羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸在制备止血剂上的应用及止血材料 本申请为申请日为2003年8月12日，申请号为03153260.8专利申请的分案。
【技术领域】
本发明涉及羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸的新用途，特别涉及其在止血中的应用。属于医用止血材料领域。
背景技术
聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸系分子筛类化合物，其为高分子吸水材料。公知的聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸主要应用于一次性尿布、个人卫生用品、农林园艺、沙漠改良、干燥剂、增稠剂和缓释材料等领域。
聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸均为白色粉末状或颗粒状，其不溶于水和乙醇，由化工原料或天然材料用化学方法合成。
羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸的结构式为：
聚丙烯酸钠的分子式为：[CH2CHCOONa]n；羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸的分子式为：R＝CH2＝CHCOOH。
【发明内容】
本发明的目的在于提供羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸的新用途。
具体的，本发明提供羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸作为止血剂的应用。
更进一步，本发明提供羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸作为止血剂可接用于创伤、战伤以及手术伤所致的大、中、小动静脉血管出血的止血。本发明特别提供羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸作为动脉血管出血的止血剂的应用。
本发明另一目的，在于提供可实际使用的止血材料。
该止血材料，包含羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸成分，其为用羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸直接制备的止血粉剂，或为羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸结合医用辅料制备地止血绷带或气雾剂。
采用上述技术方案，本发明提供了羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸作为止血剂的用途，特别是作为动静脉血管出血的止血剂的应用。实验验证，羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸作为止血剂，具有明显的止血效果，其对于血管出血的止血效果非常显著，具体将其制备成止血材料，其中止血粉剂可以直接撒在血管出血处；止血绷带在止血的同时还可以用以包扎，气雾剂可以具有止血和消毒双层功效，这些止血材料，可以实际在临床中使用。
【具体实施方式】
为了更好地理解本发明，下面将用聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸两个聚合物的实验室及动物实验结果来说明其在止血中的新用途。
1.实验室性能实验
(1)吸水率。称取0.5g聚丙烯酸钠或羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸干树脂分别置于2只1000ml烧杯中，加入500ml蒸馏水，在室温下静置吸水，达饱和后用的确凉布将蒸馏水滤掉，称取其质量。测试结果，聚丙烯酸钠或羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸的吸水率为312g/g。
(2)吸水速率。分别称取0.5g聚丙烯酸钠或羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸干树脂置于2只1000ml烧杯中，加入500ml蒸馏水，分别于0min、20min、30min、45min、90min、240min、360min、480min、600min、720min测定吸水率，绘制树脂的吸水率与吸水时间的关系。结果，树脂在初始阶段吸水速率较快，随着吸水时间的延长，树脂吸水率趋于饱和，吸水速率下降，初始阶段的吸水速率为50g/g/min。
(3)对血液中的蛋白吸附情况。取抗凝血液5ml于20ml试管中，随之加入干燥的聚丙烯酸钠或羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸0.5g，形成水凝胶块状物后取出，自下而上切成每片重约0.2g的片状，测定每片的蛋白含量。结果，自下而上，单位重量的蛋白含量逐渐降低，
(4)pH值。6-8。
(5)热稳定性。100℃，1h不变质。
(6)耐寒性。-15℃，1h不变质。
2、动物试验
(1)急性毒性试验。选用中国医学科学院实验动物中心提供的昆明种小白鼠40只，雌雄各半，体重18-22kg，随机分成10000、4640、2150和1000mg/kg体重4个剂量组灌胃，每组10只，每6小时灌胃一次，连续观察7天。结果，各受试小白鼠无一中毒症状及死亡，最大耐受量大于10000mg/kg体重，按急性毒性分级属实际无毒物。
(2)皮肤刺激性试验及过敏性试验。选用军事医学科学院实验动物中心提供的wistar大白鼠40只，体重250-300g，随机分成4组，每组10只，雌雄各半。实验前24小时将大白鼠脊柱两侧约3cm×3cm的皮肤毛剃光，不伤及皮肤，然后将聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸分4个剂量，即4640、2150、100、464mg/kg体重，均匀地撒在受试大白鼠剃掉毛的皮肤上，用油沙和纱布覆盖后，再用绷带包扎固定。24小时后，用温水洗去大白鼠受试处残留的聚丙烯酸钠或羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸，连续观察7天。结果，各受试大白鼠无一皮肤红肿及斑疹，按急性分级属实际无刺激及过敏。
