一种稳定的氢溴酸高乌甲素冻干粉针剂及其制备方法.pdf

本发明提供了一种氢溴酸高乌甲素冻干粉针，还提供了氢溴酸高乌甲素冻干粉针的制备方法。本发明提供的冻干粉针含有氢溴酸高乌甲素，还可以含有药学上可接受的载体，本发明提供的冻干粉针稳定性好，复溶快。

1.  一种氢溴酸高乌甲素冻干粉针，含有氢溴酸高乌甲素和PH调节剂，溶液PH值在5.5-6.5之间。

2.  根据权利要求1所述的冻干粉针，PH调节剂选自NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、HCl、HAc、Na₂HPO₄或枸橼酸中的一种或几种。

3.  根据权利要求1或2所述的冻干粉针，其还可以含有抗氧剂、支撑剂、金属络合剂中的一种或其组合。

4.  根据权利要求3所述的冻干粉针，其特征在于抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸或异Vc中的一种或几种，其与药物重量比为0.01▲0.1∶1，优选为0.03▲0.07∶1；支撑剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、甘氨酸、山梨醇或低分子右旋糖苷中的一种或几种，其与药物重量比为0.5▲10∶1，优选为1▲5∶1；金属络合剂为EDTA-2Na、乙二胺四乙酸钙钠或其组合，其与药物重量比为0.001▲0.005∶1，优选为0.002▲0.004∶1。

5.  权利要求1-4任一所述的冻干粉针，单元剂量为4-8mg。

6.  权利要求1-5任一所述的冻干粉针的制备方法，特征在于冷冻干燥的预冻阶段：20分钟内将溶液温度降到-30至-35℃。

7.  根据权利要求6所述的方法，冷冻干燥分三个阶段，预冻阶段20分钟内将溶液温度降至-30至-35℃，维持2-4小时；升华阶段：压强设置在10-30帕之间，温度逐渐升至-5℃，维持4-6小时；二次升华阶段：以每小时5-10℃的速度升温至30℃，维持3至5小时。

