用于肝素或其衍生物口服给药的药物组合物 本发明涉及适于肝素或其衍生物口服给药以治疗炎性肠病的药物组合物。
更具体来说，本发明涉及能够在肠中选择性地释放活性成分的含有肝素(未级分的或低分子量肝素)的控释口服药物组合物。
慢性炎性肠病(IBD)例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎涉及仍然没有得到满意解决的治疗问题。迄今为止可以采用的药物例如氨基水杨酸类药物及其前药、甾类药物、免疫抑制剂的使用经常受到其所带来的严重副作用以及有时不足的有效性的限制。
特别需要比目前采用的药物更安全、更有效的药物。
最近，已有人提出在IBD胃肠外治疗中使用肝素：实际上，虽然IBD病因学仍有待澄清，但是其发病机理在某种程度上是清楚的，并且可以解释肝素在该疾病中的用途。
特别地，在溃疡性结肠炎中经常观察到的血栓形成状态导致血管内区域凝血，存在粘膜下微血栓形成和肠系膜血管上的血管化现象证实了这一点；此外，总是存在严重的炎症，这可能与免疫系统和Th1/Th2平衡的改变有关，该系统和平衡是由白细胞介素(IL-1)、TNF和多种其它前炎性细胞因子介导的。
所有这些考虑都提出，在溃疡性结肠炎地发病机理中，存在的血管损害与免疫基础的炎症有关或者是免疫基础炎症的结果。
临床实验已经证实了通常经由皮下注射来胃肠外给药的肝素在治疗IBD中的治疗活性(Aliment.Pharmacol.Ther.1997；11：1037-1040；Inflammatory Bowel Diseases，1997；3(2)：87-94；Gastroenterology，1996；110：A872；Gastroenterology，1996；110.A 900；Gastroenterology，1996；110.A908，Gut，1995；137(S2)：F194；Am.J.Gastroenterol.1995；90：220-223)。
在这些临床实验中，肝素总是静脉内或皮下给药，即通过对于肝素和通常不能口服吸收的其它葡糖胺基葡聚糖衍生物所选的常规给药途径来施用。已经进行了替代注射的给药途径，例如在抗血栓形成治疗中显然更适于进行自我给药治疗的口服给药。然而，当口服给药时，肝素及其低分子量衍生物被吸收的量不足以达到有效浓度，并且通常仅在肠道的第一道(the first tract of intestine)中吸收。
另一方面，考虑到IBD的慢性特征，口服给药是更优选的，因为治疗通常是长期的。
WO-A-01/34114和WO-A-00/48589中描述了用以提高肝素在胃肠道中吸收的制剂。
根据本发明，现已发现了含有肝素或其低分子量衍生物的控释制剂，所述制剂可通过口服途径给药，并且特别适于治疗IBD，这是因为它们提供了与发炎的肠粘膜一致的肝素在肠道中的逐渐释放，和由此迅速、有效的治疗反应。
本发明制剂还具有这样的优点，在药物到达必须施加其治疗作用的肠道之前，在第一个经过通道中，防止或减缓了分子被消化液降解和解聚。
本发明控释组合物由多基质结构组成，所述多基质结构包括：
a)由两亲性化合物和熔点低于90℃的亲脂性化合物组成的基质，其中活性成分至少部分包在所述基质中；
b)外层亲水性基质，其中所述两亲性/亲脂性基质分散在该亲水性基质中；
c)任选其它赋形剂。
在本文中，“肝素”是指不同来源的未级分的肝素，以及分子量通常为1,000-10,000Da的低分子量肝素，例如依诺肝素(enoxaparin)、速避凝(fraxiparin)、达肝素(dalteparin)、帕肝素(parneparin)、其盐和/或衍生物等，和其它葡糖胺基葡聚糖例如硫酸类肝素、硫酸皮肤素和透明质酸。优选地，本发明组合物可任选包含成盐的肝素(肝素钠或肝素钙)或低分子量肝素。