(3)眼睛刺激性试验。实验动物为大耳白兔，由军事医学科学院动物试验中心提供，共计4只，体重2-3kg，均无眼病疾患。受试兔分为两组，每组2只。浸提液的制备方法如：将0.5g材料放入50ml生理盐水中，37℃恒温水浴摇床浸提72h以上，离心(4000rm/min，15min)，吸上清。两组受试兔的一只眼睛滴聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸溶液0.2ml，另一只眼睛作对照，于8、24、48、72小时观察双眼反映情况，第4、7天观察眼睛恢复情况。结果，眼睛急性刺激实验积分指数(最高数)为0，眼刺激的平均指数48小时后为0，属无刺激性。
(4)止血实验
实验动物为大耳白兔，由军事医学科学院实验动物中心提供。共计20只，每只重约2.5-3kg，雌雄各半。随机分为空白对照组、加压包扎组、加压包扎加云南白药组、止血海绵组、沸石组、Quickclot组、聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸组，每组5只。实验前后分别称取每只实验兔及其所用敷料的重量。加压包扎加云南白药组、Quickclot组和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸组还分别称取每只实验兔用云南白药、Quickclot和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸的重量。
实验方法：将每只实验兔麻醉，固定在手术台上，手术暴露股动脉并横向切开3/4，令其自由喷血10秒钟。观察内容包括止血时间、失血量、180分钟死亡率。其中，失血量的计算方法为：空白对照组的失血量＝各动物实验前体重-各动物失血完毕体重；其他各组的失血量为实验前后各动物体重与实验前后所用敷料重量相减或与所用敷料及所用止血剂重量相减。实验结果见附表1。
附表1聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸与其他
止血材料止血时间、失血量、180分钟死亡率比较组别 止血时间(秒) 失血量(毫升) 180分钟死亡率(％)空白对照组 1781.4 48.9 100％加压包扎组 1570 53.6 80％加压包扎+云南白药组 1500 40.1 100％止血海绵组 423 21.0 75％沸石组 26.76 18.1 40％Quickclot组 32.4 23.5 40％聚丙烯酸钠组 30 21.0 0％羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸组 25 18.5 0％
附表1中，沸石组、Quickclot组和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸组的沸石、Quickclot和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸的止血用量均为10g。
上述结果表明，聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸在对大耳白兔的止血时间、失血量、死亡率等方面均好于Quickclot，明显优于加压包扎组、加压包扎加云南白药组、止血海绵组和沸石组。
从以上实验结果可以得出本发明的优点：
1.安全无毒，无皮肤刺激症状及过敏症状，对眼睛无刺激。
2.止血迅速，效果好。大耳白兔股动脉横向切开3/4，30秒钟即能有效止住血管出血，而且止血过程不产热。
3.原料来源丰富，价格低廉，使用方便，可直接应用。
【具体实施方式】
实施例1
将大耳白兔股动脉横向切开3/4，随即将消毒后的聚丙烯酸钠10g撒在血管的出血处，30秒钟左右出血停止。
实施例2
同实施例1，将大耳白兔股动脉横向切开3/4，随即将消毒后的羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸10g撒在血管的出血处，30秒钟左右出血停止。
实施例3
将大耳白兔股动脉横向切开3/4，随即将消毒后的聚丙烯酸钠50-100g，羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸50-100g，混合后撒在血管的出血处，30秒钟左右出血停止。
实施例4
将聚丙烯酸钠(50-100g)，无纺布包装消毒后，缝制在绷带上。在大耳白兔股动脉横向切开3/4后，立即将绷带上缝制包裹有聚丙烯酸钠的无纺布袋对准血管出血处，绷带包扎固定，30秒钟左右出血停止。
实施例5
将羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸(50-100)g，无纺布包装消毒后，缝制在绷带上，在大耳白兔股动脉横向切开3/4后，立即将绷带上缝制包裹有羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸的无纺布袋对准血管出血处，绷带包扎固定，30秒钟左右出血停止。
实施例6
将聚丙烯酸钠(50-100g)、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸(50-100g)混合后无纺布包装消毒，缝制在绷带上。在大耳白兔股动脉横向切开3/4后，立即将包裹有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸的无纺布袋对准血管出血处，绷带包扎固定，30秒钟左右出血停止。
实施例7
按照实施例4-6单一性分装或混装的形式，将聚丙烯酸钠(50-100)g、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸(50-100)g或聚丙烯酸钠(50-100)g与羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸(50-100)g盛装在具有气压喷洒功能的瓶子内。在大耳白兔股动脉横向切开3/4后，立即将其中的聚丙烯酸钠或羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸或混合在一起的聚丙烯酸钠与羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸喷洒在血管的出血处，30秒钟左右出血停止。
需要说明的是，聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸为分子筛类强吸水化合物，该类化合物的所有聚合物均具有与聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素接枝聚丙烯酸相同的止血功能和效果。不论该分子筛类任何一种聚合物，也不论对其采用何种形式的使用和包装，凡是用于出血止血，均属于本发明的保护范围。