一种稳定的氢溴酸高乌甲素冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种稳定的冻干制剂及其制备方法，具体地涉及稳定的氢溴酸高乌甲素冻干制剂及其制备方法。
背景技术
氢溴酸高乌甲素系从毛莨科植物高乌头根中提取得到的有效成分拉帕乌头碱地氢溴酸盐，其化学名称为(1α，14α，16β)-20-乙基-1，14，16-三甲氧乌头烷-4，8，9-三醇4-[2-(乙酰氨基)]苯甲酸酯氢溴酸盐一水化合物，临床用于镇痛，无成瘾性。氢溴酸高乌甲素注射液已上市，但由于氢溴酸高乌甲素分子中含有酯基和酰胺基，在水溶液中易水解和氧化，因此稳定性是一直需要解决的问题。此外复溶速度是冻干粉针时常遇到的问题。因此开发一种既稳定复溶速度又快的冻干粉针剂具有深远的临床意义。
发明内容
本发明提供了一种稳定的氢溴酸高乌甲素冻干粉针。
本发明提供了氢溴酸高乌甲素冻干粉针的制备方法。
本发明所述的氢溴酸高乌甲素冻干粉针含有氢溴酸高乌甲素和PH调节剂，配制溶液的PH为5.5-6.5。本发明提供的冻干粉针还可以含有抗氧剂、支撑剂、金属络合剂中的一种或几种。PH调节剂选自NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、Na₂HPO₄、HCl、HAc或枸橼酸中的一种或几种。抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸或异Vc中的一种或几种，其与药物重量比为0.01^▲0.1∶1，优选为0.03^▲0.07∶1；支撑剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、甘氨酸、山梨醇或低分子右旋糖苷中的一种或几种，其与药物重量比为0.5^▲10∶1，优选为1^▲5∶1；金属络合剂为EDTA-2Na、乙二胺四乙酸钙钠或其组合，其与药物重量比为0.001^▲0.005∶1，优选为0.002^▲0.004∶1。
本发明的所述的冻干剂的制备方法为，称取氢溴酸高乌甲素及相应辅料置灭菌容器中，加入注射用水，搅拌溶解，调PH值至5.5-6.5，加入针用炭，搅拌，过滤，无菌条件下过滤，分装，加塞装盘置冻干机中。冷冻干燥分三个阶段，特征在于预冻阶段：20分钟内将溶液温度降到-30至-35℃，维持2-4小时；升华阶段：压强设置在10-30帕之间，温度逐渐升至-5℃，维持4-6小时；二次升华阶段：以每小时5-10℃的速度升温至30℃，维持3至5小时。
采用本发明提供的冻干方法，所得冻干产品冻晶细小，复原时溶解快，制品内的成分均匀且稳定性好。
具体实施方式
制备例1：制备冻干粉针
称取氢溴酸高乌甲素400mg和乙二胺四乙酸钙钠1mg，置灭菌容器中，加入90ml注射用水，搅拌溶解。用0.02mol/LNaOH溶液调PH6.0，加入溶液体积0.01％(w/v)针用炭，搅拌20分钟，过滤，加注射用水至100ml，无菌条件下微孔滤膜过滤，分装后加胶塞装盘，置冻干机内。20分钟内将样品冷冻至-30℃以下，保持3小时；升华温度逐渐升至-5℃，保护4小时，二次升华时以每小时5-10℃升温速度升至30℃，保持4小时，真空压塞，扎铝盖包装即可。
制备例2：制备冻干粉针
称取氢溴酸高乌甲素200mg，置于容器中，加入亚硫酸钠20mg，EDTA-2Na 0.5mg，甘露醇2g，加水至100ml，搅拌使之溶解，用Na₂HPO₄和枸橼酸配成的缓冲液调节溶液pH6，过滤、分装：采用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2.0ml分装；冷冻干燥：20分钟内将样品冷冻至-30℃以下，保持3小时；升华温度逐渐升至-5℃，保护4小时，二次升华时以每小时5-10℃升温速度升至30℃，保持4小时，真空压塞，扎铝盖包装即可。
制备例3：制备冻干粉针
称取氢溴酸高乌甲素20.00g，置于容器中，加入亚硫酸钠2g，乳糖100g，加水至10000ml，溶解、用Na₂HPO₄和枸橼酸配成的缓冲液调节溶液pH6.0；过滤、分装：采用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只1.0ml分装；冷冻干燥：以每分钟5℃的速度降温，直至产品降温至-40℃，维持3小时；开始抽真空，控制真空度在100±50μbas，产品温度控制在-20℃，维持15小时；然后，逐步升温至20℃，控制真空度在200±50μbas，达到20℃后，继续维持3小时，真空压塞，即得。
制备例4：制备冻干粉针
称取氢溴酸高乌甲素2.0g，置于容器中，加入甘氨酸2g，乙二胺四乙酸钙钠10mg，加水至1000ml，溶解、用0.1mol/LNaOH溶液调PH6.0；过滤、分装：采用0.22μ微孔滤膜过滤，滤液按每只1.0ml分装；冷冻干燥：以每分钟5℃的速度降温，直至产品降温至-40℃，维持3小时；开始抽真空，控制真空度在100±50μbas，产品温度控制在-20℃，维持15小时；然后，逐步升温至20℃，控制真空度在200±50μbas，达到20℃后，继续维持3小时，真空压塞，即得。
试验例1：化学稳定性试验(高温、光照)
按制备例1方法配制经微孔滤膜过滤的氢溴酸高乌甲素溶液，在无菌条件下分装到西林瓶中，每支2ml含4mg氢溴酸高乌甲素，分成两份，其中100支加胶塞轧盖后分别置于60℃恒温箱和光强为4500LX人工气候箱中进行稳定性试验；另外100支半加胶塞，按制备例1冻干条件冻干，压塞轧盖后分别置于60℃恒温箱和光强为4500LX人工气候箱中进行稳定性试验，用HPLC法测定5天和10天样品含量，与0天进行比较，考察氢溴酸高乌甲素注射液与氢溴酸高乌甲素冻干剂稳定性。
实验结果如下：(n＝50)
影响因素        60℃                   光照(4500LX)
时间            0天      5天       10天    0天      5天       10天
注射液平均值    100％    94.1％    92.8％  100％    96.3％    95.5％
冻干粉针平均值  100％    98.8％    98.2％  100％    99.6％    98.9％
实验结果表明，本发明提供的氢溴酸高乌甲素冻干粉针比其注射液氢溴酸高乌甲素稳定。
试验例2：预冻阶段不同降温时间对冻干样品复水速度的影响实验
按制备例1的方法配制溶液，取60支(4mg/2ml)灌装溶液的样品，分为三组，将预冻阶段的降温时间分别设为20分钟、40分钟和1小时，其它条件不变，样品冻好后记录样品完全溶解时间(即复水时间)，结果见表：
预冻阶段不同降温时间对冻干样品复水速度的影响实验结果(n＝20)