一种治疗皮肤病的组合物 【所属技术领域】
本发明涉及一种用于制备治疗皮肤病药品的组合物，尤其涉及药品雷佛奴尔与抗真菌药的组合物在制备治疗人和动物皮肤病外用药品中的应用。
【背景技术】
以下原理是本发明所涉及的专业人员公知的：
1.雷佛奴尔化学名称为乳酸依沙吖啶，在人医和动物医学中是常用的皮肤和黏膜消毒防腐药，其特点是可广泛的杀灭各种致病细菌，在治疗浓度限度内对组织无损害，虽然其抗菌作用较慢，但该药物可牢固地吸附在黏膜和创面上而作用持续一天之久。而当有机物存在时其药物活性增强。
2.在人医和兽医临床中，真菌感染所致的皮肤病在皮损部位均会有一定程度的细菌继发感染，因而必然有不同程度的炎性发生。
据资料查找，制备治疗由真菌感染所致皮肤病的外用药物的传统方法注重考虑的是对真菌的杀灭，而在其组分中加有可杀灭细菌的消毒防腐药物较少。当真菌感染形成的病灶出现炎症后由于炎性渗出而增加了病变部位的湿度，为致病的真菌又形成了很好的栖身、发育和繁殖的外环境。
真菌对抗真菌药物具有一定抵抗性和自身具有很强的变异性是公知的，单纯使用抗真菌药治疗由真菌感染的皮肤病多易复发。
“皮肤真菌病的所有治疗在临床治愈后或真菌培养阴性后应继续用药2-4周。治疗一般需要1-3个月【见《默克兽医手册》，(美)弗雷萨著，韩谦等译，北京，中国农业大学出版社，1997年第四版，637页】。
【发明内容】
本发明人经过多次、长时间的临床实验和实践发现和证明：在制备治疗人和动物由真菌感染所致的皮肤病药品中添加皮肤防腐消毒药雷佛奴尔，即将抗真菌药与雷佛奴尔这两个组分合用可明显增加疗效、缩短疗程并减少复发率。
本发明所述的抗真菌药指在人医药典和兽药药典中标明具有抗真菌作用的药品以及制剂的应用范围包括治疗动物和人类由真菌感染所致的皮肤病地药品。
本发明所涉及的组合物根据需要可在其混合物中使用一种或一种以上的抗真菌药。
雷佛奴尔在与没有杀灭细菌功能或此功能较弱的抗真菌药配合时，可在组合物中适当加大雷佛奴尔的含量，最高可占制剂组分总计的3‰(g/ml)。在与具有较强的杀细菌能力的抗真菌药(如益康唑)可适度将其含量减小至1‰(g/ml)。
雷佛奴尔配合抗真菌药制成制剂可包含其它活性组分，该组分可为用于增加药物的渗透性如二甲基亚砜和氮酮等，皮肤剥脱剂如尿素和兼有抑制真菌作用的水杨酸等，抗氧化剂如偏亚硫酸钠等。在本发明实施时关于其组分的选择和用量等本发明涉及的专业人员可根据需要按照不违背本发明的特征的原则具体掌握。
在制备含有本发明的组合物的药品时根据需要可使用各种溶剂、载体和赋型剂配制成适应皮肤给药的各种剂型。
由于雷佛奴尔水溶液不稳定，尤其在强光下可分解，所以在选用主要溶剂时推荐使用可保持其药物活性的甘油或丙二醇等有机溶媒而尽量不使用水或使用水溶解后再添加可同时使用的有机溶剂，如50％(与溶液水的容积比)的丙二醇或丙三醇。
为避免和减缓制剂中的雷佛奴尔分解，制品应使用黑色或褐色包装物。
由于雷佛奴尔在水溶液中分解后使液体变成褐绿色，所以在本发明所涉及的制剂产品使用说明中应标明如该产品发生肉眼可见的变色时不能使用。
本发明人根据大量试验证明：本发明所涉及的组合物以水为主要溶剂并使用黑色或褐色瓶包装制备的溶液制剂可将其有效期标明为1年，而使用甘油或丙二醇为主要溶剂(包括有机溶媒占溶剂总量50％以上的的含水溶液剂)使用黑色或褐色包装瓶的可将其有效期标明为3年。