含有肝素或低分子量肝素或葡糖胺基葡聚糖的组合物可通过包括下列步骤的方法制得：
a)首先通过捏合或混合将肝素包埋在下述两亲性化合物内，或者用两亲性化合物将肝素包被。混合可不用溶剂或使用少量水-醇溶剂来进行。
b)将a)中获得的基质加到低熔点亲脂性赋形剂或赋形剂混合物中，加热以软化和/或熔化赋形剂，由此让活性成分分散在赋形剂内。可将通过冷却至室温而获得的惰性基质的尺寸减小，以获得含有活性成分颗粒的惰性基质颗粒。
c)然后将惰性两亲基质颗粒与在水存在下溶胀、从而增加其体积的一种或多种亲水性赋形剂混合，以形成其中溶解过程被减慢的水合高粘性层。然后将粉末与基质颗粒的混合物压缩或压紧，这样当片剂与生物液体接触时，会形成溶胀的高粘性层，这样高粘性层协调溶剂分子，并起屏障作用以阻止含水液体渗透进入新结构内。所述屏障拮抗初始“爆发效应”，这样的“爆发效应”是由于存在于惰性基质(其在亲水性基质内)内的药物溶解所致。
依据本发明使用的两亲性化合物包括I或II型极性脂质(卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺)、神经酰胺、乙二醇烷基醚例如二甘醇一甲醚(Transcutol)、聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨醇酯、磷酸乙酰胆碱、十二烷基硫酸钠、脂肪酸蔗糖酯、聚乙二醇。
亲脂性基质由选自下列的化合物组成：不饱和和/或氢化脂肪酸及其盐、酯或酰胺；脂肪酸甘油一酯、二酯或三酯，其聚氧乙基化衍生物，蜡，胆固醇衍生物，长链醇或其混合物，这些化合物的熔点为40-90℃。
如果需要的话，分散在用藻酸制备的亲水性基质中的脂肪酸钙盐可包埋在亲脂性基质内，以显著提高亲水性基质粘度，这是由于溶剂渗入直至与分散在其中的亲脂性基质颗粒接触为止。
根据本发明的一个实施方案，口服肝素给药用药物组合物是通过如下方法获得的：首先通过将肝素分散在两亲性化合物例如卵磷脂、其它II型极性脂质、表面活性剂或二甘醇一乙醚(diethylene glycolmonoethylene)中来制备具有高肝素含量、肝素含量通常为5-95％w/w的惰性两亲基质；然后将所得混合物与适于形成惰性基质的亲脂性化合物混合或捏合，通常在热条件下混合或捏合，所述亲脂性化合物是例如饱和或不饱和脂肪酸，例如棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸或油酸，鲸蜡醇、二十二碳烷酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯，或其与具有较短链的其它脂肪酸的混合物，或上述脂肪酸的盐或衍生物，它们单独使用或者与蜡、神经酰胺、胆固醇衍生物或其它非极性脂质以不同比例联合使用，选择它们使亲脂性化合物混合物的熔点或软化点为40-90℃。
然后通过如下方法将所得亲脂性/两亲性基质制成颗粒：挤出和/或制粒法，或保持原始混合物的大的均匀基质分散结构的其它已知方法。
随后加入的亲水性基质由水凝胶组成，水凝胶是这样的物质，当从无水状态转化成水合状态时，会经历所谓的分子松弛，其特征是体积和重量显著增加，这是由于水凝胶聚合链中存在的极性基团与大量水分子配位所致。
可依据本发明使用的水凝胶的实例是选自下列的化合物：丙烯酸或异丁烯酸聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、多糖、糊精、果胶、淀粉和衍生物、天然或合成树胶、藻酸。
也可以有利地使用具有生物粘着性质的亲水性化合物。
