盐酸多乐西汀肠溶缓释片制剂.pdf

本发明涉及盐酸多乐西汀的肠溶缓释片制剂，该制剂使药物在胃液中不释放或释放很少，减少药物的分解；在肠液中缓慢释放，降低血药浓度波动度，避免其毒性产生的副作用，保障安全用药；另外本制剂中片心和肠包衣层之间有一个隔离层，使药物与肠溶性材料隔离，不产生相互作用。

1.  一种盐酸多乐西汀肠溶缓释片，其特征在于包括有效成分盐酸多乐西汀和亲水型纤维素聚合物构成的缓释片片心、隔离层和肠溶包衣层的肠溶缓释片。

2.  根据权利要求1所述的片剂，其特征在于该片心中含有盐酸多乐西汀10～160mg；该片心中的骨架型材料包括羟丙基甲基纤维素。

3.  根据权利要求1所述的片剂，其特征在于该肠溶包衣液中肠溶性材料包括醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)；增塑剂用辅料为多醇类(如聚乙二醇1500)、有机酯类(如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯或柠檬酸三乙酯)、油类/甘油酯(如蓖麻油)；润滑性辅料为滑石粉、硬脂酸镁和微分硅胶；遮光性敷料为二氧化钛和色淀。

4.  根据权利要求1所述的片心，其特征在于该制剂的处方为：片心：多乐西汀(20g)，羟丙基甲基纤维素(20～50％)，乳糖(50～75％)，硬脂酸镁(0～10％)。

5.  根据权利要求1所述的片剂，其特征在于该肠溶缓释片中片芯与肠溶衣之间有一个隔离层。

6.  根据权利要求5所述的片剂，其特征在于该肠溶缓释片中隔离层包衣液中含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)和乙醇。