参照上述溶剂对雷佛奴尔的作用，含有本发明所涉及的组合物制备的霜剂、膏剂和乳剂等剂型有效期均可根据其溶剂和赋型剂等组分是否含有水和/或含有水等不同组分来决定其失效期。即：水为溶液或赋型剂等的制剂为一年，有机溶液及水加有机溶媒为溶液或赋型剂的制剂为3年，包装选用不透明物。
【有益效果】
本发明所涉及的组合物制成或/和使用于在制备治疗真菌感染所致的皮肤病制剂中可显著加强疗效、缩短疗程和有效地防止复发。
【具体实施方案】：
通过下列实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施范围之中。
1.克霉唑与雷佛奴尔配合使用：
下列配方1以抗真菌药克霉唑和雷佛奴尔组合物为主，使用二甲基亚砜作为溶剂之一和促进皮肤渗透的主药，利用尿素作为皮肤松解剂，加之主溶剂丙二醇具有较强的渗透性，此配方对人和动物由真菌感染所致的较严重的皮肤病病例使用效果亦较佳。
配方1：供外搽用克霉唑擦剂或喷雾剂(以下称配方1)：
配方组分：
克霉唑10.0-20.0g
雷佛奴尔1.0-3.0g
水杨酸20.0-50.0g
95％酒精80.0-200.0ml
尿素50.0-100.0g
焦亚硫酸钠2.0g
二甲基亚砜400.0-500.0ml
丙二醇加至1000.0ml
制法：
配方中所标变量可根据病情、年龄(年龄较幼者适度减少用量但不能低于所标最低量)、畜禽种别(皮肤较厚者适度增加，反之则减少)不同因素适度掌握，制剂时先将水杨酸加入酒精内充分溶解成水杨酸酒精溶液，将其它药物混合后加入上述水杨酸酒精溶液，待充分混合并溶解(容器封闭后可适度加热)后装瓶，常规灭菌即完成制剂，亦可做成喷雾剂。
用法用量：
沾取适量涂于(或适量喷于)患处，每日早、晚各一次。
临床疗效观察：
配方1治疗人足癣效果观察：
足癣又称脚气和脚癣，是人类由真菌感染所致的一种以脚趾间有水泡、溃烂甚至鳞屑角化、患处剧痒为主要特征的常见皮肤病，一些资料记载治疗该病提倡先使用高锰酸钾或雷佛奴尔类皮肤防腐消毒药和抗生素将感染控制后再使用抗真菌药治疗(见王光超等，皮肤科学，北京，人民卫生出版社1990年10月第二版，117页)，本发明人所在县的县妇幼保健院根据本发明人的建议，于2001年10月2日以后在其门诊收治的病例使用上述配方1治疗，效果显著。下表中的A组为该院使用处方1治疗的病例统计，B组是2001年10月1日前使用传统治疗方法——即使用不加雷佛奴尔的抗真菌药治疗病例的相关数据的统计。
表1 使用配方1治疗足癣痊愈情况比较
组别 治疗例 痊愈例 未痊愈例 痊愈率(％)
A组 138 136 2 98.6
B组 147 25 122 17.0
合计 285 161 124 56.5
1.A组与B组比较，P＜0.01，说明两组有明显差异，A组疗效明显优于B组。
2.(注)本表与本文件各表与复发和痊愈相关数据标准为痊愈60天后在患处是否检查到原致病真菌。
表2 使用配方1治疗足癣疗程比较
组别 疗程(天) 平均天数
A组 3 9 4 4 5 3 11 14 4 7 6.4
B组 9 22 18 10 40 7 23 11 35 15 19.0
从上表的比较可以看出，A组疗程较B组明显缩短。
表3 使用配方1治疗足癣显效病例复发情况统计
组别 显效例 复发例(注) 未复发例 复发率(％)
A组 138 2 136 1.4
B组 122 92 30 75.4
合计 260 94 166 36.2
