生产羧酰胺的方法.pdf

本发明涉及在不存在酸受体的情况下由1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-酰卤制备式(I)的羧酰胺衍生物的方法。

1.  制备式(I)的羧酰胺衍生物的方法：

其中，R选自下组：2-异丙基,2-环丙基,2-叔丁基,5-氯-2-乙基,5-氯-2- 异丙基,2-乙基-5-氟,5-氟-2-异丙基,2-环丙基-5-氟,2-环戊基-5-氟,2-氟-6-异 丙基,2-乙基-5-甲基,2-异丙基-5-甲基,2-环丙基-5-甲基,2-叔丁基-5-甲基,5- 氯-2-(三氟甲基),5-甲基-2-(三氟甲基),2-氯-6-(三氟甲基),3-氯-2-氟-6-(三氟 甲基)和2-乙基-4,5-二甲基，
其特征在于，在不存在酸受体的情况下使式(II)的1-甲基-3-二氟甲基-5-氟 -1H-吡唑-4-酰卤与式(III)或(IY)的胺衍生物反应：

式中Hal是F，Cl或Br,

式中
R如上文所定义，
X是F,Cl,Br,J,HSO₄,CH₃COO,BF₄,CH₃SO₃,CF₃COO或CF₃SO₃。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺衍生物如式(III-1)所示


3.  如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法用于制备选自下 组的羧酰胺衍生物：
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺(化合物A1),
N-环丙基-N-(2-环丙基苄基)-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺(化合物A2),
N-(2-叔丁基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺(化合物A3),
N-(5-氯-2-乙基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4- 羧酰胺(化合物A4),
N-(5-氯-2-异丙基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺(化合物A5),
N-环丙基-3-(二氟甲基)-N-(2-乙基-5-氟苄基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4- 羧酰胺(化合物A6),
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(5-氟-2-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺(化合物A7),
N-环丙基-N-(2-环丙基-5-氟苄基)-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺(化合物A8),
N-(2-环戊基-5-氟苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺(化合物A9),
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-氟-6-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺(化合物A10),
N-环丙基-3-(二氟甲基)-N-(2-乙基-5-甲基苄基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺(化合物A11),
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-异丙基-5-甲基苄基)-1-甲基-1H-吡 唑-4-羧酰胺(化合物A12),
N-环丙基-N-(2-环丙基-5-甲基苄基)-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡 唑-4-羧酰胺(化合物A13),
N-(2-叔丁基-5-甲基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡 唑-4-羧酰胺(化合物A14),
N-[5-氯-2-(三氟甲基)苄基)]-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H- 吡唑-4-羧酰胺(化合物A15),
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)苄基]-1H- 吡唑-4-羧酰胺(化合物A16),
N-[2-氯-6-(三氟甲基)苄基)]-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H- 吡唑-4-羧酰胺(化合物A17),
N-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苄基)]-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基 -1H-吡唑-4-羧酰胺(化合物A18),
N-环丙基-3-(二氟甲基)-N-(2-乙基-4,5-二甲基苄基)-5-氟-1-甲基-1H-吡 唑-4-羧酰胺(化合物A19),
以及
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-硫 代羧酰胺(化合物A20)。

4.  式(II)的1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-酰卤在不存在酸受体的情况 下用于制备式(I)的羧酰胺衍生物的应用：

其中，Hal是F，Cl或Br，

其中，R选自下组：2-异丙基,2-环丙基,2-叔丁基,5-氯-2-乙基,5-氯-2- 异丙基,2-乙基-5-氟,5-氟-2-异丙基,2-环丙基-5-氟,2-环戊基-5-氟,2-氟-6-异 丙基,2-乙基-5-甲基,2-异丙基-5-甲基,2-环丙基-5-甲基,2-叔丁基-5-甲基,5- 氯-2-(三氟甲基),5-甲基-2-(三氟甲基),2-氯-6-(三氟甲基),3-氯-2-氟-6-(三氟 甲基)和2-乙基-4,5-二甲基。

5.  式(III)的胺衍生物在不存在酸受体的情况下用于制备式(I)的羧酰胺衍 生物的应用，

其中，R选自下组：2-异丙基,2-环丙基,2-叔丁基,5-氯-2-乙基,5-氯-2- 异丙基,2-乙基-5-氟,5-氟-2-异丙基,2-环丙基-5-氟,2-环戊基-5-氟,2-氟-6-异 丙基,2-乙基-5-甲基,2-异丙基-5-甲基,2-环丙基-5-甲基,2-叔丁基-5-甲基,5- 氯-2-(三氟甲基),5-甲基-2-(三氟甲基),2-氯-6-(三氟甲基),3-氯-2-氟-6-(三氟 甲基)和2-乙基-4,5-二甲基，

