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1、(10)申请公布号 CN 103334070 A(43)申请公布日 2013.10.02CN103334070A*CN103334070A*(21)申请号 201310254523.4(22)申请日 2013.06.24C22F 1/06(2006.01)A61L 31/02(2006.01)A61L 31/16(2006.01)(71)申请人中国科学院金属研究所地址 110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路72号(72)发明人李军雷 谭丽丽 郑丰 杨柯(74)专利代理机构沈阳优普达知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 21234代理人张志伟(54) 发明名称改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用。
2、性能方法(57) 摘要本发明属于生物材料技术领域，具体为一种改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能的方法。首先，将镁合金心血管支架预压握至最终压握直径的1.05至1.25倍；然后，将支架进行完全退火处理，退火处理后对支架进行表面处理或涂覆载药涂层，然后继续压握支架至预定尺寸，使支架与球囊紧密贴附，进行后续包装灭菌。退火工艺的引入可以减小压握扩张过程的最大应力，降低压握扩张后支架的残余应力，降低扩张回弹。最大应力的降低可以提高支架的应力安全性，提高植入成功率；残余应力的降低减弱支架的应力腐蚀倾向，减缓支架的降解速率，提高支架的支撑时间；扩张回弹的降低提高支架和血管的贴附性能，降低支架植入引起。
3、血管再狭窄的几率。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书6页 附图2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页 附图2页(10)申请公布号 CN 103334070 ACN 103334070 A1/1页21.一种改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，其特征在于，在生物医用可降解镁合金心血管支架的压握过程中，引入退火工艺。2.按照权利要求1所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，其特征在于，首先把支架压握至预压握直径的1.051.25倍，然后对镁合金支架进行退火，消除压握变形引起的加工硬化与残余应力，提高支架的后续变形能力。
4、；退火处理后对支架进行表面处理或涂覆载药涂层，然后继续压握支架至预定尺寸，使支架与球囊紧密贴附 ，进行后续包装灭菌。3.按照权利要求1或2所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，其特征在于，具体的退火工艺：将预变形的镁合金心血管支架置于热处理炉中，在真空或惰性保护气氛下，于250400保温14小时，之后支架随炉冷却。4.按照权利要求3所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，其特征在于，优选的退火工艺：将预变形的镁合金心血管支架置于热处理炉中，在真空或惰性保护气氛下，于300350保温34小时，之后支架随炉冷却。5.按照权利要求2所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支。
5、架使用性能方法，其特征在于，预压握直径为预压握镁合金心血管支架的内径。6.按照权利要求1所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，其特征在于，所述镁合金为现有镁合金；或者，为了提高镁合金性能而设计的新镁合金体系。权 利 要 求 书CN 103334070 A1/6页3改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法技术领域0001 本发明属于生物材料技术领域，特别适用于镁合金支架的使用方法领域，具体为一种改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能的方法。背景技术0002 随着人们物质生活水平的提高和生活方式的改变，心血管疾病发病率越来越高，目前已被公认为人类的“第一杀手”，近10年来。
