一种制备乙酰水杨酰胺的方法 【技术领域】
本发明涉及一种制备乙酰水杨酰胺的方法，特指使用1-丁基-3-甲基咪唑氯铝酸[BMIM]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)或N-丁基吡啶氯铝酸[BPy]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)离子液体为催化剂和溶剂，催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的新方法。
背景技术
5-乙酰水杨酰胺(5-acetylsalicylamide，缩写为：5-ASA，分子式C9H9NO3)为白色或米色粉末，无臭无味、无毒，难溶于水。5-乙酰水杨酰胺是重要的医药中间体，可进一步合成5-溴乙酰水杨酰胺，后者主要用于合成心血管药物拉贝若尔，也可用于合成治疗其它过敏性病症如哮喘、过敏性鼻炎、结核膜、荨麻疹、湿疹等的药物。
5-乙酰水杨酰胺的传统合成工艺是使用无水三氯化铝为催化剂，用硝基苯作溶剂，由水杨酰胺与乙酰氯经酰化、水解、酸洗、水洗、精制等流程得到。该工艺存在着反应时间长、使用易挥发、味道难闻、对人体有致癌作用的硝基苯作溶剂；催化剂(无水三氯化铝)用量大，不能重复使用；水解产生大量含铝酸性废水，污染环境等诸多缺点。因而传统工艺生产成本高，效益空间不大，其生产量有限，不能满足市场对5-乙酰水杨酰胺逐年增加的需求。酸性离子液体催化剂作为新兴的绿色催化剂，正成为目前环境友好化学的研究热点。
【发明内容】
为克服现有技术的上述缺点，本发明首次使用1-丁基-3-甲基咪唑氯铝酸[BMIM]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)或N-丁基吡啶氯铝酸[BPy]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)离子液体为催化剂和溶剂，来催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺。本发明采用的技术方案是：
一种制备乙酰水杨酰胺的方法，是用1-丁基-3-甲基咪唑氯铝酸[BMIM]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)或N-丁基吡啶氯铝酸[BPy]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)离子液体为催化剂和溶剂，催化水杨酰胺与乙酰氯酰基化制备乙酰水杨酰胺。
上述制备方法的具体反应条件如下将水杨酰胺加入到1-4倍用量(摩尔比)的离子液体中，搅拌混匀，再加入1-4倍用量(摩尔比)的乙酰氯，在25-55℃搅拌反应25-400min。
本发明中所说的1-丁基-3-甲基咪唑氯铝酸[BMIM]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)催化剂可采用传统的两步合成法制备，即由甲基咪唑与氯代正丁烷经季铵化反应，经结晶提纯，旋转蒸发除水及溶剂，干燥得到中间体氯化1-丁基-3-甲基咪唑，再加入相应物质的量(由n确定)的无水三氯化铝，搅拌反应得到所需离子液体，所制备的离子液体首次使用之前须经加热120℃回流保持2h处理。
本发明中所说的N-丁基吡啶氯铝酸[BPy]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)催化剂可采用传统的两步合成法制备，即由吡啶与氯代正丁烷经季铵化反应，经结晶提纯，旋转蒸发除水及溶剂，干燥得到中间体氯化N-丁基吡啶，再加入相应物质的量(由n确定)的无水三氯化铝，搅拌反应得到所需离子液体，所制备的离子液体首次使用之前须经加热120℃回流保持2h处理。
上述制备方法中，离子液体组成为三氯化铝与氯化1-丁基-3-甲基咪唑或氯化N-丁基吡啶物质的量比在1.5-2.5之间，优选2.0；
上述制备方法中，离子液体催化剂用量为1-4倍于水杨酰胺物质的量，其中以2倍为最优；
