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取代的苯乙基胺衍生物
    【技术领域】

    本发明涉及具有胃动素受体拮抗剂功能并且可以用作药物的取代的苯乙基胺衍生物。背景技术

    胃动素是胃肠激素之一，它是一种由22个氨基酸组成的直链肽，已知它负责调节动物、包括人的胃肠道活动性。据报道，外源性给药胃动素可以在人和狗中引起与消化间移动收缩类似的收缩，因此可以促进胃的排空(Itoh等，Scand.胃肠道杂志(J.Gastroenterol.)，11，93-110(1976)；Peeters等，胃肠道学(Gastroenterology)102，97-101(1992))。因此，正在开发将红霉素衍生物(胃动素的激动剂)用作胃肠道运动活性的促进剂(Satoh等，药物治疗学杂志(J.Pharmacol.Therap.)，271，574-579(1994)；Lartey等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)38，1793-1798(1995)；药物前景(Drugof the Future)，19，910-912(1994))。

    已经报道了用作胃动素受体拮抗剂的肽和多肽衍生物(Depoortere等，欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，286，241-247(1995)；Poitras等，生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，205，449-454(1994)；Takanashi等，药学实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，273，624-628(1995))。这些衍生物被用作药理学工具，用于研究胃动素对胃肠道活动性的作用，以及在本发明所涉及的领域中用于研究和开发药物。

    以前认为胃动素受体主要存在于十二指肠内，但最近证实这些受体也存在于大肠或胃肠道的下部(William等，Am.J.Physiol.，262，G50-G55(1992))，这表明胃动素可能不仅仅与胃肠道上部的活动性有关，而且还与胃肠道下部的活动性有关。

    还报道了在表现为腹泻的患有过敏性肠综合征的患者以及处于应激状态的患有过敏性肠综合征的患者中地高胃动素血症(hypermotilinemia)(Preston等，Gut，26，1059-1064(1985)；Fukudo等，Tohoku实验医学杂志(J.Exp.Med.)，151，373-385(1987))，这表明增加的血液胃动素水平可能与疾病有关。已报道的涉及高胃动素血症的其它疾病包括节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、糖尿病、肥胖、吸收障碍综合征、细菌性腹泻、萎缩性胃炎和胃肠切除术后综合征。胃动素受体的拮抗剂有可能缓解过敏性肠综合征和其它伴有血液胃动素水平升高的疾病。本发明的公开

    本发明的目的是提供具有胃动素受体拮抗剂功能并且可以用作药物的取代的苯乙基胺衍生物。

    本发明人进行了反复细致的研究工作以尝试开发具有突出的胃动素受体拮抗剂作用的化合物。结果发现，式(1)所示的取代的苯乙基胺衍生物是极佳的胃动素受体拮抗剂。在该发现的基础上完成了本发明。

    因此，本发明提供了式(1)化合物：其中：

    Cy是式(2)的基团：选择性取代的杂环、C3-7环烷基或苯基；

    R1、R2、R3、R4和R5是氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基或腈，并且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是卤素、三氟甲基或腈；

    R6是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、氨基或羟基；

    R7是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、选择性取代的氨基或羟基；

    R8是氢、甲基或乙基；

    R9是选择性取代的直链或支链C1-6烷基、选择性取代的直链或支链C2-6链烯基、选择性取代的直链或支链C2-6链炔基、C3-7环烷基或选择性取代的苯基；

    R20是氢或直链或支链的C1-3烷基，或者R9和R20可以合在一起形成C3-7环烷基；

    R10是氢或直链或支链的C1-3烷基；

    R11是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15、羧基或选择性取代的杂环；

    R12是羟基或-OR16；

    R13是氢、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C2-6链烯基，直链或支链的C2-6链炔基或式(3)的基团：

    R14和R15可以相同或不同，是氢、选择性取代的直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基、直链或支链的C1-4烷氧基、直链或支链的C1-4烷基磺酰基或杂环，或者R14和R15作为-N(R14)R15形成选择性取代的3-至7-元环状的胺；

    R16是直链的C1-4烷基；

    R17是氢或甲基；

    R18和R19合在一起形成环烷基或C3-7环烯基；

    X是羰基或亚甲基；

    Y是羰基或亚甲基；条件是

    当Cy是3-吲哚基时，

    (i)R11是选择性取代的杂环；或者

    (ii)R6是氢、R7是氨基、R8是甲基、R9是异丙基、R20是氢、R10是甲基、R11是氨基甲酰基、R12是羟基、R13是叔丁基、X是羰基并且Y是羰基，以及

    当Cy是环己基或苯基时，R11是选择性取代的杂环，或其水合物或可药用盐。

    本发明还提供含有式(1)化合物作为活性成分的药物。此外，本发明还提供含有该化合物的胃动素受体拮抗剂组合物。本发明还提供含有该化合物作为活性成分的胃肠动力抑制剂。此外，本发明还提供了含有该化合物作为活性成分的高胃动素血症治疗剂。

    本发明还提供了式(4)的化合物；其中

    Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如权利要求1所定义；

    R7’是氢、选择性带有至少一个保护了的取代基的直链或支链的C1-3烷基、选择性带有至少一个保护了的取代基的氨基或保护了的羟基；

    R11″是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义、羧基、带有保护了的氨基的直链或支链的C1-3烷基或选择性取代的杂环；或其水合物或可药用盐。

    本发明还提供式(5)的化合物：其中：

    Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如权利要求1所定义；

    R7″是氢、选择性带有至少一个选择性保护的取代基的直链或支链的C1-3烷基、选择性带有至少一个选择性保护的取代基的氨基或选择性保护的羟基；

    R11’是氢、选择性带有至少一个保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义、羧基或选择性取代的杂环；或其水合物或可药用盐。

    本发明还提供式(6)的化合物：其中：

    R8、R9、R20、R10、R12、R13和Y如权利要求1所定义；

    P1是氢或胺的保护基；

    R11″’是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义，羧基、带有保护了的氨基的直链或支链C1-3烷基或选择性取代的杂环；或其水合物或可药用盐。

    本发明还提供式(7)的化合物：其中：

    Cy、R6、R8、R9、R20和X如权利要求1所定义；

    R7″是氢、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的氨基或选择性保护了的羟基；

    P2是选择性保护了的羧基、甲酰基或带有离去基的甲基；或其水合物或可药用盐。

    本发明还提供式(8)的化合物：其中：

    R10和R13如权利要求1所定义；

    P3是氢或胺的保护基；

    R11″″是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义，羧基、带有保护了的氨基的直链或支链C1-3烷基或选择性取代的杂环；

    R12’是羟基或-OR16，其中R16是如权利要求1所定义；或其水合物或可药用盐。

    本发明还提供式(9)的化合物：其中：

    Cy和R6如权利要求1所定义；

    R7″是氢、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的氨基或选择性保护了的羟基；

    P4是选择性保护了的羧基、甲酰基或带有离去基的甲基；或其水合物或可药用盐。

    本发明还提供式(10)的化合物：其中：

    R8、R9和R20如权利要求1所定义；

    P5是氢或胺的保护基；

    P6是选择性保护了的羧基、甲酰基或带有离去基的甲基；或其水合物或可药用盐。

    在式(1)化合物的定义中，式(2)的Cy中的R1、R2、R3、R4和R5所指卤素优选是氟或氯，更优选是氟。当R1至R5中至少有两个是卤素时，它们可以是相同或不同的卤素，但优选它们是相同的。卤原子的数量优选为1至3，更优选为1或2。

    优选在式(2)的Cy中，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是卤素、三氟甲基或腈，其余的彼此独立地是氢或羟基。优选R3是卤素、三氟甲基或腈，或者R2和R2是同种类型的卤素。优选的化合物包括其中R3是卤素，R1、R2、R4和R5是氢的化合物；其中R2和R3是相同的卤素并且R1、R4和R5是氢的化合物；以及其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是三氟甲基或腈，其余的是氢、卤素或羟基的化合物。

    优选的Cy所定义的式(2)基团的例子包括，4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基和4-氰基苯基，更优选4-氟苯基和4-氯苯基，首选4-氟苯基。

    优选的Cy所定义的选择性取代的杂环中的杂环的例子包括含有至少一个选自N、S和O的杂原子的脂肪族或芳香族5至7元单环或稠合的环；具体的例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并二吖庚因基、苯并呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和四氢异喹啉基，优选吲哚基。

    Cy所定义的选择性取代的杂环中的取代基的例子包括羟基、甲氧基、氨基、甲基、乙基、三氟甲基、羧基、甲氧羰基和氧代。杂环可以带有一个或多个上述的取代基，所述取代基可以相同或不同。

    优选Cy所定义的选择性取代的杂环是3-吲哚基。

    优选Cy所定义的C3-7环烷基是环戊基或环己基。

    尽管Cy具有以上给出的定义，但Cy优选是式(2)的基团或选择性取代的杂环，更优选4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基和3-吲哚基，特别优选4-氟苯基。

    R6所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基中的烷基优选是甲基或乙基。

    R6所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基中的取代基的例子包括卤素，优选氟。所述烷基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。

    R6所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基优选是甲基、乙基、氟甲基或三氟甲基，特别优选甲基。

    尽管R6具有以上给出的定义，但R6优选是氢或甲基。

    R7所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基优选是甲基。

    R7所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基中的取代基的例子包括卤素、羟基和氨基，优选羟基。所述烷基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。

    R7所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基优选是甲基或三氟甲基，特别优选甲基。

    R7所定义的选择性取代的氨基中的取代基的例子包括直链或支链的C1-3烷基，优选甲基和乙基。所述氨基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。

    R7所定义的选择性取代的氨基优选是被一个或多个相同或不同类型的直链或支链C1-3烷基选择性取代的氨基；具体的例子包括氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基氨基，特别优选氨基和甲基氨基。

    尽管R7具有以上给出的定义，但优选R7是氢或选择性取代的氨基，特别优选氢、氨基和甲基氨基。

    R8优选是氢或甲基。

    R9所定义的选择性取代的直链或支链C1-6烷基中的烷基优选是直链或支链的C1-5烷基，例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基和新戊基。