6、发展迅速的介入性治疗方法因其微创伤和高效性，在治疗心血管疾病上的疗效和意义尤其突出，血管支架植入术已成为目前治疗心血管疾病最有效、最常用的医学手段。血管支架是一种在金属或高分子微管上通过激光切割或其他加工方式制备成网状结构的空心管，手术时支架被安装在球囊导管上，在医学影像技术引导下通过球囊导管输送到血管病变处，进而撑开支架及病变狭窄处的血管，然后撤出球囊导管，支架置于病变处，保证血管腔畅通。0003 镁合金具有高的比强度和比刚度，其强度最高可超过300MPa；杨氏模量约为45GPa，远高于高分子材料的弹性模量（15GPa），低于现有金属支架弹性模量（316L不锈钢约190GPa、钴铬合金约21。
7、0GPa），但仍可满足心血管的支撑要求。316L不锈钢或钴铬合金等传统支架不可降解，一旦植入体内将终身存在于血管内，长期对血管的刺激易引起炎症导致血栓的形成，血管在狭窄率高（1020%），再狭窄后需做血管旁路搭桥，因此患者通常需要长期服用药物防止血栓的形成，这给患者无论经济上还是精神上都造成巨大的负担。镁合金在体液环境下非常活泼，具有非常低的电极电位，易在体内环境中发生腐蚀，从而在体内实现降解，这可以避免永久支架长期存在于体内对心血管产生的一系列不良影响。因此镁合金被用于作为可降解心血管支架材料进行研究，可降解镁合金支架有望成为新一代心血管支架。然而，与不锈钢材料相比，镁合金作为支架材料，抗拉。
8、强度低、应力腐蚀倾向严重、塑性变形能力差，使得镁合金支架存在应力安全性低(应力集中部位易断裂)，降解过快导致支撑时间短以及径向回弹率大等问题。0004 镁合金作为心血管支架材料，其塑性变形能力差，特别是在支架扩张过程中，局部较高的应力集中，容易引起支架网丝断裂，并且植入后因为残余应力较大，应力腐蚀倾向大致使降解过快，在病变部位血管尚未完成重建之前，支架已经丧失支撑能力，导致治疗失败。为了提高可降解镁合金支架变形能力、改善应力分布均匀性、降低应力腐蚀倾向，通常采用改善镁合金材料性能、优化支架结构设计等方法，如德国Biotronik公司第一代的magic支架，并在此基础上发展了第二、第三代的Dre。
9、ams支架结构，还有意大利Wuwei等人设计的一种新型的镁合金支架结构。各种支架结构都存在问题，主要是支架扩张局部应力过大、残余应力大、支架扩张回弹大等，这些问题尚待进一步解决。有限元方法（FEA）已被广泛应用于不锈钢支架的结构优化设计，来预测支架在使用过程中的力学行为。虽然这些研究成果为医用可降解医用镁合金支架的结构设计奠定了一定的基础，但是镁合金的机械性能与不锈钢相比差距很大，现有的不锈钢支架结构不能满足医用可降解镁合金支架的使用需要。说 明 书CN 103334070 A2/6页40005 心血管支架植入术是一种特殊的导管传送系统，其具体过程为：首先利用压握装置，把支架压握至导管前端的球。
10、囊上，支架与球囊支架紧密贴合，然后利用特制的导管传送系统，把带有支架的导管传送过经皮穿刺，沿血管引至病人动脉血管的狭窄部位，支架植入后利用球囊膨胀使支架扩张，从而扩开因为病变发生狭窄的血管，利用支架径向支撑力使狭窄部位保持扩张，血液可以恢复到正常流通，达到血管重建的目的。在此过程中，因为经受压握与扩张两个过程，支架发生较大的塑性变形，这对支架材料性能提出较为严苛的要求，对于镁合金来说，仅仅通过材料优化与支架结构设计，支架的安全性仍难以完全保证。支架的压握过程是体外操作，可以进行热处理操作，因此在压握过程中引入退火工艺，这一退火工艺是极具创新性的一种新方法，操作简单，对于提高支架操作性能效果显著。
11、，可以广泛普遍的应用于各种金属支架。发明内容0006 本发明的目的是提供一种改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能的方法，改变心血管支架传统的压握扩张方法，在支架压握过程中引入退火工艺，既可以减弱镁合金支架扩张时局部应力集中，并可以获得降低的并均匀分布的残余应力，还能降低支架的扩张回弹。从而，解决镁合金支架扩张局部应力过大、残余应力大、支架扩张回弹大等不足。0007 本发明的技术方案是：0008 一种改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，在生物医用可降解镁合金心血管支架的压握过程中，引入退火工艺。0009 所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，首先把支架压握至预压。
12、握直径的1.051.25倍，然后对镁合金支架进行退火，消除压握变形引起的加工硬化与残余应力，提高支架的后续变形能力；退火处理后对支架进行表面处理或涂覆载药涂层，然后继续压握支架至预定尺寸，使支架与球囊紧密贴附，进行后续包装灭菌。0010 所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，具体的退火工艺：将预变形的镁合金心血管支架置于热处理炉中，在真空或惰性保护气氛下，于250400保温14小时，之后支架随炉冷却。0011 所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，优选的退火工艺：将预变形的镁合金心血管支架置于热处理炉中，在真空或惰性保护气氛下，于300350保温34小时，之后支。