将含有活性成分的亲脂性/两亲性基质颗粒与上述亲水性化合物以通常100∶0.5-100∶20(亲脂性基质∶亲水性基质)的重量比混合。可任选将部分肝素与亲水性化合物混合，获得其中活性成分既分散在亲脂性基质中也分散在亲水性基质中的组合物，所述组合物优选呈片剂、胶囊和/或小型基体(mini-matrices)的形式。
将由亲脂性/两亲性基质、水凝胶形成化合物和没有包埋在亲脂性基质内的任选活性成分以及任何功能赋形剂组成的混合物压缩，可在其体积内产生宏观均匀结构，即含有亲脂性和两亲性颗粒在亲水性基质中的分散体的基质。
可任选用耐胃膜例如异丁烯酸聚合物(Eudragit)或纤维素衍生物例如纤维素乙酰邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素对依据本发明获得的口服固体剂型例如片剂、胶囊、基质颗粒或小型基体进行常规包衣加工。
本发明组合物保证了肝素或肝素衍生物控制释放到最后一部分小肠和结肠内，其中肝素对肠粘膜和粘膜下层的抗血栓形成、抗炎、免疫调节和内皮调节活性为活动期和复发的溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、乙状结肠炎、直肠炎和非特异性肠炎性疾病提供了有效治疗。
对于所涉及的治疗应用，肝素的合适剂量可以为每单次给药5-1000mg，每天给药1-3次，日剂量优选为5-1000mg。
下列实施例更详细地举例说明本发明。
实施例1-7
用于在结肠中控制释放的肝素片剂
每个片剂的定性-定量组成 组分 Um实施例 1实施例 2实施例 3实施例 4实施例 5实施例 6实施例 7 活性成分 未级分肝素 mg 50 150 250 500 700 85 1000 亲脂性组分 鲸蜡醇 mg 15 20 硬脂酸 mg 65 140 二十二碳烷酸甘油酯 mg 100 氢化蓖麻油 mg 54 棕榈硬脂酸甘油酯 12 白蜡 mg 10 巴西棕榈蜡 mg 20 1 两亲性组分 大豆卵磷脂 mg 10 磷脂酰胆碱 10 十二烷基硫酸钠 25 10 聚山梨醇酯 10 1 10 Poe蓖麻油 15 1 亲水性聚合物 羧甲基纤维素钠 mg 50 10 羟丙基甲基纤维素 mg 150 20 羟丙基纤维素 mg 200 200 羟乙基纤维素 mg 168 羟甲基纤维素 mg 200 助流剂 滑石粉 mg 10 12 10 15 15 1.5 20 无水胶态二氧化硅 mg 20 28 10 5 5 0.5 10 润滑剂 硬脂酸镁 mg 10 10 10 1 15 氢化蓖麻油 mg 30 30 2 稀释剂 甘露醇 mg 550 微晶纤维素 mg 225 200 乳糖一水合物 mg 345 磷酸氢钙 mg 200 218 碳酸钙 mg 150 包衣 丙烯酸聚合物 mg 32 32 32 32 32 3.2 32 滑石粉 mg 15 15 15 15 15 1.5 15 柠檬酸三乙酯 mg 3.2 3.2 3.2 0.3 3.2 邻苯二甲酸二丁酯 mg 3.2 3.2 二氧化钛 mg 6 6 6 6 6 0.6 6 氧化铁 mg 3 3 3 3 3 0.3 3 聚乙二醇600 mg 1 1 1 1 1 0.1 1
实施例8-14
用于在结肠中控制释放的肝素片剂