    R9所定义的选择性取代的直链或支链C1-6烷基中的取代基的例子包括取代或未取代的苯基(例如，苯基、甲苯基、对羟基苯基和对氟苯基)、C3-7环烷基、杂环(例如，吡唑基(pyrazyl)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和喹啉基)和卤素，优选苯基、环己基和噻吩基。

    R9所定义的选择性取代的直链或支链C1-6烷基优选是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、对氟苄基、2-噻吩基甲基、3-吲哚基甲基、苄基、对羟基苄基、苯乙基或环己基甲基。

    R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链烯基中的链烯基优选是乙烯基、2-丙烯基、2-丙烯-1-基、2-丁烯-1-基或2-异丁烯-1-基，更优选2-丙烯-1-基。

    R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链烯基中的取代基的例子包括苯基、甲苯基、对羟基苯基和对氟苯基。

    R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链烯基优选是2-丙烯-1-基。

    R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链炔基中的链炔基优选是乙炔基、炔丙基或2-丁炔-1-基，优选2-丁炔-1-基。

    R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链炔基中的取代基的例子包括卤素、苯基、甲苯基、对羟基苯基和对氟苯基。

    R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链炔基优选是2-丁炔-1-基。

    R9所定义的C3-7环烷基优选是环戊基或环己基。

    R9所定义的选择性取代的苯基中的取代基的例子包括羟基、氨基、甲基、乙基和卤素。苯基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。

    R9所定义的选择性取代的苯基优选是苯基。

    由R9和R20所形成的C3-7环烷基优选是环戊基或环己基。

    尽管R9具有以上给出的定义，但优选R9是异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、环己基、2-噻吩基甲基、3-吲哚基甲基、苯基、苄基、对羟基苄基、对氟苄基或环己基甲基，特别优选异丙基。

    R20所定义的直链或支链的C1-3烷基优选是甲基。

    R20优选是氢。

    R10优选是氢或甲基。

    R11所定义的选择性取代的直链或支链的C1-3烷基优选是甲基。

    R11所定义的选择性取代的直链或支链的C1-3烷基中的取代基的例子包括选择性地被一个或多个相同或不同类型的直链或支链C1-3烷基取代的氨基(例如，氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基氨基)、选择性取代的3至7元环状氨基(环状氨基的取代基的例子包括羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基和甲基)、羟基、甲氧基、卤素、氨基甲酰基、甲磺酰基、酰脲、胍基、N’-氰基-N″-甲基胍基、氨磺酰基氨基、氨基甲酰基甲基氨基和甲磺酰基氨基，优选氨基、羟基、氨基甲酰基、甲磺酰基、酰脲、氨磺酰基氨基、甲磺酰基氨基和氨基甲酰基甲基氨基。烷基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。

    R11所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基优选是甲基、氨基甲基、羟基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺酰基甲基、酰脲甲基、胍基甲基、氨磺酰基氨基甲基或甲磺酰基氨基甲基，更优选甲基、羟基甲基和甲磺酰基甲基。

    R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的选择性取代的直链或支链C1-4烷基中的烷基优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基和乙基。

    R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的选择性取代的直链或支链C1-4烷基中的取代基的例子包括选择性取代的直链或支链C1-3烷氧基(选择性取代的直链或支链C1-3烷氧基的取代基的例子包括羟基、氨基、羧基和氨基甲酰基)、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲酰基和甲磺酰基，优选羟基、甲氧基和甲磺酰基。

    R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的选择性取代的直链或支链C1-4烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-氨基-2-甲基丙基和甲磺酰基甲基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、甲氧基甲基和甲磺酰基甲基。

    R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的C3-7环烷基优选是环丙基。

    R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的直链或支链的C1-4烷氧基优选是甲氧基。

    R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的直链或支链的C1-4烷基磺酰基优选是甲磺酰基。

    R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的杂环的例子包括脂肪族或芳香族的含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5或6元环；具体的例子包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基，优选2-吡啶基。

    R11所定义的-N(R14)R15所定义的选择性取代的3至7元环状的胺中的3至7元环状的胺包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，优选哌嗪和吗啉。选择性取代的3至7元环状的胺的取代基的例子包括羟基、氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、甲基、羧基甲基、烷氧基羰基甲基和甲基磺酰基。

    R11所定义的-CO-N(R14)R15中的-N(R14)R15所定义的选择性取代的3至7元环状的胺优选是4-羧基甲基哌嗪、4-乙氧基羰基哌嗪、4-甲基磺酰基哌嗪或吗啉。

    R11所定义的-CO-N(R14)R15优选是氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、2-吡啶基氨基甲酰基、甲磺酰基甲基氨基甲酰基、4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪羰基、甲氧基甲基氨基甲酰基、甲氧基氨基甲酰基、1-吗啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基和4-甲基磺酰基-1-哌嗪羰基，更优选氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。

    R11所定义的选择性取代的杂环中的杂环包括含有至少一个选自N、S和O的杂原子的脂肪族或芳香族5或6元环。杂环取代基的例子包括氧代、羟基、甲基、乙基和三氟甲基；杂环可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。选择性取代的杂环的具体例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-三唑-2-基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、4-嘧啶酮-2-基、6-甲基-4-嘧啶酮-2-基和咪唑烷-2，4-二酮-5-基，优选2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基和6-甲基-4-嘧啶酮-2-基。

    尽管R11具有以上给出的定义，但R11优选是甲基、羟基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺酰基甲基、酰脲甲基、氨磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、2-吡啶基氨基甲酰基、甲磺酰基甲基氨基甲酰基、4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪羰基、甲氧基甲基氨基甲酰基、甲氧基氨基甲酰基、1-吗啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪羰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基和6-甲基-4-嘧啶酮-2-基，优选氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。

    R12所定义的-OR16中的R16所定义的直链C1-4烷基优选是甲基。

    R12优选是羟基。

    R13所定义的直链或支链C1-6烷基优选是直链或支链的C2-5烷基，更优选支链的C3-5烷基，首选叔丁基。

    R13所定义的直链或支链C2-6链烯基优选是直链或支链的C3-5链烯基，更优选支链的C3-5链烯基。

    R13所定义的直链或支链C2-6链炔基优选是直链或支链的C3-5链炔基，更优选支链的C3-5链炔基。

    R13所定义的式(3)中的R17优选是甲基。

    R13所定义的式(3)中的R18和R19所形成的C3-7环烷基优选是C3-5环烷基。

    R13所定义的式(3)中的R18和R19所形成的C3-7环烯基优选是C3-5环烯基。

    尽管R13具有以上给出的定义，但R13优选是异丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基和1，1-二甲基-2-丙烯基，优选叔丁基。

    X优选是羰基或亚甲基。

    Y优选是羰基或亚甲基。

    对于式(1)化合物的实例

    其中：

    Cy、R6、R7、R8、R9、R20、R10、R11、R12、R13、X和Y如上所定义，其实例包括如下化合物，其中，Cy是式(2)的基团，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是卤素并且其余的是氢或羟基；R6是氢或甲基；R7是氢或选择性取代的氨基；R8是氢或甲基；R9是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、环己基、苯基、苄基、对羟基苄基、对氟苄基或环己基甲基；R20是氢；R10是氢或甲基；R11是甲基、羟基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺酰基甲基、酰脲甲基、氨磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、2-吡啶基氨基甲酰基、甲磺酰基甲基氨基甲酰基、甲氧基甲基氨基甲酰基、甲氧基氨基甲酰基、1-吗啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪羰基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪羰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基或6-甲基-4-嘧啶酮-2-基；R12是羟基；R13是异丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基或1，1-二甲基-2-丙烯基。更优选的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺、N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲、N-(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基)磺酰胺、N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-2-[N-(4-氟苯基丙氨酰)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺、2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇、2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺、

               Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val- N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val- N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHcPr and Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHnPr Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHiPr.

    特别优选的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺和2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇。

    式(4)至(10)的化合物是合成式(1)化合物的有用的中间体。在式(4)至(10)中定义了各种保护了的功能基；保护基的具体例子如下所示：

    R7’所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基或羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。R7’所定义的氨基的保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。保护了的羟基的保护基的例子包括已知可用作羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。

    R11″所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的氨基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。

    R7″所定义的直链或支链C1-3烷基的选择性保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基或羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。R7″所定义的氨基的选择性保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。R7″所定义的选择性保护了的羟基的保护基的例子包括已知可用作羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。

    R11’所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基或羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。

    P1所定义的胺的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。

    R11″’所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的氨基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。

    P2所定义的选择性保护了的羧基的保护基的例子包括已知可用作羧基保护基的基团；具体的例子是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。

    P3所定义的胺的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。

    R11”″所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的氨基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。

    P4所定义的选择性保护的羧基的保护基的例子包括已知可用作羧基保护基的基团；具体的例子是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。

    P5所定义的胺的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。

    P6所定义的选择性保护的羧基的保护基的例子包括已知可用作羧基保护基的基团；具体的例子是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。

    成盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和三氟乙酸。

    本发明的化合物可以以光学异构体的形式存在，各光学异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。

    本发明的化合物还可以以水合物的形式得到。

    本申请要求日本专利申请号11-20523和11-283163的优先权，在它们的说明书中所公开的全部内容均引入本文作为参考。

    以下将对本发明进行更具体地描述，并将构成肽的氨基酸、用保护基保护了的氨基酸、保护基、反应试剂以及溶剂用如下缩写表示：Val：缬氨酸，Phe：苯丙氨酸，Tyr：酪氨酸，Z：苄氧羰基，Boc：叔丁氧羰基、CMPI：2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，PyCIU：氯-N，N，N’，N’-二(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐，DIC：N，N’-二异丙基碳二亚胺，HOBT：1-羟基苯并三唑一水合物，NMM：N-甲基吗啉，TEA：三乙胺，DIEA：二异丙基乙基胺，TFA：三氟乙酸，THF：四氢呋喃，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，CH：氯仿，MC：二氯甲烷，M：甲醇，N：浓氨水，EA：乙酸乙酯，H和nHx：正己烷，ACT：丙酮。完成本发明的最佳方式