A组与B组比较，P＜0.01，说明两组有明显差异，A组疗效明显优于B组。
配方2.克霉唑与雷佛奴尔霜剂(以下称配方2)：
配方组分：
克霉唑10-30g
雷佛奴尔1.0-3.0g
水杨酸20.0-50.0g
硬脂酸120.0g
司盘100.0ml
凡士林200g
甘油加至1000.0ml
制法：
所有组分混合，充分搅拌，装入电动研钵中研磨充分。
用法用量：
患处外涂，每日两次。
临床疗效观察：
使用配方2治疗人股癣效果观察：
股癣是由红色毛癣菌等多种真菌引起的一种人类常见皮肤病，常发生于腹股沟与外阴相连的皱褶处，有时可蔓延至阴囊或臀间沟，其皮损主要以环形、多环形的中心消退、外围扩张为特点，多在皮损处可镜检到致病真菌。传统治疗办法是外用3％克霉唑霜和复方水杨酸醑等，对于皮损广泛和病程较长的患者，多配合内服灰黄霉素。但在临床中发现使用上述方法效果不尽人意，一些皮损较轻者，由于上述药物的疗效不佳有一定比例转为慢性而更难治疗，肇州县妇幼保健院根据本发明人的建议于2002年1月7日后在其收治的病例中使用本说明书的配方2治疗收到了理想效果。
下表中的A组为该院使用配方2治疗的病例，B组是此前使用传统治疗方法——即不加雷佛奴尔的抗真菌药治疗病例。两组相关数据的统计结果如下：
表4 使用配方2治疗股癣疗效比较
组别 治疗例 痊愈例(注) 未痊愈例 痊愈率(％)
A组 50 48 2 96
B组 50 28 22 56
合计 100 76 24 76
A组与B组比较，痊愈例p＜0.01，A组效果显著。
表5 使用配方2治疗股癣用药疗程比较
组别 每个病例疗程(天) 平均天数
A组 8 6 5 6 7 8 10 13 10 6 7.9
B组 45 35 32 35 38 39 42 40 20 39 36.6
通过上表的比较可以看出，A组疗程较B组明显缩短。
表6 使用配方2治疗股癣复发情况比较
组别 显效例 复发例(注) 未复发例 复发率(％)
A组 50 2 48 4.0
B组 44 42 2 95.5
合计 94 44 50 46.8
A组与B组比较，P＜0.01，A组效果显著。
2.酮康唑与雷佛奴尔配合使用：
配方3：酮康唑与雷佛奴尔的丙二醇溶液(以下称配方3)
配方组分：
酮康唑10.0-20.0g
雷佛奴尔2.0g
白腊10.0g
十六醇15.0ml
十二烷基硫酸钠5.0g
丙二醇加至1000.0ml
制法：
所有组分混合，充分溶解，装瓶(或袋等)灭菌。
用法用量：
涂于患处，每天两次。
临床疗效观察：
使用配方3治疗猫癣菌病效果：
猫癣菌病98％是犬孢子菌引起猫的一种常见皮肤病，其临床症状以在耳朵周围、脸部等部位发生脱毛或断毛、患部有明显的痒觉为特征。正如前述的关于真菌所致疾病的特点那样，猫的癣菌病是一种病程较长、很难治愈又复发率很高的一种顽固性皮肤病。本发明人在2002年10月前使用传统方法即使用克霉唑未加雷佛奴尔治疗该病(即下表中B组的病例)，在此后使用克霉唑加雷佛奴尔治疗(即下表的A组中的病例)。两组相关数据的统计结果如下：
表7 使用配方3治疗猫的癣菌病疗效比较
组别 治疗例 痊愈例(注) 未痊愈例 痊愈率(％)
A组 38 37 1 97.37
B组 42 28 14 66.67
合计 80 65 15 81.25
A组与B组比较，p＜0.01，效果显著。
表8 使用配方3治疗猫的癣菌病复发情况比较