上述制备方法中，乙酰氯用量为1-4倍于水杨酰胺物质的量，其中优选1-2倍；
上述制备方法中，反应温度在25-55℃之间，其中优选40-45℃；
上述反应时间在25-400min之间，以150min为最优。
本发明方法制备乙酰水杨酰胺具有制备工艺简便，转化率高，选择性好，纯度高，反应时间短，反应条件易于控制，节约资源，低危险性和毒性，污染小等优点。
本发明与专利CN 200810155046.5相比，其主要优势体现在：
1，催化剂中无水三氯化铝的最佳用量(与中间体的摩尔比例)从2.5∶1降低为2.0∶1，可节约生产成本
2，最佳乙酰氯用量(与水杨酰胺的摩尔比例)从2∶1减少到1∶1-2∶1之间，亦可节约生产成本。
【附图说明】
图1：离子液体结构式，A为1-丁基-3-甲基咪唑氯铝酸[BMIM]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)；B为N-丁基吡啶氯铝酸[BPy]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)。
图2：改变离子液体组成对水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的影响。
图3：改变离子液体用量对水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的影响。
图4：改变乙酰氯用量对水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的影响。
图5：改变反应温度对水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的影响。
图6：改变反应时间对水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的影响。
图2中■和□分别为[BMIM]Cl-nAlCl3(n＝0.5-2.5)催化下水杨酰胺转化率及乙酰水杨酰胺收率；▲和△分别为[BPy]Cl-nAlCl3(n＝0.5-2.5)催化下水杨酰胺转化率及乙酰水杨酰胺收率。
图3-图6中■和□分别为[BMIM]Cl-2AlCl3催化下水杨酰胺转化率及乙酰水杨酰胺收率；▲和△分别为[BPy]Cl-2AlCl3催化下水杨酰胺转化率及乙酰水杨酰胺收率。
【具体实施方式】
实施例1：
离子液体的制备(结构式见说明书附图1)
1-丁基-3-甲基咪唑氯铝酸[BMIM]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)离子液体的制备方法：氮气保护下，在带回流冷凝管的500mL三颈烧瓶中将1.50mol(123g)的1-甲基咪唑、1.7mol(158g)氯代正丁烷搅拌升温到80℃，回流反应48h。然后在0℃冷却12h结晶，倒去余下未反应的液体，接着加20mL乙酸乙酯洗涤、粗产品经80℃旋转蒸发除去残余乙酸乙酯后，在70℃下真空干燥24h。产品[BMIM]Cl收率约90％，储藏于干燥惰性气氛下备用。
在手套操作箱中充满氮气，在室温下分别向定量的上述中间体[BMIM]Cl中分批缓慢加入不同量的无水AlCl3，加料过程保持搅拌以避免局部高温，直至固体完全加完，然后搅拌下120℃油浴回流2h使残余的固体完全溶解反应，保存在保干器中冷却备用。根据加入无水AlCl3量的不同，可以制备出具有不同组成的离子液体。
N-丁基吡啶氯铝酸[BPy]Cl-nAlCl3(n＝1.5-2.5)离子液体的制备方法：氮气保护下，在带回流冷凝管的500mL三颈烧瓶中将1.50mol(119g)的吡啶、1.7mol(158g)氯代正丁烷搅拌混匀、在黑暗中升温至100℃出现温和回流，在此温度下反应72h。停止加热，冷却至10℃以下，有白色晶体析出，抽滤并用乙酸乙酯洗涤粗产品，产品在70℃下真空干燥48h除去残余乙酸乙酯。产品[BPy]Cl收率约55％，储藏于干燥惰性气氛下备用。
