至海藻酸钠全部溶解，灭菌，得海藻酸钠溶液；
③肝素药液的配制：
称取100克市售肝素，置于上述玻璃器皿内，一边研磨，一边滴加缓冲液，直到溶解为止；得肝素药物溶液；
④配制3％的氯化钙溶液；
⑤将上述肝素溶液和海藻酸钠溶液混合；
⑥在无菌条件下，用一次性无菌注射器吸取上述混合液，通过高压静电多头微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，所得含肝素的海藻酸钠微胶珠沉入容器下面。微胶珠的平均粒径为150μm。
可以将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠真空干燥，密闭保存，以备用。
实施例6
含肝素的海藻酸钠凸膜的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤2小时(除菌去热源)；
②海藻酸钠溶液的制备：
称取700克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入盐水，直至海藻酸钠全部溶解，灭菌，得海藻酸钠溶液；
③肝素药液的配制：
称取100克市售肝素，置于上述玻璃器皿内，一边研磨，一边滴加酒精，直到溶解为止；得肝素药物溶液；
④配制6％的氯化镁溶液；
⑤将上述肝素溶液和海藻酸钠溶液混合；
⑥在无菌条件下，将上述混合液滴入表面有规则或不规则凸棱的模板上，再滴入氯化镁溶液，制得含肝素的海藻酸钠凸膜，膜厚0.5mm。
实施例7
含5-氟尿嘧啶的海藻酸钠凸膜的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②海藻酸钠溶液的制备：
称取1.2千克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入盐水，直至海藻酸钠全部溶解，灭菌，得海藻酸钠溶液；
③5-氟尿嘧啶药液的配制：
称取100克市售5-氟尿嘧啶，置于上述玻璃器皿内，一边研磨，一边滴加酒精，得5-氟尿嘧啶药物悬浊液；
④配制7％的氯化镁溶液；
⑤将上述5-氟尿嘧啶悬浊液和海藻酸钠溶液混合；
⑥在无菌条件下，将上述混合悬液滴入表面有规则或不规则凸棱的模板上，再滴入氯化镁溶液，制得含5-氟尿嘧啶的海藻酸钠凸膜，膜厚0.05mm。
实施例8
含5-氟尿嘧啶的海藻酸钠微胶珠的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤4小时(除菌去热源)；
②海藻酸钠溶液的制备：
称取1.2千克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
③5-氟尿嘧啶药液的配制：
称取100克市售5-氟尿嘧啶，置于上述玻璃器皿内，一边研磨，一边滴加酒精，得5-氟尿嘧啶药物悬浊液；
④配制1％的氯化钙溶液；
⑤将上述5-氟尿嘧啶悬浊液和海藻酸钠溶液混合；
⑥在无菌条件下，用一次性无菌注射器吸取上述混合液，通过高压静电多头微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，所得含5-氟尿嘧啶的海藻酸钠微胶珠沉入容器下面。微胶珠的平均粒径为300μm。
可以将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠真空干燥，密闭保存，以备用。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用盐水冲洗两次，即时使用。