    式(1)化合物其中Cy、R6、R7、R8、R9、R20、R10、R11、R12、R13、X和Y如上所定义基本上可以通过将化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)结合进行制备，所述化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)如下式所示，其中，对不参与成键的功能基根据需要进行保护：式(I)至(III)中的A和B是可以通过与氨基反应形成键的功能基；具体的例子是羧基、甲酰基、卤代亚甲基(其中的卤素是氯、溴或碘)和磺酰氧基亚甲基(其中的磺酰基是甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基等)。R1至R10、R12和R13如上所定义，条件是，当它们是活泼基团例如氨基、羟基或羧基时，可以根据需要将它们用适宜的保护基进行保护。R11如上所定义，或者是可以转变成以上所定义的基团之一的功能基。

    式(1)化合物可以通过如下方法来制备：首先将化合物(II)和化合物(III)结合，然后选择性地进行脱保护，随后将形成的化合物与化合物(I)结合，然后选择性地进行脱保护或功能基的转换。或者，式(1)化合物可以通过如下方法来制备：首先将化合物(I)和化合物(II)结合，然后选择性地进行脱保护，随后将形成的化合物与化合物(III)结合，然后选择性地进行脱保护或功能基的转换。

    本发明的化合物可以通过固相法或液相法进行制备。在通过固相法制备时，可以使用自动有机合成仪，但也可以用手工操作来代替。

    用于制备本发明化合物的几乎所有氨基酸均有市售并且是易于购买到的。那些不能购买到的氨基酸可以通过公知的方法制备，例如Strecker合成法、Bucherer法、乙酰氨基丙二酸酯法、烷基化氨基保护的甘氨酸酯的方法和Z-α-膦酰甘氨酸三甲酯的方法。

    化合物(I)是羧酸(A是-CO2H)、醛(A是-CHO)、烷基卤化物(A是-CH2-Hal)、磺酸酯(A是-CH2-OSO2R)等，如果该化合物带有氨基和羟基等功能基，这些功能基应是保护了的。在该情况下，可以通过将化合物(I)的A与化合物(II)的氨基反应形成键。

    在几乎所有情况下，化合物(II)均可以从α-氨基酸衍生得到，其中B是羧基(-CO2H)、甲酰基(-CHO)、卤代甲基(-CH2-Hal)、磺酰氧基甲基(RSO2O-CH2-)等。将化合物(II)的氨基与化合物(I)的A反应形成键并将化合物(II)的B与化合物(III)的氨基反应形成键。

    化合物(III)是乙胺衍生物并且可以从氨基酸衍生得到。将化合物(III)的氨基与化合物(II)的B反应形成键。

    当A或B是羧基时，可以用肽合成中已知的各种方法将羧基活化以便与氨基缩合，所述方法包括，使用苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、使用PyCIU、使用溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBrop)、使用氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyClop)、使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、使用DIC、使用N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺(WSCI)、使用二环己基碳二亚胺(DCC)、使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、使用CMPI、使用2-溴-1-甲基吡啶鎓碘化物(BMPI)、将这些试剂之一与HOBT或N-羟基琥珀酰亚氨基(HONSu)联合使用、使用氯甲酸异丁酯等的混合酸酐法、将羧基转变成五氟苯酯(OPfp)的方法、对硝基苯酯(ONP)法或N-羟基琥珀酰亚氨基酯(OSu)法以及将这些方法之一与HOBT联合应用。如需要，可加入碱例如TEA、DIEA、NMM或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)以加速反应。

    当A或B是甲酰基时，可以通过常规的还原成键反应与氨基形成键。当A或B是卤代亚甲基或磺酰氧基亚甲基时，可以通过取代反应与氨基形成键。

    本发明的化合物还可以通过采用如下实施例中所描述的特定的制备方法来制备。

    以下将参照实施例对本发明化合物的制备进行更具体的描述，但本发明并不仅限于此。

    为了证实本发明化合物的用途，将它们中的代表性的例子进行了胃动素受体拮抗作用的药理学试验，结果如试验实施例中所述。在表A-1至A-10和表B-1至B-18中列出了实施例中所制备的化合物的化学结构式或化学名称。表A-1实施例          结构式或化学名称  号1  Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH22  Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH23  Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH24  Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH25  Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH26  Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me·TFA盐7  Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe8  2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲   基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲   酰基)乙基酰胺9  N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨   基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲10 N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨   基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胍11 N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨   基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)-   N’-氰基-N″-甲基胍12 2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲   基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺表A-2实施例         结构式或化学名称  号13 2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲   基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰   胺14 N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)   乙基]-2-[N-(4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-3-甲基丁酰   胺15 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲   基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺16 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲   基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基   酰胺17 2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-   甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇18 (2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰   氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜19 2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨   基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙   基)-6-甲基-4-嘧啶酮20 5-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨   基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)   咪唑烷-2，4-二酮21 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲   基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-   基)乙基酰胺  表A-3实施例         结构式或化学名称  号22  2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲

    基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-

    基)乙基酰胺23  2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲

    基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基

    酰胺24  2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲

    基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-

    基)乙基酰胺25  2-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-

    叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺

    表A-4  实施例号         结构式或化学名称    26 Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2    27 Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2    28 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2    29 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2    30 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2    31 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe    32 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe    33 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe    34 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2    35 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2    36 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe    37 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe    38 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe    39 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2    40 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2    41 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2    42 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe    43 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe    44 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe    45 Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2    46 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2    47 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2    48 Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe    49 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe    50 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe表A-5实施例  号       结构式或化学名称    5lPhe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2    52N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2    53N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2    54Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe    55N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe    56N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe    57Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2    58N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2    59N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2    60Phe(4-F)N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe    61N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe    62N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe    63Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu    64Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3    652-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺    662-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺    672-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-乙基-3-甲基丁酰胺    682-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-乙基-3-甲基丁酰胺    692-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺    702-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺表A-6实施例  号       结构式或化学名称    712-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺    722-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺    732-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺    742-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺    752-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-N-甲基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺    76(2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺    772-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-N-甲基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基甲基乙基)-N，3-二甲基丁酰胺    782-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺表A-7实施例号         结构式或化学名称    101 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    102 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    103 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    104 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    105 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    106 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    107 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    108 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    109 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    110 Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    111 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    112 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    113 Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    114 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    115 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    116 Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    117 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    118 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    119 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-t Bu)-NH-n-Pr    120 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr    121 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-c-Pr    122 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    123 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    124 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    125 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH表A-8实施例  号        结构式或化学名称  126N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH  127Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH  128N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH  129N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH  130Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH  131N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH  132Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH  133(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-((1S)-1-{[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]甲基}-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-3-甲基-N-甲基丁酰胺  134(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-((1S)-1-{[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]甲基}-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]-2-氧代乙基)-3-甲基-N-甲基丁酰胺  1352-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-3，N-二甲基丁酰氨基}-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰基)哌嗪基]乙酸乙酯  1362-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-3，N-二甲基丁酰氨基)-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰基)哌嗪基]乙酸  137Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2  138Phe(4-F)-N-Me-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  139Phe(4-F)-N-Me-D-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  140Phe(4-F)-N-Me-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2表A-9实施例  号          结构式或化学名称  141Phe(4-F)-N-Me-D-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  142Phe(4-F)-N-Me-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  143Phe(4-F)-N-Me-D-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  144Phe(4-F)-N-Me-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  145Phe(4-F)-N-Me-D-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)NH2  146(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-N-甲基戊-4-烯酰胺  147(2R)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-N-甲基戊-4-烯酰胺  148Phe(4-F)-N-Me-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  149Phe(4-F)-N-Me-D-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  150Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  151Phe(4-F)-N-Me-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  152Phe(4-F)-N-Me-D-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  153Phe(4-F)-N-Me-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  154Phe(4-F)-N-Me-D-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  155Phe(4-F)-N-Me-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  156Phe(4-F)-N-Me-D-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  157Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  158Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  159Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-Cl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  160Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-Cl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  161Phe(4-F)-N-Me-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  162Phe(4-F)-N-Me-D-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  163Phe(4-F)-N-Me-Ala-(β-2-噻吩基)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2表A-10实施例  号        结构式或化学名称  164Phe(4-F)-N-Me-D-Ala-(β-2-噻吩基)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  165Phe(4-F)-N-Me-Ala-(β-c-Pr)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  166Phe(4-F)-N-Me-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  167Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2  168Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2  169Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2  170Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2  171Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Val-Tyr(3-tBu)-NH2  172(2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}氨基甲酰基)环戊基]-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺  173(2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}氨基甲酰基)环己基]-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺  174Phe(4-F)-N-Me-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2  175Phe(4-F)-N-Me-Tle-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  176Phe(4-F)-Me-D-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  177(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-[2-氨基-3-(2-氟-4-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺  178(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-[2-氨基-3-(2-氟-5-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺  179(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-{2-氨基-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺  180(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-{2-[(4-氟苯基)甲基]-3-羟基-N-甲基丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺  181Ala(β-4-吡啶基)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  182Phe(4-CN)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2  183Trp-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)NH2

    表B-1

    表B-2

    表B-3

    表B-4

    表B-5

    表B-6

    表B-7实施例号    R31  R32  R33  R34  实施例号  R31  R32  R33  R34   28       H     Me    H     H        54     H     Et    Me    Me   29       Me    Me    H     H        55     Me    Et    Me    Me   30       Et    Me    H     H        56     Et    Et    Me    Me   31       H     Me    H     Me       57     H     Et    Et    H   32       Me    Me    H     Me       58     Me    Et    Et    H   33       Et    Me    H     Me       59     Et    Et    Et    H   34       Me    Me    Me    H        60     H     Et    Et    Me   35       Et    Me    Me    H        61     Me    Et    Et    Me   36       H     Me    Me    Me       62     Et    Et    Et    Me   37       Me    Me    Me    Me       101    H     Me    H     Et   38       Et    Me    Me    Me       102    Me    Me    H     Et   39       H     Me    Et    H        103    Et    Me    H     Et   40       Me    Me    Et    H        122    H     Me    H     CH2OH   41       Et    Me    Et    H        123    Me    Me    H     CH2OH   42       H     Me    Et    Me       124    Et    Me    H     CH2OH   43       Me    Me    Et    Me       104    H     Me    Me    Et   44       Et    Me    Et    Me       105    Me    Me    Me    Et   45       H     Et    H     H        106    Et    Me    Me    Et   46       Me    Et    H     H        132    H     Me    Me    CH2OH   47       Et    Et    H     H        125    Me    Me    Me    CH2OH   48       H     Et    H     Me       126    Et    Me    Me    CH2OH   49       Me    Et    H     Me       107    H     Me    Et    Et   50       Et    Et    H     Me       108    Me    Me    Et    Et   51       H     Et    Me    H        109    Et    Me    Et    Et   52       Me    Et    Me    H        127    H     Me    Et    CH2OH   53       Et    Et    Me    H        128    Me    Me    Et    CH2OH