在手套操作箱中充满氮气，在室温下分别向定量的上述中间体[BPy]Cl中分批缓慢加入不同量的无水AlCl3，加料过程保持搅拌以避免局部高温，直至固体完全加完，然后搅拌下120℃油浴回流2h使残余的固体完全溶解反应，保存在保干器中冷却备用。根据加入无水AlCl3量的不同，可以制备出具有不同组成的离子液体。
制备乙酰水杨酰胺：
水杨酰胺用量为20mmol(2.74g)，在100mL干燥的三颈圆底烧瓶中充入氮气，加入40mmol(约16mL)1-丁基-3-甲基咪唑氯铝酸[BMIM]Cl-2AlCl3离子液体催化剂，搅拌下加入水杨酰胺，缓慢升温到40℃；待水杨酰胺与离子液体混合成均匀的浆状物后，在搅拌下分别加入40mmol乙酰氯，充分搅拌使混合均匀。反应150min后，停止加热。改用冰水浴，迅速加60mL稀盐酸(由浓盐酸稀释10倍)到上述三颈圆底烧瓶中，使催化剂及未反应的乙酰氯充分水解，析出白色固体。固体经陈化24h后抽滤，分别用稀盐酸溶液和蒸馏水洗涤3次得粗产品。在70℃真空干燥箱内烘干24h，称重后取少量分析。加乙醇至余下的粗产品，搅拌1h后抽滤得精制品。
各产品均使用varian Prostar高效液相色谱分析仪进行分析，色谱条件为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；柱温：30℃；流动相：甲醇∶0.5％乙酸水溶液＝40∶60(v/v)；流速：1.0mL/min；检测波长：287nm；进样量：2μL。
改用N-丁基吡啶氯铝酸[BPy]Cl-2AlCl3离子液体做催化剂，其余操作与1-丁基-3-甲基咪唑氯铝酸[BMIM]Cl-2AlCl3离子液体作催化剂时相同，进行乙酰水杨酰胺的制备。
重复上述步骤但改变离子液体组成分别为n＝0.5、1.0、1.5、2.5，结果如图2所示。
如图2所示，当离子液体组成为n≤1.0时，未发现产物生成；随着n的继续增大，水杨酰胺的转化率和乙酰水杨酰胺的收率迅速增大，但当n超过2.0后已基本不变甚至有所降低，因此认为n＝2.0是最佳的离子液体组成。
实施例2
同实施例1但保持离子液体组成为n＝2.0，仅改变离子液体用量分别为20mmol、60mmol、80mmol，其结果见图3。
如图3所示，当离子液体用量为20mmol(即与水杨酰胺摩尔比1∶1)时，由于搅拌困难等原因，造成水杨酰胺的转化率和乙酰水杨酰胺的收率均较低；随着离子液体用量的增加，水杨酰胺的转化率不断增加，但超过40mmol后已不明显，而由于副反应地增加，乙酰水杨酰胺的收率反而下降，因此，最佳离子液体用量为40mmol(即与水杨酰胺摩尔比2∶1)。
实施例3
同实施例1但保持离子液体组成为n＝2.0，仅改变乙酰氯用量分别为20mmol、60mmol、80mmol，其结果见图4。
如图4所示，当乙酰氯用量为20mmol(即与水杨酰胺摩尔比1∶1)时，由于挥发、部分水解等原因，造成水杨酰胺的转化率和乙酰水杨酰胺的收率均偏低；增加乙酰氯用量至40mmol(即与水杨酰胺摩尔比2∶1)，水杨酰胺的转化率和乙酰水杨酰胺的收率均有增加，但不明显，继续增加乙酰氯用量，水杨酰胺的转化率和乙酰水杨酰胺的收率反而略微下降，因此，最佳乙酰氯用量为20-40mmol(即与水杨酰胺摩尔比1∶1-2∶1)。
实施例4
同实施例1但保持离子液体组成为n＝2.0，仅改变反应温度分别为25℃、35℃、45℃、55℃，其结果见图5。
随着反应温度从25℃提高到40℃，水杨酰胺的转化率和乙酰水杨酰胺的收率均迅速增加，但其增势逐渐减小，当提高反应温度到45℃，水杨酰胺的转化率和乙酰水杨酰胺的收率仅略有增加，继续提高反应温度到55℃，由于副反应的加强，乙酰水杨酰胺的收率出现下降。考虑到提高反应温度产生的副产物会造成分离的困难，且进一步增加能源成本，因此认为40-45℃是本方法合成乙酰水杨酰胺的最佳反应温度。
实施例5
同实施例1但保持离子液体组成为n＝2.0，仅改变反应时间分别为25min、60min、400min，其结果见图6。
随着反应时间的延长，水杨酰胺的转化率及乙酰水杨酰胺的收率在短时间内迅速增大，在150min时收率已达到最大值，继续增加反应时间，不仅转化率几乎没有增加，还因副反应产物的增多造成了乙酰水杨酰胺的收率的快速下降。因此，最优反应时间是150min。