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STI-571应用于治疗急性髓性白血病的新用途.pdf

  • 上传人:111****112
  • 文档编号:151599
  • 上传时间:2018-01-29
  • 格式:PDF
  • 页数:10
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  • 摘要
    申请专利号:

    CN200410053737.6

    申请日:

    2004.08.13

    公开号:

    CN1626087A

    公开日:

    2005.06.15

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情:

    未缴年费专利权终止IPC(主分类):A61K 31/506申请日:20040813授权公告日:20070829终止日期:20100813|||授权|||实质审查的生效|||公开

    IPC分类号:

    A61K31/506; A61P35/02

    主分类号:

    A61K31/506; A61P35/02

    申请人:

    上海第二医科大学附属瑞金医院;

    发明人:

    陈竺; 周光飚; 王月英; 陈赛娟

    地址:

    200025上海市卢湾区瑞金二路197号

    优先权:

    专利代理机构:

    上海翼胜专利事务所

    代理人:

    翟羽

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    内容摘要

    一种将STI-571应用于治疗急性髓性白血病的新用途,将STI-571应用于AML M2b的治疗,还可以将STI-571和阿糖胞苷联合使用。本发明为AML M2b病人的治疗提供新的方法,或与化疗药联合应用减少化疗药的用量,既提高其疗效又减轻其毒副作用,对AML M2b的临床治疗有重要意义。

    权利要求书

    1: 一种将STI-571应用于治疗急性髓性白血病的新用途,其特 征在于将STI-571应用于AML M2b的治疗。
    2: 根据权利要求1所述的一种将STI-571应用于治疗急性髓性 白血病的新用途,其特征在于STI-571在0.1~5μM浓度下作用AML M2b细胞24~72小时内可出现细胞凋亡。
    3: 根据权利要求2所述的一种将STI-571应用于治疗急性髓性 白血病的新用途,其特征在于其作用对象为AML M2b细胞株 Kasumi-1细胞及AML M2b病人原代白血病细胞。
    4: 根据权利要求1所述的一种将STI-571应用于治疗急性髓性 白血病的新用途,其特征在于STI-571在0.5~5μM浓度作用下 AML M2b细胞发生凋亡所需时间为24~72小时。
    5: 根据权利要求1所述的一种将STI-571应用于治疗急性髓性 白血病的新用途,其特征在于可将STI-571和阿糖胞苷联合使用。
    6: 根据权利要求1所述的一种将STI-571应用于治疗急性髓性 白血病的新用途,其特征在于STI-571在0.5~5μM浓度下和阿糖 胞苷在10~50μM浓度下作用于AML M2b细胞,在24~72小时可 诱导凋亡。

    说明书


    STI-571应用于治疗急性髓性白血病的新用途

        【技术领域】

        本发明涉及一种治疗M2b型急性髓性白血病的方法,特别是一种将STI-571应用于治疗M2b型急性髓性白血病的新用途。

        背景技术

        STI-571是一种蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂,商品名格力维(Glivec),是瑞士诺华公司推出的一种治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的药物。该药可抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性,诱导CML白血病细胞凋亡,从而治疗CML。

        急性髓性白血病(AML)是一种基因组发生动态变化的造血干/祖细胞疾病,发病率在2~9.2/10万人口。在治疗方案的选择上临床医生可将病人划分为三类:1)宜选用标准方案治疗;2)可选用标准方案,也可选用探索性治疗方案;3)宜选用探索性治疗方案治疗。从总体上说,迄今AML的治疗仍可由于治疗相关性死亡或更多地由于耐药性的产生而导致失败。因而大力开展探索性治疗的基础、临床研究,进一步改善AML病人预后,仍是我们迫切需要解决的问题。

        M2b型急性髓性白血病(AML M2b)以具有t(8;21)染色体易位为特点,约占所有AML的10.4%。与其他类型AML一样,化疗仍是AML M2b的首选治疗方法。化疗药的作用机制包括抑制DNA合成、直接破坏DNA、干扰DNA转录、抑制拓扑异构酶II、影响蛋白质功能及影响细胞周期等。虽然化疗可获得较高的缓解率,但继发/原发性耐药的产生及化疗的毒副作用可最终导致治疗的失败。酪氨酸激酶活性抑制剂STI-571能否用于AML M2b的临床治疗,迄今未见报道。

        【发明内容】

        本发明的目的在于提供一种将STI-571应用于治疗急性髓性白血病地新用途,以克服上述现有治疗方法的不足,为AML M2b病人提供一种新的治疗方法,以进一步提高AML M2b病人疗效、改善其预后。