                                       129    Et    Me    Et    CH2OH

    表B-8实施例号  R31  R32  R33  R34  110     H     Et    H     Et  111     Me    Et    H     Et  112     Et    Et    H     Et  113     H     Et    Me    Et  114     Me    Et    Me    Et  115     Et    Et    Me    Et  116     H     Et    Et    Et  117     Me    Et    Et    Et  118     Et    Et    Et    Et  130     H     Et    Et    CH2OH  131     Me    Et    Et    CH2OH  121     H     Me    Me    cPr  119     H     Me    H     nPr  120     H     Me    H     iPr  137     H     Me    nPr   H   63     H     Me    H     tBu   64     H     Me    Me    CH2SO2CH3表B-9实施例号  R32  R33   R11实施例号  R32  R33  R11    65    H     Me    CONH2    66    Me    Me    CONH2    67    Ac    Me    CONH2    68    H     Et    CONH2    69    H     H     CH2OH    70    Me    H     CH2OH    71    H     Me      Me    72    Me    Me    Me    73    Ac    Me    Me    74    H     H     Me    75    Me    H     Me    76    Ac    H     Me    77    Me    Me    CH2OH    78    Me    H     CH2NH2

    表B-10

    表B-11

    表B-12

    表B-13

    表B-14

    表B-15

    表B-16

    表B-17

    表B-18

    在如下实施例中，使用Merck硅胶60(0.063-0.200mm)或Merck硅胶60(0.040-0.063mm)进行硅胶柱色谱，除非另有说明。

    在下述实施例中，质谱(MA)和1H-NMR用如下仪器测得：MA(EI-MS)：SHIMADZU GCMS-QP5050A或SHIMADZU GCMS-QP1000。MA(ES I-MS)：Extrel ELQ400MA(FAB-MS)：JASCO 70-250SEQ1H-NMR：JEOL JNM-EX-270(270 MHz)或Bruker ARX300(300MHz)

    从实施例28开始，反应条件、从仪器上测得的数据、产量等均列于表中，其中“反应时间”是指搅拌的时间，“柱溶剂”是指硅胶柱色谱的洗脱溶剂。

    在下述实施例中，HPLC上的保留时间(分钟)是在如下条件下测得的：仪器：HITACHI L-6300或Young Lin M930柱：μBONDASPHERE 5μ C18 100A(3.9×150mm)

    检测条件：B的线性梯度(10-80％)，使用A(0.1％TFA/蒸馏水)和B(0.1％TFA/乙腈)，35分钟，流速1ml/分钟，于280nm(UV)检测。实施例1Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Tyr(3-tBu)-OMe的合成

    向Tyr-OMe·HCl(500g，2.16mmol)的乙酸叔丁酯(4500ml)溶液中，加入70％HClO4(278ml，3.24mmol)并于室温搅拌4.5天。将反应混合物减压蒸发；将得到的残余物溶于乙酸乙酯，倒入饱和NaHCO3水溶液中并搅拌。收集有机层并用饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与乙醚(950ml)混合并室温搅拌过夜。过滤收集析出的结晶得到Tyr(3-tBu)-OMe(242g，45％)。

    1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，2.83(1H，dd，J＝13.7，7.4Hz)，3.02(1H，dd，J＝13.7，5.1Hz)，3.70(1H，dd，J＝7.4，5.1Hz)，3.73(3H，s)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.04(1H，d，J＝1.7Hz)(2)Z-Tyr(3-t-Bu)-OMe的合成

    用冰冷却下，向Tyr(3-tBu)-OMe(41.4g，0.165mmol)的1，4-二氧六环(170ml)和H2O(170ml)溶液中加入碳酸钠(26.2g，0.247mmol)，然后在25分钟内加入Z-Cl(24.7ml，0.173mmol)，然后室温搅拌2.5小时。将反应混合物与水混合，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。过滤收集析出的结晶，用正己烷洗涤然后干燥得到Z-Tyr(3-t-Bu)-OMe(54.7g，86％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)，3.04(2H，brd，J＝5.6Hz)，3.72(3H，s)，4.57-4.68(1H，m)，4.97(1H，brs)，5.10(2H，s)，5.20(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.41(5H，m)(3)Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe的合成

    将Z-Tyr(3-tBu)-OMe(1.0g，2.60mmol)、苄基溴(0.56ml，4.68mmol)和碳酸钾(1.08g，7.79mmol)的DMSO(5ml)溶液搅拌过夜。将形成的混合物与饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe(1.44g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)，3.05(2H，d，J＝5.6Hz)，3.71(3H，s)，4.60-4.68(1H，m)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，5.24(1H，brd，J＝8.3Hz)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.00(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27-7.50(10H，m)(4)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NH2的合成

    向Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe(1.44g，2.60mmol)的1，4-二氧六环(30ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3ml)并搅拌2小时。将形成的混合物与水混合然后用乙酸乙酯洗涤；加入稀盐酸将水层调至酸性然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(1.35g)。

    用冰冷却下，向所得到的粗品Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(1.35g)的THF(7ml)溶液中加入碘甲烷(1.3ml，20.8mmol)，然后缓慢加入氢化钠(60％于油中，312mg，7.8mmol)，然后室温搅拌21小时。将得到的混合物与水混合，加入稀盐酸调至酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(1.60g)。

    用冰冷却下，向所得到的粗品Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(1.60g)的THF(25ml)溶液中依次加入氯甲酸乙酯(0.27ml，2.86mmol)和NMM(0.31ml，2.86mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后边向其中通入氨气泡边搅拌15分钟。将形成的混合物室温下放置，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NH2(1.08g，88％，3步)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，2.87(3H，s)，2.86-2.99(1H，m)，3.21-3.35(1H，m)，4.73-4.95(1H，m)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，5.67，5.83和6.13(3/2H，brs)，6.78-7.47(27/2H，m)(5)N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    向Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NH2(1.08g，2.28mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯/碳(100mg)然后在氢气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.55g，96％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(9H，s)，2.31(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝14.7，10.7Hz)，3.10-3.19(2H，m)，5.24(1H，brs)，5.38(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.05(1H，brs)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)(6)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-OH(700mg，2.64mmol)、N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.55g，2.20mmol)和CMPI(674mg，2.64mmol)的THF(22ml)溶液中加入TEA(0.61ml)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)得到Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.98g，90％)。1H-NMR(CDCl3)：(四种旋转异构体)δ0.07，0.32，0.63，0.74，0.79，0.81，0.84和0.89(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.30，1.33.1.37和1.39(9H，s)，2.13-2.33(1H，m)，2.34，2.41，2.78，2.87和2.98(6H，s)，2.79-3.22(2H，m)，4.40和4.32(1H，d，J＝10.6Hz)，4.60-5.43(5H，m)，5.96(1H，brs)，6.23-7.12(3H，m)，7.26-7.47(5H，m)(7)N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成(下表中的中间体I-b3)

    将Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.98g，1.97mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.10g)在甲醇(20ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.71g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.35，0.71，0.92和0.96(6H，d，J＝6.9Hz)，1.36和1.37(9H，s)，1.73-1.81和2.03-2.17(1H，m)，1.74和2.23(3H，s)，2.64(1H，d，J＝9.2Hz)，2.90-3.04(1H，m).2.93和3.00(3H，s)，3.19和4.60(1H，dd，J＝14.7，5.8和10.7，3.8Hz)，5.29，5.32和6.06(2H，brs)，5.59(1H，dd，J＝10.4，5.8Hz)，6.54和6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.79和6.93(1H，dd，J＝7.9，2.0和1.7Hz)，7.01和7.07(1H，d，J＝2.0和1.7Hz)，8.10(1H，brs)(8)Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    用冰冷却下，向Z-Phe(4-F)-OH(1.09g，3.44mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.04g，2.87mmol)和CMPI(878mg，3.44mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(0.96ml，6.88mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)得到Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.73g，91％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.57，0.73，0.75和0.90(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.33和1.39(9H，s)，2.18-3.43(5H，m)，2.40和3.03(3H，s)，2.74和3.01(3H，s)，4.62-5.49(7H，m)，5.95(1H，brs)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.57-7.35(12H，m)(9)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    将Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.73g，2.61mmol)和10％钯/碳(340mg)在甲醇(50ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌17小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.25g，91％)。EI-MS：528(M+)1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.50，0.76，0.79和0.93(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.34和1.39(9H，s)，2.19-2.95(5H，m)，2.50和3.03(3H，s)，2.81和3.02(3H，s)，3.17和3.34(1H，dd，J＝15.2，5.9和13.9，6.9Hz)，3.66和3.84(1H，dd，J＝8.9，4.6和8.6，4.6Hz)，4.91和5.07(1H，d，J＝10.6Hz)，5.07，5.19，5.30，5.98和6.64(2H，brs)，5.49(1H，dd，J＝10.6，5.9Hz)，6.35和6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.74(2/3H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.95-7.11(19/3H，m)实施例2Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(4-Cl)-OH(354mg，1.18mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.908mmol)和CMPI(301mg，1.18mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.38ml，2.72mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.05)得到Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.45g，77％)。(2)Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