13、架随炉冷却。0012 所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，预压握直径为预压握镁合金心血管支架的内径。0013 所述的改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，所述镁合金为现有镁合金；或者，为了提高镁合金性能而设计的新镁合金体系。0014 本发明的设计思想是：0015 心血管支架在其使用过程中需经受较大的塑性变形，而镁合金材料因其密排六方晶体结构，塑性变形性能极其有限，这成为镁合金支架在使用过程中亟需解决的难题。以往的研究通常把思路集中于通过合金化改善材料性能，通过结构设计减小变形过程中的变形程度这些方面，这些方法虽然取得了一定的效果，但同样存在许多问题，例如合金化过程通。
14、说 明 书CN 103334070 A3/6页5常会引起稀土等各种对人体有害的金属元素，而心血管支架结构设计进展缓慢，对支架性能优化幅度较小，实际支架加工不易实现等等，而通过在支架压握过程中引入退火工艺是一种另辟蹊径的设计思想，这一思路不仅操作简单，适用性广泛，对于改善镁合金心血管支架使用性能效果显著，而且不会引入任何负面效果，为镁合金心血管支架的植入开创了全新的操作理念，适合大范围推广。0016 本发明的特点在于：0017 1.本发明改变了心血管支架传统的压握扩张方法，在镁合金支架压握过程中引入退火工艺，改善生物医用可降解镁合金支架使用性能。引入退火工艺既可降低支架扩张过程中局部过高的应力，。
15、又能降低压握扩张后的残余应力，还能减小扩张回弹，提高了植入成功率。0018 2.本发明操作简单，同时为改善可降解镁合金支架使用性能提供了新的方法，所述中间退火工艺不仅起到了提高支架应力安全性的作用，同时较低的残余应力降低了应力腐蚀倾向，最终可延长支架的支撑时间，改善了镁合金支架植入后降解过快的问题。0019 3.本发明提出的通过引入退火工艺改善生物医用可降解镁合金支架使用性能的方法，是一种普适性的方法，对于各种不同种类的金属支架材料均可使用，与传统的结构设计、材料设计等方法相比，本发明方法对于改善支架使用性能效果明显稳定，易于实现。0020 4.本发明通过有限元方法对支架的退火工艺进行了模拟，。
16、结果表明：在支架压握扩张过程中退火，可以降低支架最大弯曲部位应力值，说明退火后支架具有良好的应力安全性，支架经压握扩张回弹之后，残余应力降低，有利于降低支架应力腐蚀速率，提高支架服役时间，同时支架的回弹率也略有降低，有利于改善支架与血管的贴附性能，支架的径向支撑力远高于0.04MPa的门槛值。0021 总之，本发明在镁合金支架压握过程中引入退火工艺，可降低支架扩张过程中较高的局部应力集中，且具有相对较小的残余应力与扩张回弹率。支架扩张过程中降低的局部应力集中可提高支架的应力安全性，较小的残余应力可以减弱支架的应力腐蚀倾向，降低支架降解速率，延长支架支撑时间，降低的支架回弹率可提高支架与血管壁的。
17、贴附性能，有利于消除支架植入有可能引发的诸如再狭窄等一系列不良反应。该退火工艺方法是将镁合金心血管支架首先预压握至最终压握直径的1.05至1.25倍，把支架置于真空或具有保护性气氛的热处理炉中，在250400，保温一定时间，消除支架预压握产生的加工硬化与残余应力，恢复支架的塑性变形能力，热处理结束后支架随炉冷，退火处理之后可对支架实施表面处理、涂覆载药涂层、进一步压握扩张等工艺流程。附图说明0022 图1为本发明生物医用可降解镁合金心血管支架模型示意图。0023 图2为本发明生物医用可降解镁合金心血管支架支架压握扩张模型图。0024 图3（a）-（e）为本发明经退火处理的镁合金心血管支架压握扩。
18、张过程中应力分布示意图。其中，图3（a）为压握；图3（b）为回弹；图3（c）为扩张；图3（d）为回弹；图3（e）为应力标尺（单位：MPa）。0025 图4为未经退火处理的AZ31变形镁合金支架压握扩张模型图。0026 图5（a）-（e）为未经退火处理的AZ31变形镁合金支架压握扩张过程中应力分布说 明 书CN 103334070 A4/6页6示意图。其中，图5（a）为压握；图5（b）为回弹；图5（c）为扩张；图5（d）为回弹；图5（e）为应力标尺（单位：MPa）。具体实施方式0027 本发明改善生物医用可降解镁合金心血管支架使用性能方法，具体如下：0028 首先，将镁合金心血管支架预压握至最终。
19、压握直径的1.1倍左右；然后，将支架进行完全退火处理消除压握产生的残余应力和加工硬化。该支架退火工艺的作用：退火工艺减小了压握扩张过程的最大应力，降低了压握扩张后支架的残余应力，降低了扩张回弹；最大应力的降低提高了支架的应力安全性，提高了植入成功率；残余应力的降低减弱了支架的应力腐蚀倾向，减缓了支架的降解速率，提高了支架的支撑时间；扩张回弹的降低提高了支架和血管的贴附性能，降低了支架植入引起血管再狭窄的几率。本发明旨在解决可降解生物医用镁合金支架变形能力弱、现有镁合金支架应力腐蚀速度快、扩张回弹大等问题。0029 本发明中，所述镁合金包括：现有镁合金，如：Mg-Mn，Mg-Al-Zn，Mg-A。