        为实现上述目的,本发明提供一种将STI-571应用于治疗急性髓性白血病的新用途,将STI-571应用于AML M2b的治疗。

        其中,STI-571在0.1~5μM浓度下作用于AML M2b细胞24~72小时,可抑制AML M2b细胞增殖,诱导AML M2b细胞凋亡。其具体作用对象为AML M2b细胞株Kasumi-1细胞及AML M2b病人原代白血病细胞。

        还可将STI-571和阿糖胞苷联合使用,其中,STI-571在0.5~5μM和阿糖胞苷在10~50μM浓度下,可诱导AML M2b细胞于24~72小时内出现凋亡。STI-571可增强阿糖胞苷的抗白血病作用

        由于STI-571可抑制AML M2b细胞的增殖、诱导其凋亡并增强阿糖胞苷的抗白血病作用,因而对AML M2b的治疗有临床应用价值。本发明为AML M2b病人的治疗提供新的方法,或将STI-571与化疗药联合应用减少化疗药的用量,既提高其疗效又减轻其毒副作用,对AML M2b的临床治疗有重要意义。

        以下结合附图与实施例对本发明作进一步的说明。

        【附图说明】

        图1为STI-571抑制Kasumi-1细胞C-KIT蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性效果图。

        图2为STI-571与Ara-C对复发AML M2b病人原代白血病细胞的凋亡诱导作用效果图。

        【具体实施方式】

        有关本发明的详细说明及技术内容,现结合附图说明如下:

        发明人研究发现,在M2b型急性髓性白血病(AML M2b)病人中III型受体酪氨酸激酶家族成员C-KIT的突变率及其mRNA表达水平均较其他类型的急性髓性白血病(AML)明显为高,可作为AMLM2b病人治疗的新靶点。

        发明人同时发现,酪氨酸激酶活性抑制剂STI-571可抑制C-KIT受体酪氨酸激酶活性,抑制AML M2b细胞株Kasumi-1细胞的增殖,并诱导Kasumi-1细胞凋亡;用STI-571处理从复发的AML M2b病人骨髓分离得来的白血病细胞,可引起这些新鲜白血病细胞的凋亡,并可明显增强化疗药阿糖胞苷(Ara-C)的凋亡诱导作用,使Ara-C诱导的细胞凋亡率增加20%左右。

        以上结果表明,包括STI-571在内的酪氨酸激酶抑制剂对AMLM2b病人的治疗具有潜在的临床应用价值,可作为一种新的治疗方法为改善AML M2b病人预后提供帮助。这一发现为C-KIT受体酪氨酸激酶抑制剂用于AML M2b病人的治疗提供了直接的依据并奠定了基础。

        为了验证这一理论对于医疗实践的作用,发明人作了以下实验来验证其治疗效果:

        实施例1

        用受体酪氨酸激酶抑制剂STI-571处理AML M2b细胞株Kasumi-1细胞并检测其蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性,发现STI-571在0.1~5μM浓度下作用24~72小时可抑制其PTK活性。其作用效果请参见图1,其中PTK活性用紫外分光光度计在450nm的吸光值(OD450)表示。纵坐标为PTK活性。横坐标为STI-571剂量和作用时间,剂量单位为μM,时间单位为小时。

        实施例2

        用MTT细胞增殖实验研究了STI-571对Kasumi-1细胞增殖的影响,发现STI-571在0.1~5μM浓度下作用24~72小时可明显抑制Kasumi-1细胞的增殖。

        实施例3

        用Annexin V检测STI-571对Kasumil-1的凋亡诱导作用,发现STI-571在0.1~5μM浓度下作用24~72小时可诱导Kasumi-1细胞凋亡,凋亡率达50%~70%作用。

        实施例4

        用STI-571处理从复发的AML M2b病人骨髓中分离到的新鲜白血病细胞,发现STI-571在0.5~5μM浓度下作用24~72小时不仅可诱导白血病细胞凋亡,还可明显增强化疗药阿糖胞苷的凋亡诱导作用,使阿糖胞苷诱导的细胞凋亡增加20%~40%。其作用效果请参见图2,其中纵坐标表示细胞凋亡的百分率,横坐标为STI-571及阿糖胞苷的量,单位为μM。

        以上结果表明,针对C-KIT受体酪氨酸激酶的STI-571可通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡而对AML M2b有治疗作用。

        以上所介绍的,仅仅是本发明的较佳实施例而已,不能以此来限定本发明实施的范围,即本技术领域内的一般技术人员根据本发明所作的等同的变化,以及本领域内技术人员熟知的改进、变化,都应仍属于本发明专利涵盖的范围。

    关 键  词:
    STI 571 应用于 治疗 急性 白血病 用途
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