组别 显效例 复发例 未复发例 复发率(％)
A组 38 1 37 2.63
B组 35 14 21 40.00
合计 73 15 58 20.55
A组与B组比较，p＜0.01，A组效果显著。
表9 使用配方2治疗股癣用药疗程比较
组别 个病例疗程(d) 平均
A组 4 14 9 9 10 4 16 21 9 9 3 9.82
B组 44 34 9 18 43 28 19 40 29 19 46 29.91
通过上表的比较可以看出，A组疗程较B组明显缩短。
3.制霉菌素与雷佛奴尔配合使用：
配方4：制霉菌素与雷佛奴尔皮肤黏膜渗透剂(以下称配方4)
配方组分：
制霉菌素15.0-20.0g
雷佛奴尔1.0-3.0g
氮酮20.0ml
甘油加至1000.0ml
制法：
所用组分充分混合、溶解(可加热至50℃)，装瓶，灭菌。
用法用量：
每天早、午、晚饭后清水彻底漱口后用棉球等沾取少许涂搽患处。
临床疗效观察：
使用配方4治疗人鹅口疮效果观察：
鹅口疮是由真菌中的念珠菌感染口腔黏膜所致的的一种常见外科病，临床以口腔黏膜有溃烂癍、异常疼痛和反复发作为特征。传统治疗方法为制霉菌素片口含。本发明人利用制霉菌素加雷佛奴尔患处外涂，收到了很好疗效。
本发明人所在县的县妇幼保健院在本发明人的参与、指导下，于2001年12月16日后该院门诊中收治的病例使用上述处方1治疗，效果显著。下表中的A组为该院使用处方1治疗的病例统计，B组是2001年12月16日前使用传统治疗方法——即未加雷佛奴尔的抗真菌药治疗病例统计。两组相关数据的统计结果如下：
表10 使用配方4治疗人鹅口疮疗效比较
组别 治疗例 痊愈例(注) 未痊愈例 痊愈率(％)
A组 61 17 44 27.87
B组 55 4 51 7.27
合计 116 21 22 18.10
A组与B组比较，p＜0.01。
表11 使用配方4治疗人鹅口疮复发情况比较
组别 治疗例 显效例 复发例 复发率(％)
A组 61 61 44 72.13
B组 60 58 56 96.55
合计 121 119 100 84.03
从上表看出，配方4较不同时使用雷佛奴尔的方法使人鹅口疮的复发率下降了24.42个百分点。
表12 使用配方2治疗鹅口疮痊愈例疗程比较
组别 个病例疗程(d) 平均(天)
A组 5 3 3 2 2 4 3 3 3 4 3.2
B组 11 8 8 9 11 10 15 9 7 15 10.3
通过上表的比较可以看出，A组疗程较B组明显缩短。
【最佳实施方案】
经多次实践证明下列供外搽用酮康唑和雷佛奴尔擦剂(或喷雾剂)配方对于各种真菌感染、各种程度的病例均有很好疗效。
配方组分：
酮康唑10.0-30g
雷佛奴尔1.0-2.0g
水杨酸20.0-50.0g
95％酒精80.0-200.0ml
尿素50.0-100g
焦亚硫酸钠2.0g
二甲基亚砜400.0ml
丙二醇加至1000.0ml
制法：
先将水杨酸加入酒精内充分溶解形成水杨酸酒精溶液，将其它药物混合后加入上述水杨酸酒精溶液，装瓶后常规灭菌即完成制剂，亦可做成喷雾剂。
用法用量：
涂于或喷于患处，每日两次。
说明：
1.此方中的组分酮康唑可用其它抗真菌药(如克霉唑、益康唑和制霉菌素)替换。
2.此方中的组分二甲基亚砜可用氮酮等其它皮肤渗透剂替换。
3.本发明所涉及领域的专业人员根据给药对象不同等因素在不违背本发明特征的情况下可适度将此方各组分或其数量增减。