    向Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.45g，0.697mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(3ml)，搅拌20分钟然后减压蒸除溶剂。将得到残余物与饱和NaHCO3水溶液混合并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝30∶1∶0.1)得到Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(355mg，93％)。EI-MS：544和546(M+)1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.49，0.75，0.78和0.93(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.34和1.38(9H，s)，2.10-2.92(5H，m)，2.50和3.04(3H，s)，2.80和3.01(3H，s)，3.13and 3.33(1H，dd，J＝15.2，5.9和13.9，6.9Hz)，3.67和3.85(1H，dd，J＝8.9，5.0和8.6，5.0Hz)，4.90和5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.33，5.41，5.99和6.61(2H，brs)，5.49(1H，dd，J＝10.6，5.9Hz)，6.37和6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72和6.98(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.07-7.10(3H，m)，7.25-7.31(2H，m)实施例3Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Fmoc-Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    用冰冷却下，向Fmoc-Phe(3，4-F2)-OH(500mg，1.18mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.908mmol)和CMPI(301mg，1.18mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.38ml，2.72mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶1∶0.05)得到Fmoc-Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.56g，80％)。(2)Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    向Fmoc-Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.55g，0.715mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二乙胺(5ml)，搅拌4小时然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶乙醇∶氨水＝60∶1∶0.1)得到Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(381mg，97％)。EI-MS：546(M+)1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.51，0.74，0.79和0.93(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.33和1.38(9H，s)，2.10-2.93(5H，m)，2.51和3.03(3H，s)，2.83和3.01(3H，s)，3.17和3.33(1H，dd，J＝14.8，5.9和13.9，6.6Hz)，3.66和3.84(1H，dd，J＝8.4，5.0和8.6，4.3Hz)，4.88和5.07(1H，d，J＝10.6Hz)，5.41，5.9(1H，brs)，5.41-5.51(1H，m)，6.43和6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(2/5H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.84-7.16(28/5H，m)实施例4Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(3-F)-OH(0.20g，0.706mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.21g，0.578mmol)和CMPI(0.20g，0.783mmol)的THF(6ml)溶液中加入TEA(0.30ml，2.15mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶1∶0.05)得到Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，91％)。(2)Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    向Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.525mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)，搅拌15分钟然后减压蒸除溶剂。将残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.1)得到Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(241mg，87％)。EI-MS：528(M+)1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.51，0.73，0.78和0.93(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.33和1.38(9H，s)，2.10-2.96(5H，m)，2.46和3.03(3H，s)，2.78和3.01(3H，s)，3.16和3.35(1H，dd，J＝14.8，5.9和13.9，6.6Hz)，3.70和3.90(1H，dd，J＝8.3，5.6和8.6，5.0Hz)，4.89和5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42，5.99(1H，brs)，5.43-5.52(1H，m)，6.41和6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72(2/5H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.83-6.99(18/5H，m)，7.10(2/5H，d，J＝1.7Hz)，7.22-7.33(1H，m)实施例5Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(2-F)-OH(0.20g，0.706mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.21g，0.578mmol)和CMPI(0.20g，0.783mmol)的THF(6ml)溶液中加入TEA(0.30ml，2.15mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶1∶0.05)得到Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，91％)。(2)Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    向Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.525mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)，搅拌15分钟然后减压蒸除溶剂。将残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.1)得到Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(235mg，85％)。EI-MS：528(M+)1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.45，0.71，0.79和0.93(6H，d，J＝5.9-6.6Hz)，1.31和1.38(9H，s)，2.10-2.89(5H，m)，2.47和3.06(3H，s)，2.76和3.01(3H，s)，3.14和3.34(1H，dd，J＝14.3，5.9和13.9，6.6Hz)，3.79和3.95(1H，dd，J＝8.4，5.0和8.6，4.3Hz)，4.88和5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.37，5.99(1H，brs)，5.41-5.51(1H，m)，6.43(3/5H，d，J＝7.9Hz)，6.56(2/5H，brs)，6.60-6.71(1H，m)，6.92-7.29(6H，m)实施例6Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me的TFA盐(1)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NHSO2Me的合成

    用冰冷却下，向粗品Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(0.95g，2.0mmol)、WSCI·HCl(0.77g，3.99mmol)和甲磺酰胺(0.29g，3.0mmol)的DMF(15ml)溶液中加入DMAP(0.49g，0.99mmol)然后室温搅拌过夜。将混合物与水混合，然后与2N盐酸混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到标题化合物(0.83g，75％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.80(s，3H)，2.97-3.30(m，2H)，3.21(s，3H)，4.60-4.74(m，1H)，5.08(s，2H)，5.13(s，2H)，6.81(d，1H，J＝8.2Hz)，6.86-7.13(m，2H)，7.20-7.46(m，10H)，9.0(brs，1H)(2)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me的合成

    将Z-N-Me-Tyr(3-tBu-4-苄氧基)-NHSO2Me(0.80g，1.45mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.09g)在甲醇(15ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压蒸除溶剂，得到粗品N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.53g)。

    用冰冷却下，向粗品N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.51g，1.43mmol)、Z-N-Me-Val-OH(0.49g，1.86mmol)和CMPI(0.51g，2.00mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(0.60ml，4.29mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合，加入2N盐酸调至酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3，含0.5％乙酸)得到标题化合物(0.70g，2步，85％)。(3)Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me的合成

    将Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.65g，1.13mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.09g)在甲醇(10ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌2.5小时。将反应混合物过滤并将滤液减压蒸除溶剂得到粗品N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.50g)。

    用冰冷却下，向上述粗品化合物(0.48g，1.09mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(0.40g，1.41mmol)和CMPI(0.39g，1.53mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.46ml，3.27mmol)然后室温搅拌22小时。将反应混合物与水混合，加入10％柠檬酸水溶液调至酸性然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3，含5％乙酸)得到标题化合物(0.50g，2步，65％)。(4)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me TFA盐的合成

    向Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(208mg，0.294mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(3ml)并搅拌1.5小时。将反应混合物减压蒸发；将得到的残余物溶于含有0.1％TFA的乙腈/水混合物(1∶10)(80ml)中然后冷冻干燥得到标题化合物(0.20g，94％)。EI-MS：606(M+)1H-NMR(DMSO-d6)：(三种旋转异构体)δ0.02(d，3/5H，J＝5.9Hz)，0.22(d，3/5H，J＝5.9Hz)，0.62(d，3/5H，J＝7.6Hz)，0.68(d，3/5H，J＝6.6Hz)，0.77(d，9/5H，J＝6.6Hz)，0.89(d，9/5H，J＝6.3Hz)，1.28(s，27/5H)，1.31(s，9/5H)，1.35(s，9/6H)，1.86-2.03(m，2/7H)，2.15-2.28(m，5/7H)，2.5-3.4(m，10H)，4.35-4.62(m，1H)，4.80-5.02(1H)，5.11-5.42(m，1H)，6.55-7.18(m，7H)，8.0-8.2(m，3H)，8.98-9.06(m，1H)，11.2(brs，1H)实施例7Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(1)Z-N-Me-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-NHOMe的合成

    用冰冷却下，向Z-N-Me-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-OH(3.8g，7.99mmol)的THF(50ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.85ml，8.78mmol)，然后缓慢滴加NMM(0.97ml，8.78mmol)。搅拌1小时后，向混合物中加入MeONH2(1.0g，12.0mmol)和TEA 2.23ml(16.0mmol)，然后室温搅拌2小时。将混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(2.7g，67％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(9H，s)，2.95(3H，s)，2.99(1H，m)，3.24(1H，m)，3.64(3H，s)，4.7(1H，m)，5.1(4H，d)，6.8-7.5(13H，m)，9.06(1H，s)(2)N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成

    向Z-N-Me-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-NHOMe(2.7g，5.36mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入氢氧化钯/碳(675mg)然后在氢气氛下搅拌2小时。用硅藻土滤除不溶物并将滤液减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到标题化合物(1.24g，82％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(9H，s)，2.45(3H，s)，2.92(2H，m)，3.12(1H，m)，3.59(3H，s)，6.77(1H，d，J＝9.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.8，3.4Hz)，7.13(1H，d，J＝3.15Hz)(3)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成

    向N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(1.24g，4.42mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.76g，6.63mmol)和CMPI(1.7g，6.63mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(1.23ml，8.84mmol)然后搅拌过夜。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.32g，57％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.43(3H，m)，0.80(3H，m)，1.36(9H，s)，3.02(9H，m)，3.65(3H，s)，4.4(1H，m)，5.1(3H，m)，6.4-7.4(8H，m)(4)Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成

    向Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(1.23g，2.33mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入氢氧化钯/碳(350mg)然后在氢气氛下搅拌1小时。用硅藻土滤除不溶物并将滤液减压浓缩得到粗品N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(0.91g)。

    向得到的粗品化合物(0.98g，2.5mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(0.92g，3.25mmol)和CMPI(0.83g，3.25mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(0.52ml，3.75mmol)然后搅拌过夜。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(972mg，56％)。(6)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成

    向Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(972mg，1.508mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入TFA(7ml)并搅拌30分钟。将混合物减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到标题化合物(288mg，34％)。EI-MS：558(M+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.42(3H，d，J＝13.5Hz)，0.79(3H，d，J＝13.2Hz)，1.33(9H，s)，2.10(1H，m)，2.60(1H，m)，2.90(2H，m)，2.91(3H，s)，3.07(3H，s)，3.28(1H，m)，3.68(3H，s)，3.91(1H，m)，4.82(1H，d，J＝10.7Hz)，5.13(1H，m)，6.60(1H，d，J＝10.4Hz)，6.89(1H，m)，7.0-7.3(5H，m)，9.1(1H，m)实施例82-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1)N-苄氧羰基-3-叔丁基-4-羟基苯丙氨酰(2-吡啶基)酰胺的合成

    用冰冷却下，向Z-Tyr(3-tBu)-OH(3.04g，8.19mmol)的THF(8.2ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(1.59g，9.83mmol)并搅拌1小时。然后向混合物中加入2-氨基吡啶(925mg，9.83mmol)并在用冰冷却下搅拌2小时，然后室温搅拌6.5小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(2.16g，59％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(9H，s)，2.95-3.20(2H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.11(2H，dd，J＝17.5，12.2Hz)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95-7.15(2H，m)，7.32(5H，brs)，7.67-7.73(1H，m)，8.15-8.25(2H，m)(2)3-叔丁基-4-羟基苯丙氨酰基(2-吡啶基)酰胺的合成