每个片剂的定性-定量组成组分 Um实施例 8实施例 9实施例 10实施例 11实施例 12实施例 13实施例 14 活性成分LMW肝素(MW范围2000-10000) mg 100 15 250 500 700 8.5 1000 亲脂性组分鲸蜡醇 mg 50 20硬脂酸 mg 6.5 140二十二碳烷酸甘油酯 mg 100氢化蓖麻油 mg 54棕榈硬脂酸甘油酯 mg 1.2白蜡 mg 10巴西棕榈蜡 mg 20 0.1 两亲性组分大豆卵磷脂 mg 10磷脂酰胆碱 1十二烷基硫酸钠 25 10聚山梨醇酯 10 0.1 10Poe蓖麻油 15 0.1 亲水性聚合物羧甲基纤维素钠 mg 50 10羟丙基甲基纤维素 mg 15 2羟丙基纤维素 mg 200 200羟乙基纤维素 mg 168羟甲基纤维素 mg 200 助流剂滑石粉 mg 10 1.2 10 15 15 0.15 20无水胶态二氧化硅 mg 20 2.8 10 5 5 0.05 10润滑剂硬脂酸镁 mg 10 1 10 0.05 15氢化蓖麻油 mg 30 30 0.2 稀释剂甘露醇 mg 550微晶纤维素 mg 225 200乳糖一水合物 mg 345磷酸氢钙(dibasic cllcium phosphate mg 20 218碳酸钙 mg 150 包衣丙烯酸聚合物 mg 32 3.2 32 32 32 0.32 32滑石粉 mg 15 1.5 15 15 15 0.15 15柠檬酸三乙酯 mg 3.2 0.3 3.2 0.05 3.2邻苯二甲酸二丁酯 mg 3.2 3.2二氧化钛 mg 6 0.6 6 6 6 0.06 6氧化铁 mg 3 0.3 3 3 3 0.03 3聚乙二醇600 mg 1 0.1 1 1 1 0.02 1
实施例15
将2Kg帕肝素钠(Sodium Parnaparin)与100g硬脂酸、150g十二烷基硫酸钠和40g硬脂酸镁混合，然通过压缩将其压实。将所得小丸经由装配有筛网的制粒机加工，所述筛网适于将压缩物制成最大粒径为2mm的颗粒；然后加入500g羟丙基甲基纤维素、1000g微晶纤维素、1000g乳糖、130g胶态二氧化硅和80g硬脂酸镁。充分混合后，使用双凸装置将粉末加工成单位重量为约500mg的片剂。然后将所得片剂核放置在包衣锅中，用含有A和B型异丁烯酸共聚物、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯、氧化铁和聚乙二醇的胃保护膜包衣。所得片剂表现出特征性缓慢溶解性能，在约8个小时内以线性和渐进方式释放活性成分。
实施例16
将1.2Kg帕肝素钠与50g硬脂酸、100g胆酸钠混合，用含有丙烯酸聚合物的溶液捏合。经由3mm筛网制粒，然后干燥，加入200g高粘度羟丙基甲基纤维素、50g羧基乙烯基聚合物、500g乳糖、500g微晶纤维素、80g胶态二氧化硅和70g硬脂酸镁。充分混合后，使用旋转制片机将粉末制成单位重量为约250mg的片剂。将所得片剂核用含有A和B型丙烯酸共聚物、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯、氧化铁和聚乙二醇的胃保护膜包衣，所得片剂在模拟的肠液中表现出渐进式溶解曲线，其中在最初2个小时释放了约30％的活性成分，在前8个小时释放了至少80％的活性成分。
实施例17
将600g帕肝素钠与20g硬脂酸、10g蜡、25g大豆卵磷脂混合，用含有中等粘度纤维素衍生物的溶液捏合。经由2mm筛网制粒，然后干燥，加入200g羧甲基纤维素钠、400g乳糖、550g微晶纤维素、50g胶态二氧化硅和30g硬脂酸镁。充分混合后，使用旋转制片机将粉末制成单位重量为约200mg的片剂。将所得片剂核用含有A和B型丙烯酸共聚物、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯、氧化铁和聚乙二醇的胃保护膜包衣，所得片剂在模拟的肠液中表现出渐进式溶解曲线，其中在最初2个小时释放了约40％的活性成分，在前8个小时释放了至少80％的活性成分。