替硝唑粉针剂及其制备方法 【技术领域】
本发明属于医药技术领域，涉及到一种抗感染药物的特殊剂型及其制备方法。
背景技术
替硝唑是新一代的药物，替硝唑对原虫及厌氧菌有较高活性。对脆弱拟杆菌等拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、消化球菌、消化链球菌、韦容球菌属及加得纳菌等具抗菌活性，2～4mg/L的浓度可抑制大多数厌氧菌；微需氧菌、幽门螺杆菌对其敏感；对阴道滴虫的MIC与甲硝唑相仿，其代谢物对加得纳菌的活性较替硝唑为强。本品的作用机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。本品的硝基被还原成一种细胞毒，从而作用于细菌的DNA代谢过程，促使细菌死亡。耐药菌往往缺乏硝基还原酶而对本品耐药。本品抗阿米巴原虫的机制为抑制其氧化还原反应，使原虫的氮链发生断裂，从而杀死原虫。临床上适用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、口腔感染及术后伤口感染。还可以用于结肠直肠手术、妇产科手术及口腔手术等的术前预防用药。
目前我国已经批准替硝唑注射液的上市，但是随着产量不断扩大，质量问题也时有出现，替硝唑微溶于水，制作输液时需要大量使用有机溶媒或其它助溶剂，造成刺激性大，并且替硝唑在溶液中不稳定，有效期短，且水针剂在北方冬天容易冻结起来，不便使用，这些都为扩大使用设置了障碍。
【发明内容】
本发明的创新在于克服现有技术的不足，提供一种稳定性良好、刺激性低、运输方便、贮存期长的替硝唑粉针剂。
本发明所述的替硝唑粉针剂由替硝唑或其生理上可接收的盐和药理上可接受的注射用辅料组成，每瓶替硝唑地含量为50-2000mg(含端点)，余量为药用辅料或水。
本发明是这样实现的，取适量的辅料，用溶媒溶解后备用，另取主药用溶媒溶解后加入到辅料的溶液中，除去溶媒，加入水和其他辅料，无菌过滤，采用冷冻干燥直接制得成品，或者采用冷冻干燥或喷雾干燥制得无菌粉末，经分装制得成品。
可以采用的辅料有：
磷脂，包括卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、磷酸酯、二棕榈酸磷脂酰胆碱、氢磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸或其混和物。
环糊精及其衍生物，包括β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精或其混和物。
表面活性剂，包括吐温-80、吐温-20、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或其混和物。
或者上述几类所述的辅料的任意几种的混合物。
另外还可以在上述辅料的基础上加入以下辅料：氨基酸、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、右旋糖酐、固醇(含胆固醇、二氨胆固醇、大豆甾醇、麦角固醇、大豆甾酰糖酐)、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸盐以及混合物。
本发明所述粉针剂不含有机溶媒，运输方便，贮存期长，较水针剂产品的稳定性高，刺激性低，可大规模生产。
实施实例
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但并不受限于以下实施例：
实例1：
取替硝唑、磷脂和胆固醇用适量无水乙醇溶解，除去无水乙醇，加入注射用水或其它缓冲溶液，溶解后无菌过滤，溶液分装到西林瓶中，按冷冻干燥法直接制得成品。或采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制得无菌粉末，进一步分装制得成品。
实例2：
取替硝唑、磷脂和胆固醇用适量无水乙醇溶解，除去无水乙醇，加入注射用水或其它缓冲溶液、甘露醇，溶解后无菌过滤，溶液分装到西林瓶中，按冷冻干燥法直接制得成品。或采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制得无菌粉末，进一步分装制得成品。
实例3：
取替硝唑用适量无水乙醇溶解，另取磷脂和胆固醇用适量无水乙醇溶解，混合两种溶液，除去无水乙醇，加入注射用水或其它缓冲溶液、甘露醇、乳糖，溶液分装到西林瓶中，按冷冻干燥法直接制得成品。或采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制得无菌粉末，进一步分装制的成品。
实例4：
取替硝唑用适量无水乙醇溶解，另取2-羟丙基-β-环糊精用适量无水乙醇溶解，将替硝唑溶液加入2-羟丙基-β-环糊精溶液中制得包合物，除去无水乙醇，加入注射用水或其它缓冲溶液，溶解完全后无菌过滤，溶液分装到西林瓶中，按冷冻干燥法直接制得成品。或采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制得无菌粉末，进一步分装制得成品。
实例5：
取替硝唑用适量无水乙醇溶解，另取2-羟丙基-β-环糊精用适量无水乙醇溶解，将替硝唑溶液加入2-羟丙基-β-环糊精溶液中制得包合物，除去无水乙醇，加入注射用水或其它缓冲溶液、甘露醇，溶解完全后无菌过滤，溶解完全后无菌过滤，溶液分装到西林瓶中，按冷冻干燥法直接制得成品。或采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制得无菌粉末，进一步分装制得成品。
实例6：
取替硝唑用适量无水乙醇溶解，另取2-羟丙基-β-环糊精用适量无水乙醇溶解，将替硝唑溶液加入2-羟丙基-β-环糊精溶液中制得包合物，除去无水乙醇，加入注射用水或其它缓冲溶液、甘露醇、乳糖，溶解完全后无菌过滤，溶解完全后无菌过滤，溶液分装到西林瓶中，按冷冻干燥法直接制得成品。或采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制得无菌粉末，进一步分装制得成品。
实例7：
取替硝唑用适量无水乙醇溶解，另取2-羟丙基-β-环糊精、磷脂和胆固醇用适量无水乙醇溶解，将替硝唑溶液加入2-羟丙基-β-环糊精、磷脂和胆固醇溶液中制得包合物，除去无水乙醇，加入注射用水或其它缓冲溶液，溶解完全后无菌过滤，溶液分装到西林瓶中，按冷冻干燥法直接制得成品。或采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制得无菌粉末，进一步分装制得成品。
实例8：
取替硝唑用适量无水乙醇溶解，另取2-羟丙基-β-环糊精、磷脂和胆固醇用适量无水乙醇溶解，将替硝唑溶液加入2-羟丙基-β-环糊精、磷脂和胆固醇溶液中制得包合物，除去无水乙醇，加入注射用水或其它缓冲溶液、甘露醇，溶解完全后无菌过滤，溶液分装到西林瓶中，按冷冻干燥法直接制得成品。或采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制得无菌粉末，进一步分装制得成品。
实例9：
取替硝唑、聚乙二醇、吐温-80、甘露醇，加入适量的注射用水或其它缓冲溶液，溶解完全后无菌过滤，溶液分装到西林瓶中，按冷冻干燥法直接制得成品。或采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制得无菌粉末，进一步分装制得成品。
对采用上诉方法制得的替硝唑粉针剂进行了检验，均符合国家有关粉针剂的要求。