    向N-苄氧羰基-3-叔丁基-4-羟基苯丙氨酰基(2-吡啶基)酰胺(2.16g，4.83mmol)的甲醇(160ml)溶液中加入10％钯/碳(400mg)然后在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤后，将滤液减压蒸除溶剂并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝10∶1∶100)得到标题化合物(1.48g，98％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.72-3.23(2H，m)，3.67-3.72(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85-6.88(1H，m)，6.95-7.20(2H，m)，7.70-7.77(1H，m)，8.29-8.39(2H，m)(3)2-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向3-叔丁基-4-羟基苯丙氨酰基(2-吡啶基)酰胺(1.48g，4.73mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.63g，6.15mmol)和CMPI(1.57g，6.15mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(1.5ml，10.88mmol)并在用冰冷却下搅拌3小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(1.74g，65％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.70-0.95(6H，m)，1.26(9H，s)，2.20-2.35(1H，m)，2.70-3.10(5H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.65-4.80(1H，m)，5.17(2H，brs)，6.44(1H，d，J＝7.6Hz)，6.60-6.85(1H，m)，6.95-7.10(2H，m)，7.36(5H，brs)，7.60-7.75(1H，m)，8.10-8.25(2H，m)(4)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺的合成

    向2-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1.74g，3.10mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％钯碳(300mg)然后在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝5∶0.1∶100)得到标题化合物(1.30g，98％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.69(3H，d，J＝6.9Hz)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz)，1.31(9H，s)，1.95-2.11(1H，m)，2.36(3H，s)，2.81(1H，d，J＝4.6Hz)，2.99-3.18(2H，m)，4.73-4.81(1H，m)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.65-7.72(1H，m)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝4.6Hz)，(5)2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1.25g，2.93mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(1.08g，3.81mmol)和CMPI(973mg，3.81mmol)的THF(19ml)溶液中加入TEA(0.94ml，6.74mmol)并在用冰冷却下搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.72g，85％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.65-1.02(6H，m)，1.26(9H，s)，1.34(9H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.75-3.15(4H，m)，2.89(3H，s)，4.20-4.35(1H，m)，4.70-5.00(2H，m)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75-7.20(7H，m)，7.60-7.80(1H，m)，8.20-8.30(2H，m)(6)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺

    向2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1.67g，2.41mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入TFA(5ml)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压蒸发；将得到的残余物与氯仿混合，用饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到标题化合物(370mg)。EI-MS：591(M+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.74(2H，d，J＝6.9Hz)，0.77(1H，d，J＝6.9Hz)，0.88(1H，d，J＝6.3Hz)，0.95(2H，d，J＝6.3Hz)，1.25(9H，s)，2.24-2.44(1H，m)，2.50-3.25(4H，m)，2.78(2.4H，s)，2.85(0.6H，s)，3.55-3.65(0.8H，m)，3.80-3.90(0.2H，m)，4.00(0.8H，d，J＝10.9Hz)，4.36(0.2H，d，J＝10.9Hz)，4.65-4.80(0.2H，m)，4.90-5.00(0.8H，m)，6.55-7.20(8H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.15-8.25(2H，m)实施例9N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(1)Z-3-tBu-酪氨醇(tyrosinol)的合成

    用冰冷却下，向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(7.4g，19mmol)的THF(190ml)溶液中加入硼氢化锂(1.25g，57.4mmol)并室温搅拌1.5小时。将混合物与饱和氯化铵水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(6.8g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，2.15(1H，m)，2.78(2H，brd，J＝6.9Hz)，3.5-3.8(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.86(1H，s)，4.9-5.0(1H，m)，5.09(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.05(1H，brs)，7.34(5H，s)(2)2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺的合成

    用冰冷却下，向Z-3-tBu-酪氨醇(2g，5.6mmol)、三苯膦(1.76g，6.7mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.99g，6.7mmol)的THF(50ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.05ml，6.7mmol)然后在该温度下搅拌1小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到(1-(1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)甲基-2-(3-tBu-4-羟基苯基)乙基)氨基甲酸苄酯(3.2g)。

    于室温下向上述化合物(3.2g)中加入40％甲胺的甲醇溶液(40ml)并在同样的温度下搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(1.9g)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，2.6-2.9(4H，m)，3.7-3.9(4/5H，m)，3.9-4.1(1/5H，m)4.8-4.9(4/5H，m)，5.09(2H，s)，5.4-5.5(1/5H，m)，6.5-6.6(1H，m)，6.84(1H，d，J＝7.3Hz)，6.9-7.1(1H，m)，7.33(5H，s)(3)N-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲的合成

    将2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺(1.0g，2.8mmol)、氰酸钾(0.5g，5.5mmol)、乙酸(0.5ml)、二氧六环(10ml)和水(10ml)的混合物于60℃搅拌2小时。将混合物与饱和NaHCO3水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)得到标题化合物(0.9g，80％)。1H-NMR(CD3OD)：δ1.35(9H，s)，2.5-2.8(2H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，5.01(2H，d，J＝3.6Hz)，6.63(1H，d，7.9Hz)，6.84(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.04(1H，brs)，7.2-7.4(5H，m)(4)N-(2-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲的合成

    向N-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.9g，2.26mmol)的甲醇(20ml)的溶液中加入10％钯碳(100mg)然后在氢气氛下室温搅拌12小时。过滤后，将滤液减压浓缩得到N-(2-氨基-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.54g)。

    用冰冷却下，向上述化合物(0.53g，2mmol)、Z-N-Me-Val-OH(0.69g，2.6mmol)和CMPI(0.67g，2.6mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(1ml，7.2mmol)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(0.98g，98％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.82(3H，d，J＝6.3Hz)，0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.76(3H，s)，3.0-3.4(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.7-5.0(2H，m)，5.0-5.1(2H，m)，5.5-5.6(1H，m)，6.4-7.0(5H，m)，7.34(5H，s)(5)N-(2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲的合成

    向N-(2-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.97g，1.95mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯碳(100mg)然后在氢气氛下室温搅拌3小时。将反应混合物过滤后，将滤液减压蒸除溶剂得到N-(2-(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.72g)。

    用冰冷却下，向上述粗品化合物(0.64g，1.85mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(0.63g，2.22mmol)和CMPI(0.57g，2.23mmol)的THF(18ml)溶液中加入TEA(0.93ml，6.67mmol)然后室温搅拌8小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(0.79g，66％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.70，0.75，0.85，和0.95(总共6H，d，J＝5.9-6.3Hz)，1.2-1.4(18H，m)，2.0-2.1(1H，m)，2.4-2.9(7H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.3-4.6(2H，m)，5.39，5.51(2H，brs)，5.74(1H，d，J＝1.3Hz)，5.9-6.0(1H，m)，6.6-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.3(3H，m)，7.60和7.73(总共1H，brd)，9.02(1H，s)(6)N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲的合成

    用冰冷却下，向N-(2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.75g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)，室温搅拌1小时然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(480mg，76％)。FAB-MS：544(M++1)1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.49，0.73，和0.85(总共6H，d，J＝6.0-6.6Hz)，1.30和1.32(总共9H，s)，2.0-2.2(1H，m)，2.4-3.1(9H，m)，3.7-4.1(3H，m)，4.52和5.48(总共2H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.3(5H，m)，7.67和8.79(总共1H，d，J＝7.6-8.6Hz)，9.01和9.06(总共1H，s)实施例10N-(2-(2-((2-(氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胍(1)N-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

    用冰冷却下，向(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胺(1.46g，4.1mmol)的二氧六环(8ml)溶液中加入碳酸钠水溶液(0.44g，4.1mmol)(8ml)和(Boc)2O(0.9g，4.1mmol)并在该温度下搅拌2.5小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(1.7g，91％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，1.42(9H，s)，2.6-2.9(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.7-4.8(1H，m)，5.08(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.9Hz)，6.85(1H，brd，J＝8.9Hz)，7.03(1H，brs)，7.2-7.5(5H，m)(2)N-(2-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

    向N-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6 g，3.5mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入10％钯碳(160mg)然后在氢气氛下室温搅拌1.5小时。过滤后，将滤液减压浓缩得到N-((2-氨基-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。

    用冰冷却下，向所得到的粗品化合物(1.1g，3.42mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.08g，4.08mmol)和CMPI(1.04g，4.07mmol)的THF(35ml)溶液中加入TEA(1.7ml，12.2mmol)然后室温搅拌1小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(1.8g，93％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.2Hz)，1.37(9H，s)，1.42(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.5-2.8(5H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.9-4.3(2H，m)，5.13(2H，s)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.00(1H，brs)，7.36(5H，s)(3)N-(2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

    向N-(2-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.16mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入10％钯碳(180mg)然后在氢气氛下室温搅拌1小时。过滤后，将滤液减压浓缩得到N-(2-(2-(N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.33g)。

    用冰冷却下，向所得到的粗品化合物(1.33g，3.15mmol)、Z-Phe(4-F)-OH(1.2g，3.78mmol)和CMPI(0.97g，3.78mmol)的THF(35ml)溶液中加入TEA(1.6ml，11.5mmol)然后室温搅拌10小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(1.48g，53％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.68，0.75，0.91，和0.98(总共6H，d，J＝6.2-6.9Hz)，1.35，1.37，1.40，和1.42(总共18H，m)，2.1-3.4(10H，m)，4.0-4.5，4.7-5.1，和5.5-5.7(总共7H，m)，6.3-7.5(17H，m)(4)2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺的合成

    用冰冷却下，向N-(2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(5ml)，室温搅拌30分钟然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(1.1g，92％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.67，0.76，0.92，和0.97(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.35和1.37(总共9H，s)，2.2-2.5(1H，m)，2.4-3.1(9H，m)，4.0-4.2和4.4-4.5(总共2H，m)，4.7-5.1(2H，m)，5.5-5.6和5.7-5.9(总共1H，brd，J＝7.6-8.1Hz)，6.2-6.4，6.5-6.7，和6.8-7.4(总13H，m)(5)N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胍的合成