7.  根据权利要求1所述的片剂，其特征在于该肠溶缓释片在人工胃液中2小时释放度小于10％；人工肠液中2小时释放度20～40％，8小时释放度大于70％。

盐酸多乐西汀肠溶缓释片制剂
技术领域  本发明涉及抗抑郁药和治疗尿失禁药物盐酸多乐西汀的肠溶缓释片制剂，属于西药制剂领域。
背景技术  盐酸多乐西汀的化学名为(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐，经常以盐酸盐的形式存在。
盐酸多乐西汀与5-羟色胺和去甲肾上腺素重吸收递质有很强的亲和力，是一种高效的选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素重吸收抑制剂；体内研究表明盐酸多乐西汀通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的传递产生抗抑郁作用，由于其对许多5-羟色胺亚型、组胺-1、α-1-NE递质有较弱的亲和力，其副作用比较小。临床研究表明每天服用盐酸多乐西汀20~120mg/day对治疗抑郁症是非常有效和安全的。盐酸多乐西汀在人体中的半衰期为10~15小时，三天后达到稳态，临床试验表明盐酸多乐西汀和礼来公司的氟西汀一样，具有药效迅速和毒副作用小地优点，是治疗抑郁症非常有前景的药物。
剂型和临床研究表明盐酸多乐西汀在酸液中极不稳定，进入胃中容易发生分解，科研工作者开发了许多肠溶制剂，但盐酸多乐西汀能与许多肠溶包衣材料相互作用，形成一层难溶甚至不溶的包衣，造成肠溶包衣释放曲线不理想和生物利用度较低；另外，此药物对光也不稳定。
本发明的目的是针对以上问题，提供一种能使多乐西汀在胃液中不释放，在肠液中缓慢释放的肠溶缓释片，使血液中多乐西汀血药浓度稳定，减少服药次数，提高疗效及病人的顺应性。
发明内容  本发明提供的肠溶缓释片的处方包括有效成分盐酸多乐西汀和骨架型材料的缓释片片心、隔离层和肠包衣层；
1.一种包括盐酸多乐西汀和药用辅料的片芯：
盐酸多乐西汀含量为10~160mg；药用辅料为骨架型材料羟丙基甲基纤维素等水溶性辅料；
2.一个合理的隔离层：包衣材料为羟丙基甲基纤维素等；
3.一个具有遮光物质的肠溶衣层：该肠溶包衣液中肠溶性材料包括醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)。包衣液中增塑剂用辅料为多醇类(如聚乙二醇1500)、有机酯类(如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯或柠檬酸三乙酯)、油类/甘油酯(如蓖麻油)。遮光性辅料为二氧化钛和色淀。
本发明提供的盐酸多乐西汀肠溶缓释片的处方(但不仅限于本处方)：
片心
盐酸多乐西汀                                20g
羟丙基甲基纤维素                            60g
乳糖                                        180g
硬脂酸镁                                    5g
隔离层包衣液处方：
羟丙基甲基纤维素                                30g
50％乙醇(v/v)                                   1000ml
肠溶包衣液处方：
丙烯酸树脂II                                    20g
PEG1500                                         2g
吐温80                                          1g
钛白粉                                          8g
滑石粉                                          8g
80％乙醇(v/v)                                   1000ml
本发明也提供了一种生产肠溶缓释片的方法：
1.压片
盐酸多乐西汀、骨架性材料和其他片心辅料分别过120目筛，混合均匀，用80％的乙醇做粘合剂，24目筛制粒，颗粒在35℃下通风干燥，20目筛整粒，加入适量的润滑剂混匀，压片即得。
2.包衣
用配置的包衣液在连续搅拌下对片心进行喷雾包衣，先包隔离层再包肠溶衣层；包衣锅温度达45~55℃，包衣锅转速为25rpm，包衣速度为6ml/min。
本发明也提供了评价盐酸多乐西汀肠溶缓释片的方法-测定其在人工胃液2小时、人工肠液2小时和8小时的溶出度：将本发明制备的盐酸多乐西汀肠溶缓释片，采用中国药典2000年版二部附录VC第一法篮法进行溶出度的测定，测定结果如下：
                    人工胃液                 人工肠液
时间(Hour)          2                    2             8
释放度(％)          ＜10％               20~40％       ＞70％
在人工胃液中2小时释放度小于10％。在人工肠液中2小时释放度20~40％；8小时释放度大于70％。样品先放在人工胃液中，再放在人工肠液中与直接放在人工肠液中2小时~8小时之间释放度基本一致；在人工肠液的释放为零级释放。
此制剂使药物在胃液中不释放或释放很少(小于10％)，减少药物的分解；在肠液中缓慢释放，在减少血药浓度的峰值，避免其毒性产生的副作用，保障安全用药；另外本制剂中片心和肠包衣层之间有一个隔离层，使药物与肠溶性材料隔离，不产生相互作用；采用不透明包衣，避免药物对光分解。
具体实施方式
制备方法的实例：
实例1：
处方：
片心
多乐西汀                            20g
羟丙基甲基纤维素                 60g
乳糖                             180g
硬脂酸镁                         5g
隔离层包衣液处方：
羟丙基甲基纤维素                 30g
50％乙醇(v/v)                    1000ml
肠溶包衣液处方：
丙烯酸树脂II                     20g
PEG1500                          2g
吐温80                           1g
钛白粉                           8g
亮蓝色素                         0.5g
滑石粉                           8g
80％乙醇(v/v)                    1000ml
制备方法：
1 片心
多乐西汀、羟丙基甲基纤维素、乳糖分别过120目筛，混合均匀，用80％的乙醇做粘合剂，24目筛制粒，颗粒在35℃下通风干燥，20目筛整粒，加入适量的硬脂酸镁混匀，用7mm的浅凹冲头压片即得。
2 包衣
将处方量的羟丙基甲基纤维素放入1000ml 50％乙醇中，溶解即得隔离层包衣液；将丙烯酸树脂II粉碎后与处方量滑石粉、钛白粉和色淀混匀，将PEG1500和吐温80加入到1000ml 80％的乙醇溶液中，然后在搅拌过程中加入上述混合物，继续搅拌一小时，即得肠溶衣包衣溶液
用配置的包衣液在连续搅拌下对片心进行喷雾包衣，先包隔离层再包肠溶衣层；包衣锅温度达45~55℃，包衣锅转速为25rpm，包衣速度为6ml/min；包衣增重为片心的6-7％。
实例2
多乐西汀                            60g
羟丙基甲基纤维素                    100g
乳糖                                100g
硬脂酸镁                            5g
隔离层包衣液处方：
羟丙基甲基纤维素                    30g
50％乙醇(v/v)                       1000ml
肠溶包衣液处方：
丙烯酸树脂II                        20g
PEG1500                             2g
吐温80                              1g
钛白粉                              8g
亮蓝色素                            0.5g
滑石粉                              8g
80％乙醇(v/v)                       1000ml
制备方法：
1 片心
多乐西汀、羟丙基甲基纤维素、乳糖分别过120目筛，混合均匀，用80％的乙醇做粘合剂，24目筛制粒，颗粒在35℃下通风干燥，20目筛整粒，加入适量的硬脂酸镁混匀，用7mm的浅凹冲头压片即得。
2 包衣
将处方量的羟丙基甲基纤维素放入1000ml 50％乙醇中，溶解即得隔离层包衣液；将丙烯酸树脂II粉碎后与处方量滑石粉、钛白粉和色淀混匀，将PEG1500和吐温80加入到1000ml 80％的乙醇溶液中，然后在搅拌过程中加入上述混合物，继续搅拌一小时，即得肠溶衣包衣溶液
用配置的包衣液在连续搅拌下对片心进行喷雾包衣，先包隔离层再包肠溶衣层；包衣锅温度达45~55℃，包衣锅转速为25rpm，包衣速度为6ml/min；胞衣增重为片心的6-7％。
体外溶出度的测定方法
采用中国药典2000年版二部附录VC第一法篮法进行溶出度的测定，试验条件如下：
溶出介质：人工肠液(盐酸溶液(9→1000))；人工胃液(pH6.8的磷酸缓冲溶液)；介质体积：500ml；温度：37℃；转速：100rpm。
先以人工肠液为溶出介质，两小时内包衣层应完好，片子不崩解，并测定溶出度；然后转移至pH6.8的磷酸缓冲溶液中，定时测定其溶出度，结果见图1(实例1样品在人工胃液和人工肠液的溶出度曲线)；测定样品在人工肠液中的溶出度见图2(实例1样品在人工肠液的溶出度曲线)。
从图1、2可以看出所制备的多乐西汀肠溶缓释片在人工胃液中2小时释放7.92％，小于10％。在人工肠液中2小时释放24.46％，在20％~30％之间；8小时释放85.24％.大于70％。样品先放在人工胃液中，再放在人工肠液中与直接放在人工肠液中2小时~8小时之间释放度基本一致；在人工肠液的释放为零级释放。
图3为实例2样品在人工胃液和人工肠液的溶出度曲线，图4为实例2样品在人工肠液的溶出度曲线。从图3、图4可以看出所制备的盐酸多乐西汀肠溶缓释片在人工胃液中2小时释放8.16％，小于10％。在人工肠液中2小时释放25.29％，在20％~40％之间；8小时释放84.10％，大于70％。样品先放在人工胃液中，再放在人工肠液中与直接放在人工肠液中2小时~8小时之间释放度基本一致；在人工肠液的释放为零级释放。