式中R如上文所定义。

6.  式(II)的1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-酰卤和式(III)的胺衍生物在不 存在酸受体的情况下用于制备式(I)的羧酰胺衍生物的应用：

其中，Hal是F，Cl或Br，

其中，R选自下组：2-异丙基,2-环丙基,2-叔丁基,5-氯-2-乙基,5-氯-2- 异丙基,2-乙基-5-氟,5-氟-2-异丙基,2-环丙基-5-氟,2-环戊基-5-氟,2-氟-6-异 丙基,2-乙基-5-甲基,2-异丙基-5-甲基,2-环丙基-5-甲基,2-叔丁基-5-甲基,5- 氯-2-(三氟甲基),5-甲基-2-(三氟甲基),2-氯-6-(三氟甲基),3-氯-2-氟-6-(三氟 甲基)和2-乙基-4,5-二甲基，

式中R如上文所定义。

生产羧酰胺的方法
本发明涉及一种新颖的由相应的吡唑酰卤和环丙胺衍生物在不存在酸受体 的情况下制备已知杀真菌活性环丙酰胺的方法。
从国际申请WO2010/130767已知可通过使相应的酰氯与所需的环丙胺衍生 物在酸结合剂存在下反应来获得N-环烷基-苄基-酰胺衍生物。
从国际专利申请WO2007/087906还已知可通过使相应的酰氯与所需的环丙 胺衍生物反应来获得N-环烷基-苄基-酰胺衍生物，但是该文献没有具体揭示 在不存在酸结合剂的情况下进行的方法。
从国际专利申请WO2006/136287还已知，5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基 氟可在无酸受体的情况下与不同胺衍生物反应，形成相应的羧基酰胺。该反应可 以在无任何酸受体的情况下进行，因为在反应过程中形成的弱酸(HF)不会与低碱 性苯胺生成盐，反应可以进行完全。
但是，对于由酰卤和胺形成酰胺(Schotten-Baum法)，通常必须使用辅助碱(酸 受体)如NEt₃,Py或无机碱如NaOH。在许多情况中，用于形成酰胺的过量的胺也 可用作捕获形成的酸。使用额外的碱使该方法成本更高。
目前已经发现式(I)的羧酰胺

其中，R选自下组：2-异丙基,2-环丙基,2-叔丁基,5-氯-2-乙基,5-氯-2-异 丙基,2-乙基-5-氟,5-氟-2-异丙基,2-环丙基-5-氟,2-环戊基-5-氟,2-氟-6-异丙基, 2-乙基-5-甲基,2-异丙基-5-甲基,2-环丙基-5-甲基,2-叔丁基-5-甲基,5-氯-2-(三 氟甲基),5-甲基-2-(三氟甲基),2-氯-6-(三氟甲基),3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)和2- 乙基-4,5-二甲基，
可通过在不存在酸受体(也称为酸结合剂)的情况下使式(II)的1-甲基-3-二氟 甲基-5-氟-1H-吡唑-4-酰卤与式(III)的胺衍生物反应来制备：

式中Hal是F，Cl或Br,

其中R的定义如上所述。
在本发明中，“不存在酸受体的情况下”表示“除了胺反应物(III)之外不存在酸 受体”或“不存在额外的酸受体”，其中“额外”表示除了作为反应部分的式(III)的胺 衍生物之外。
胺也可以式(IY)的盐形式使用，

其中X是F,Cl,Br,J,HSO₄,CH3COO,BF4,CH3SO3,CF3COO或 CF3SO3。
令人吃惊的是，式(I)的羧酰胺可在本发明条件下制备，并且具有良好的产率、 高纯度和高选择性。本发明方法的其它优点是处理更简单，因为无需使用酸受体。 这样没有废水，纯化处理更容易，无需在相同的反应容器中加入脂族醇预先进行 分离，该方法可以在最高达50-70w.w.％的高浓度下进行。
所得产物的纯度非常高，优于95％，甚至接近100％，而且反应物用量和花 费的劳力更少，而之前在酸受体存在下的情况通常得到的纯度接近(或小于)85-90 ％。所述令人惊讶的纯度可能是由于不存在副产物，例如由于酰氯在酸受体存在 下水解生成的吡唑酸，或者由于5位上活性极高的氟被酸受体如NEt3,NaOH, K2CO3取代得到的吡唑酸。不存在所述副产物提高了终产物的纯度，降低了纯 化的复杂性和难度。
另外，无酸受体的方法令人吃惊地对胺中存在的杂质(例如水分或来自之前 步骤的醇)不那么敏感。该令人惊奇的效果可能是由于在本发明条件下这些杂质不 会与酰氯反应，因而不会影响终产物的纯度。有益的结果是低纯度的胺仍然可以 成功地用于生产式(I)的羧酰胺，使本发明方法更有经济价值，并且更简单。
例如，当1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-酰氯和N-(2-异丙基-5-氯-苄基) 环丙胺用作原料时，本发明方法可如以下方案所示:

1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-酰氯和式(II)的氟化物用作原料进行 本发明方法是已知的(WO 2011131615；WO 2011061205)。
优选使用式(III-1)的胺或其盐(IY-1)


本发明方法优选用于制备选自下组的一种式(I)的化合物：
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺，
N-环丙基-N-(2-环丙基苄基)-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺，
N-(2-叔丁基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺，
N-(5-氯-2-乙基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4- 羧酰胺，
N-(5-氯-2-异丙基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺,
N-环丙基-3-(二氟甲基)-N-(2-乙基-5-氟苄基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4- 羧酰胺，
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(5-氟-2-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺，
N-环丙基-N-(2-环丙基-5-氟苄基)-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺，
N-(2-环戊基-5-氟苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺,
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-氟-6-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺，
N-环丙基-3-(二氟甲基)-N-(2-乙基-5-甲基苄基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺，
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-异丙基-5-甲基苄基)-1-甲基-1H-吡 唑-4-羧酰胺，
N-环丙基-N-(2-环丙基-5-甲基苄基)-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡 唑-4-羧酰胺,
N-(2-叔丁基-5-甲基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡 唑-4-羧酰胺，
N-[5-氯-2-(三氟甲基)苄基)]-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H- 吡唑-4-羧酰胺(化合物A15),
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)苄基]-1H- 吡唑-4-羧酰胺(化合物A16),
N-[2-氯-6-(三氟甲基)苄基)]-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H- 吡唑-4-羧酰胺,
N-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苄基)]-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基 -1H-吡唑-4-羧酰胺,
N-环丙基-3-(二氟甲基)-N-(2-乙基-4,5-二甲基苄基)-5-氟-1-甲基-1H-吡 唑-4-羧酰胺，
以及
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-硫 代羧酰胺。
式(III)的胺衍生物及其盐是已知的，或可通过已知的方法制备。本发明方 法可在稀释剂存在下进行。可用的稀释剂包括所有惰性有机溶剂，优选脂族、脂 环族或芳族烃类，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、 二甲苯或萘烷；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯 乙烷或三氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、 二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或茴香醚；酮类，例如 丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈 或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、 N-甲基吡咯烷酮、或六甲基磷酰胺，更优选使用氯苯和甲苯。
在实施本发明方法的时候，反应温度可以在相对较宽的范围内改变。一般而 言，采用的温度为70℃-150℃，优选80℃-140℃的温度。
在实施本发明方法的时候，对于每摩尔的式(II)的1-甲基-3-二氟甲基-5- 氟-1H-吡唑-4-酰卤通常使用0.8-1.5摩尔，优选等摩尔量的式(III)和(IY)的胺衍 生物。
根据反应物的活性，反应时间可最高达15小时，但是反应也可在完全转化 后较早停止。优选反应时间为5-10小时。
依据本发明的所有方法一般在标准压力下进行。但是，也可在升压或减压的 条件下操作，通常压力为0.1-10巴。
对于后处理，足以除去溶剂，使形成的产物沉淀。也可对产物进行萃取，用 水洗涤溶液。在所有情况中，形成的产物纯度超过95％，因此不需要任何其它纯 化处理。
在以下实施例中描述了本发明的式(I)的羧酰胺的制备，进一步说明了上述内 容。但是，这些实施例不应理解为限制方式。
制备实施例
制备实施例：N-(2-异丙基-5-氯-苄基)-N-环丙基-5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H- 吡唑-4-羧酰胺
在保护气体(氩气)下，首先加入N-(2-异丙基-5-氯-苄基)环丙胺22.4g (100mmol)在100ml氯苯中的溶液。添加21.2g(100mmol)1-甲基-3-二氟甲基-5- 氟-1H-吡唑-4-酰氯，将混合物在100℃搅拌8小时。对于后处理，真空下除去溶 剂，用50ml冷异丙醇洗涤残余物，得到37g(理论值的93％)白色晶体形式的羧 酰胺，熔点为108-110℃。
制备实施例：N-(4-三氟甲基-苄基)-N-环丙基-5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺
将25g N-(4-三氟甲基-苄基)环丙胺盐酸盐、17g 5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4- 酰氯在200ml甲苯中的溶液在100℃加热8小时。减压去除溶剂。用50ml冷异丙醇 清洗残余物，得到31g所需的白色固体N-(4-三氟甲基-苄基)-N-环丙基-5-氟-1,3- 二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(LogP＝2.8)。
类似制备
N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺，产率93％。
N-环丙基-N-(2-环丙基苄基)-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺，产率95％。
N-(2-叔丁基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酰胺，产率93％。
N-(5-氯-2-乙基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4- 羧酰胺，产率89％。
N-(5-氯-2-异丙基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑 -4-羧酰胺,产率97％。