    向2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺(580mg，091mmol)的DMF(4.5ml)溶液中于室温下加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(161mg，1.09mmol)和DIEA(0.19ml，1.09mmol)然后在该温度下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(氨基丙基化的硅胶(CHROMATOREX NH-DM1020，FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.)，展开溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝100∶1至10∶1)得到N-(2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胍(410mg)。

    向上述化合物(410mg)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯碳(40mg)然后在氢气氛下室温搅拌5小时。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(氨基丙基化的硅胶(CHROMATOREX NH-DM1020，FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)，展开溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)得到标题化合物(250mg，76％)。FAB-MS：543(M++1)1H-NMR(CD3OD))：δ0.47，0.53，0.80，0.90(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.31，1.37(9H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.41，2.46，和2.57(总共3H，s)，2.5-3.4(6H，m)，3.8-4.6(3H，m)，6.6-7.3(7H，m)实施例11N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)-N’-氰基-N″-甲基胍的合成

    室温下，向2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺(500mg，0.79mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(127mg，0.87mmol)并在该温度下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩；将得到的残余物与40％甲胺的甲醇溶液(5ml)在室温下混合并在该温度下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到N-(2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)-N’-氰基-N″-甲基胍(450mg)。

    向上述化合物(440mg)的甲醇(6ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)然后在氢气氛下室温搅拌15小时。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(280mg，78％)。FAB-MS：582(M++1)1H-NMR(CDCl3)：δ0.62，0.79，0.87，和0.91(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.37和1.40(总共9H，s)，2.1-2.4(1H，m)，2.5-3.0(10H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.6-4.4(3H，m)，5.8-6.1(1H，m)，6.6-7.2(7H，m)，8.68(1H，d，J＝6.6Hz)实施例122-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺(1)2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺的合成

    向2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基胺(514mg，0.811mmol)的1，4-二氧六环(8ml)溶液中加入磺酰胺(156mg，1.62mmol)然后于120℃搅拌5小时。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物与水混合并用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到标题化合物(397mg，69％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.69，0.85和0.99(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.36和1.37(9H，s)，1.80-1.90(1H，m)，2.22-2.40(1H，m)，2.43和2.81(3H，s)，2.60-3.10(4H，m)，3.26-3.38(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.90-4.10(1H，m)，4.28-4.44(1H，m)，4.72-5.30(3H，m)，5.03(2H，s)，6.52-6.66(2H，m)，6.80-7.40(10H，m)(2)2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺的合成

    将2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺(332mg，0.466mmol)和10％钯碳(40mg)在甲醇(5ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝200∶10∶1)得到标题化合物(180mg，67％)。FAB-MS：580(M+H+)1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.63，0.75，0.81和0.93(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.38和1.39(9H，s)，2.20-3.42(6H，m)，2.60和3.02(3H，s)，3.49(1H，s)，3.60-3.90(2H，m)，4.30-4.44(1H，m)，5.30-5.40(1H，m)，6.56-7.16(7H，m)，8.34-8.42(1H，m)实施例132-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰胺(1)2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酸乙酯的合成

    向2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基胺(1.17g，1.84mmol)的乙醇(18ml)溶液中加入乙醛酸乙酯(0.7ml，2.76mmol)、乙酸(1.8ml)和氰基硼氢化钠(173mg，2.76mmol)并搅拌1小时。将反应混合物与饱和NaHCO3水溶液混合，用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。将得到的物质用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝2∶3∶1)得到标题化合物(900mg，68％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.65，0.75，0.91和0.97(6H，d，J＝6.2-6.9Hz)，1.22和1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35和1.36(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，2.42和2.90(3H，s)，2.603.02(5H，m)，3.22-3.46(2H，m)，4.06-4.28(2H，m)，4.47(1H，d，J＝12.2Hz)，4.80-5.12(3H，m)，5.29(2H，s)，5.74(1H，d，J＝8.9Hz)，6.58-7.42(12H，m)(2)2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰胺的合成

    向2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酸乙酯(889mg，1.23mmol)的甲醇(24ml)溶液中加入氨水(16ml)并室温搅拌15小时。将反应混合物减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。将得到的物质用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝110∶10∶1)得到标题化合物(600mg，70％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.65，0.75，0.90和0.96(6H，d，J＝6.0-6.6Hz)，1.36和1.37(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，2.47和2.82(3H，s)，2.60-3.02(4H，m)，3.24和3.26(2H，s)，4.02-4.38(2H，m)，4.76-5.08(3H，m)，5.40-5.90(3H，m)，6.56-7.38(12H，m)(3)2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰胺的合成

    向2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰胺(595mg，0.860mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入20％氢氧化钯/碳(150 mg)然后在氢气氛下室温搅拌过夜。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇∶己烷＝10∶1∶1)得到标题化合物(333mg，70％)。FAB-MS：558(M+H+)1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.66，0.79和0.92(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.36和1.39(9H，s)，2.22-2.38(1H，m)，2.63和2.91(3H，s)，2.50-2.82(4H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.58-3.88(2H，m)，4.18-4.40(2H，m)，5.50-5.70(1H，m)，6.58-7.14(8H，m)实施例14N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-2-[N-(4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺(1)N-Z-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基胺的合成

    向Z-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-OMe(5.8g，12.2mmol)的甲醇/水(100ml/20ml)溶液中加入硼氢化钠(1.5g，36.6mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，与饱和氯化铵水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(5.1g，94％)。(2)3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙基胺

    向N-Z-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基胺(5.09g，11.4mmol)、三苯膦(4.41g，17.1mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.51g，17.1mmol)的THF(66ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(3.0ml，17.1mmol)并在用冰冷却下搅拌4小时。将反应混合物浓缩；将得到的残余物的甲醇(70ml)溶液与肼(6ml)混合然后室温搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到标题化合物(2.45g，49％)。(3)N-[3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙基]甲磺酰胺

    用冰冷却下，向3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙基胺(1.27g，2.84mmol)的二氯甲烷(29ml)溶液中加入TEA(0.6ml，4.26mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(0.3ml，3.69mmol)。搅拌30分钟后，将混合物与水混合并用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1∶2)得到标题化合物(1.23g，83％)。(4)2-[N-(苄氧羰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-3-甲基丁酰胺的合成

    将N-[3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙基]甲磺酰胺(1.2g，2.29mmol)溶于甲醇(23ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，与氢氧化钯/碳(0.60g)混合然后在氢气氛下搅拌12小时。用硅藻土滤除不溶物后，将滤液浓缩得到粗品N-[2-氨基-3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)丙基]甲磺酰胺(0.68g)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(s，9H)，2.48(dd，1H，J＝8.2，13.9Hz)，2.73(dd，1H，J＝5.1，13.3Hz)，2.94(dd，1H，J＝7.9，11.9Hz)，2.96(s，3H)，3.10-3.22(m，1H)，3.24(dd，1H，J＝3.6，12.2Hz)，6.60(d，1H，J＝7.9Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.0，7.9Hz)，7.03(d，1H，J＝2.0Hz)

    用冰冷却下，向上述粗品化合物(0.66g)、Z-N-Me-Val-OH(758mg，2.86mmol)和CMPI(730mg，2.86mmol)的THF(22ml)溶液中加入TEA(0.91ml，6.59mmol)。将得到的物质室温搅拌过夜，与饱和碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3∶2)得到标题化合物(1.08g，90％)。(5)2-[N-(N-苄氧羰基-4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-3-甲基丁酰胺的合成

    向2-[N-(苄氧羰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-3-甲基丁酰胺(1.0g，1.83mmol)的甲醇(18ml)溶液中加入氢氧化钯/碳(0.40g)然后在氢气氛下搅拌1.5小时。用硅藻土滤除不溶物后，将滤液浓缩；用冰冷却下，向所得到的残余物(0.75g)、Z-Phe(4-F)-OH(748mg，2.66mmol)和CMPI(602mg，2.36mmol)的THF(18ml)溶液中加入TEA(0.82ml，5.44mmol)。将混合物室温搅拌过夜，与饱和碳酸氢钠水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3∶2)得到标题化合物(827mg，64％)。(6)N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-2-[N-(4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺的合成

    向2-[N-(N-苄氧羰基-4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-3-甲基丁酰胺(680mg，0.95mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入氢氧化钯/碳(0.25g)然后在氢气氛下搅拌1小时。用硅藻土滤除不溶物后，将滤液浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶浓氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(494mg，89％)。EI-MS：578(M+)1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.62(d，21/10H，J＝6.9Hz)，0.75(d，9/10H，J＝6.6Hz)，0.84(d，9/10H，J＝6.6Hz)，0.93(d，21/10H，J＝6.3Hz)，1.36(s，27/10H)，1.39(s，63/10H)，2.20-2.45(m，1H)，2.46-2.95(m，8H)，3.02-3.17(m，3H)，3.61-4.05(m，2H)，4.18-4.37(m，1H)，4.87-4.95(m，7/10H)，5.23-5.35(m，3/10H)，5.55-5.70(m，3/10H)，6.20-6.50(m，7/10H)，6.60-7.20(m.7H).8.01(d，1H，J＝7.6Hz)实施例152-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(1)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成

    用冰冷却下，向Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe(2.46g，5.19mmol)的THF(50ml)溶液中加入硼氢化锂(339mg，15.57mmol)然后室温搅拌3小时。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(2.30g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，2.11(1H，brs)，2.80(2H，d，J＝6.9Hz)，3.54-3.77(2H，m)，3.83-3.97(1H，m)，4.88-4.97(1H，m)，5.09(4H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.11(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27-7.50(10H，m)(2)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成

    用冰冷却下，向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.87g，4.18mmol)的吡啶(42ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.36ml，4.60mmol)。搅拌1小时后，将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到标题化合物(1.93g，88％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，2.76-2.92(2H，m)，2.96(3H，s)，4.10-4.21(2H，m)，4.21-4.32(1H，m)，4.88-5.00(1H，m)，5.09(4H，s)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.11(1H，brs)，7.30-7.48(10H，m)(3)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-氰基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成