20、l-Mn,Mg-Al-Si，Mg-Al-RE，Mg-Al-Ca，Mg-Al-Ca-RE，Mg-Al-Sr，Mg-Zn-Zr，Mg-Zn-Al，Mg-Zn-Al-Ca，Mg-Zn-Mn，Mg-RE-Zr，Mg-RE，Mg-RE-Mn，Mg-RE-Zn等镁合金系；以及，为了提高镁合金性能而设计的新的镁合金体系。0030 以下实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。0031 实施例10032 支架模型如图1所示，支架压握扩张模型如图2所示，所用支架材料为挤压态AZ31变形镁合金，材料力学性能如表1所示。0033 表1挤压态AZ31变形镁合金主要力学性能参数0034 0035 首先，。
21、将外径为2.4mm，内径2.12mm的支架压握至内径1.1mm，取下支架，把支架在真空或惰性保护气氛中退火，温度为250400，时间为14h（本实施例中，温度为300，时间为4h）；退火处理之后（支架表面处理或涂覆载药涂层可在此时进行），支架继续压握至内径1.0mm（预压握内径），去除压握力之后，通过球囊的扩张把支架撑开至内径3.0mm，然后去除球囊扩张力，抽出球囊。压握扩张过程中应力分布如图3（a）-（e）所示。0036 镁合金支架经上述退火压握扩张过程中，在扩张过程中，最大冯米斯（Von mises）应力为306MPa，低于挤压态AZ31镁合金的抗拉强度值335MPa，说明该支架在扩张过程。
22、中不易发生应力过大引起的柱梁断裂。同时，压握扩张完成后，支架的残余应力分布均匀，最大值仅为148MPa，说明支架在生理环境中因残余应力引起的应力腐蚀倾向不大。通过计算，支架扩张回弹率为6.5%，模拟结果显示支架的径向支撑力高达130KPa，远高于40KPa的门槛值。另外，以上支架压握扩张过程中的力学行为与现有文献报道值比较如表2所示，本实验支架均有一定程度的优化。0037 表2.本实验支架与现有文献报道支架扩张压握过程力学行为对比0038 说 明 书CN 103334070 A5/6页70039 注：WW支架是目前文献报道的一种力学性能优异的镁合金支架。0040 实施例20041 本实施例通过。
23、激光切割方法制作了挤压态AZ31可降解镁合金支架，支架直径2.4mm，壁厚0.14mm，支架柱梁宽度0.14mm0.10mm逐渐过渡，支架单元环长度1.3mm，连接筋长度0.3mm，支架总长度4.5mm，支架通过电解剖光。0042 首先，通过支架压握机把支架压握至内径1.1mm，取出支架，350退火3小时，对支架进行表面处理，然后继续把支架压握至内径0.9mm（预压握内径），使支架与球囊紧密贴附，然后通过球囊膨胀，扩张直径内径至3.0mm，支架网格完整无断丝。继续扩张支架内径至3.18mm才出现支架网丝断裂。0043 然后，取另一只支架通过上述过程扩张至内径3.0mm之后，把支架取下，回弹后的。
24、支架内径约为2.8mm，回弹率约为6.1%，置于Hank，s溶液中浸泡，7天左右发生局部网丝断裂。0044 比较例10045 图4是未经退火处理的AZ31变形镁合金支架压握扩张模型，同样首先压握至最小内经为1.0mm处，然后扩张至内径为3.0mm，撤除扩张力，支架回弹。压握扩张过程中的应力分布如图5（a）-（e）所示。未经退火支架与退火支架比较，如表3所示。0046 表3.同一支架未经退火和经过退火两种不同压握扩张过程力学行为对比0047 0048 结果表明，退火支架相对于未退火支架，最大应力由326MPa下降至306MPa，最大残余应力由167MPa下降至148MPa，扩张回弹率由7.1%下。
25、降至6.5%，这些参数反应出支架经过退火之后，支架的应力安全性，应力腐蚀倾向，支架回弹率得到全面优化。0049 比较例20050 采用与上述实施例2相同的挤压态AZ31镁合金支架，首选对支架进行表面处理，然后直接把支架压握至0.9mm，使支架与球囊紧密贴附，最后通过球囊膨胀，使支架扩张，支架内径扩张至3.02mm时，就出现局部的网丝断裂，低于经过退火的支架3.18mm的最大扩展直径。0051 取另一支架通过压握扩张至内径3.0mm，撤除扩张力后，支架内径约2.76mm，计算说 明 书CN 103334070 A6/6页8得回弹率约为7.4%。把支架置于Hank，s溶液中浸泡，仅2天后，就发生局部网丝断裂。这说明经退火后支架无论是应力安全性、支架回弹率、应力腐蚀性能全面得到改善。0052 模拟计算与实验结果表明，以上选择可适用于本发明。说 明 书CN 103334070 A1/2页9图1图2图3(a)图3(b)图3(c)图3(d)图3(e)说 明 书 附 图CN 103334070 A2/2页10图4图5(a)图5(b)图5(c)图5(d)图5(e)说 明 书 附 图CN 103334070 A10。