    向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.93g，4.23mmol)的DMSO(11ml)溶液中加入氰化钾(827mg，12.7mmol)然后于70℃加热。搅拌4小时后，将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(1.42g，74％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，2.46(1H，dd，J＝16.8，4.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝16.8，4.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝13.8，8.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.8，6.5Hz)，4.07-4.18(1H，m)，4.89-4.98(1H，m)，5.09(4H，s)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.12(1H，d，J＝1.5Hz)，7.36-7.47(10H，m)(4)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基胺的合成

    用冰冷却下，向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-氰基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.38g，3.03mmol)的DMSO(24ml)溶液中加入碳酸钾(1.59g)和30％过氧化氢(4.0ml)。室温搅拌2小时后，将反应混合物与水混合，过滤收集形成的沉淀得到2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-脲基甲基乙基氨基甲酸苄酯。

    将上述粗品化合物、20％氢氧化钯/碳(0.50g)和甲醇(30ml)的混合物在氢气氛下室温搅拌8小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(639mg，84％)。1H-NMR(DMSO)：δ1.33(9H，s)，1.96(1H，dd，J＝14.5，8.6Hz)，2.12(1H，dd，J＝14.5，4.0Hz)，2.37(1H，dd，J＝13.4，7.4Hz)，2.46-2.55(1H，m)，3.07-3.20(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.2Hz)，6.73(1H，brs)，6.79(1H，brd，J＝8.2Hz)，7.40(1H，brs)，9.05(1H，s)(5)2-(苄氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-OH(736mg，2.78mmol)、2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基胺(579mg，2.32mmol)和CMPI(710mg，2.78mmol)的THF(23ml)溶液中加入TEA(0.77ml)然后室温搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯)得到标题化合物(1.09g，95％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.78-0.90(6H，m)，1.37(9H，s)，2.14-2.80(5H，m)，2.72(3H，s)，3.92-4.04(1H，m)，4.32-4.48(1H，m)，5.04，5.15(2H，brs)，5.27-5.37(1H，m)，5.78，6.03(1H，brs)，6.38-6.82(3H，m)，7.04(1H，brs)，7.30-7.41(5H，m).(6)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺的合成

    向2-(苄氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(1.04g，2.09mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯碳(100mg)然后在氢气氛下室温搅拌1小时。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(0.67g，88％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.68(3H，d，J＝6.9Hz)，0.83(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.82-1.97(1H，m)，2.27(3H，s)，2.45(1H，dd，J＝15.8，7.3Hz)，2.68(1H，d，J＝4.6Hz)，2.78-2.91(2H，m)，4.41-4.56(1H，m)，5.30(1H，brs)，5.58(1H，brs)，6.34(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(1H，brd，J＝8.9Hz)(7)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向Z-Phe(4-F)-OH(650mg，2.05mmol)、3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(0.62g，1.71mmol)和CMPI(524mg，2.05mmol)的THF(17ml)溶液中加入TEA(0.57ml，4.10mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯)得到2-((2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(1.05g，93％)。

    将上述化合物(1.16g，1.75mmol)和10％钯碳(120mg)在甲醇(18ml)中的混合物在氢气氛下室温3小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(761mg，82％)。EI-MS：528(M+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.67，0.80，0.90，0.92(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.37，1.39(9H，s)，2.21-3.22(6H，m)，2.61，2.89(3H，s)，3.59-3.88，4.34-4.48(3H，m)，5.33，5.42(1H，brs)，5.90，6.07(1H，brs)，6.56-7.18(7H，m)，8.71(1H，brd，J＝8.3Hz)实施例162-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺(1)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲苯磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成

    用冰冷却下，向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基氨基甲酸苄酯(2.07g，4.63mmol)的吡啶(46ml)溶液中加入甲苯磺酰氯(6.79g，35.6mmol)。搅拌6.5小时，将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(2.46g，88％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.42(3H，s)，2.72-2.86(2H，m)，3.92-4.09(3H，m)，4.84-4.95(1H，m)，5.04(2H，s)，5.07(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.06(1H，brs)，7.26-7.48(12H，m)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)(2)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲硫基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成

    向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲苯磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸苄酯(2.4g，3.99mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入甲硫醇钠(560mg，7.99mmol)的甲醇(4ml)溶液并于40℃搅拌3小时。将混合物减压蒸除溶剂，与饱和氯化铵水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到标题化合物(1.63g，86％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，2.12(3H，s)，2.61(2H，d，J＝5.6Hz)，2.85(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99-4.12(1H，m)，4.80-4.91(1H，m)，5.09(4H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.11(1H，brs)，7.27-7.50(10H，m)(3)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成

    室温下，向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲硫基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.54g，3.23mmol)的THF(75ml)和水(25ml)溶液中加入过硫酸氢钾试剂(5.91g，6.46mmol)。搅拌1小时后，将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(1.59g，97％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，2.88(3H，brs)，3.00(2H，brd，J＝6.9Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.8，4.6Hz)，4.19-4.30(1H，m)，4.35-4.47(1H，m)，5.07-5.18(1H，m)，5.09(2H，s)，5.10(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.10(1H，brs)，7.28-7.49(10H，m)(4)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基胺的合成

    将2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.0g，1.96mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.08g)在甲醇(16ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(0.56g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(9H，s)，2.64(1H，dd，J＝13.7，7.9Hz)，2.73(1H，dd，J＝13.7，5.9Hz)，2.93-3.03(1H，m)，2.98(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝14.2，2.0)，3.61-3.74(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.9，2.0)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)(5)2-(苄氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-0H(518mg，1.96mmol)、2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基胺(0.47g，1.63mmol)和CMPI(500mg，1.96mmol)的THF(16ml)溶液中加入TEA(0.55ml)然后室温搅拌2小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(0.70g，81％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，2.14-2.33(1H，m)，2.64-2.97(2H，m)，2.74(3H，s)，2.91(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝14.6，4.6Hz)，3.29(1H.dd.J＝14.6.6.9Hz)，3.94(1H，d，J＝11.2Hz)，4.43-4.57(1H，m)，4.79(1H，brs)，5.14(2H，s)，6.40-6.84(3H，m)，7.06(1H，brs)，7.37(5H，brs).(6)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺的合成

    向2-(苄氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺(0.65g，1.22mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(130mg)然后在氢气氛下室温搅拌30分钟。过滤后，将滤液减压浓缩。用冰冷却下，向所得到的残余物、Z-Phe(4-F)-OH(465mg，1.47mmol)和CMPI(375mg，1.47mmol)的THF(15ml)溶液中加入TEA(0.41ml，2.93mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到2-((2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺(484mg，57％)。将上述化合物(424mg，0.609mmol)和10％钯碳(43mg)在甲醇(16ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(239mg，70％)。EI-MS：563(M+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.65，0.78，0.91，0.93(6H，d，J＝6.6-7.3Hz)，1.38，1.39(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，2.46-3.40(6H，m)，2.66(3H，s)，2.93(3H，s)，3.60-3.83(1H，m)，3.87，4.26(1H，d，J＝10.8Hz)，4.38-4.67(1H，m)，6.57-7.17，8.88(8H，m)实施例172-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇的合成(1)3-tBu-酪氨醇的合成

    向Z-3-tBu-酪氨醇(8.2g，23mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％钯碳(800mg)然后在氢气氛下室温搅拌10小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到标题化合物(5.1g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(9H，s)，2.45(1H，dd，J＝8.6，13.5Hz)，2.71(1H，dd，5.3，13.5Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.38(1H，dd，J＝7.6，10.5Hz)，3.65(1H，dd，J＝3.6，10.5Hz)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.06(1H，d，J＝2.0Hz)(2)(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇的合成

    用冰冷却下，向3-tBu-酪氨醇(1g，4.48mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.43g，5.4mmol)和CMPI(1.38g，5.4mmol)的THF(45ml)溶液中加入TEA(2.2ml，15.8mmol)然后室温搅拌13小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(1.9g，90％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，2.1-2.3(1H，m)，2.5-2.8(5H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.9-4.2(2H，m)，5.13(2H，s)，6.2-6.4(1H，m)，6.45(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.05(1H，brs)，7.36(5H，s)(3)2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇的合成

    向(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇(1.9g，4mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入10％钯碳(190mg)然后在氢气氛下室温搅拌3小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到(2-(N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇(1.4g)。

    用冰冷却下，向上述粗品化合物(1.4g)、Boc-Phe(4-F)-OH(1.4g，4.94mmol)和CMPI(1.3g，5.09mmol)的THF(40ml)溶液中加入TEA(2ml，14.3mmol)然后室温搅拌12小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(1.9g，78％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.77，0.92，和1.02(总共6H，d)，1.2-1.5(18H，m)，2.2-3.1(8H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.0-4.3，4.4-4.5，4.7-4.9，和5.2-5.4(总共2H，m)，6.3-7.5(8H，m)(4)2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇的合成

    用冰冷却下，向2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇(0.5g)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入TFA(2ml)，室温搅拌1小时然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(250mg，60％)。EI-MS：501(M+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.68，0.79，和0.93(总共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.36和1.39(总共9H，s)，2.2-2.4(1H，s)，2.5-3.2(4H.m)，2.68和2.84(总共3H，s)，3.5-3.9(3H，m)，3.89和4.43(总共1H，d，J＝10.9Hz)，4.0-4.4(1H，m)，6.5-7.1(7H，m)，6.58和8.41(总共1H，d，J＝6.9-7.6Hz)实施例18(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(1)(2-(2-(苄氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜的合成

    向(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(797mg，1.56mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入10％氢氧化钯(80mg)然后在氢气氛下室温搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到(2-氨基-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(400mg，90％)。

    用冰冷却下，向上述粗品化合物(400mg，1.4mmol)、Z-Val-OH(528mg，2.1mmol)和CMPI(539mg，2.1mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(0.58ml，4.2mmol)然后室温搅拌2小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(504mg，69％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.79(3H，d，J＝6.9Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38(9H，s)，2.0-2.2(1H，m)，2.89(3H，s)，2.97(2H，d，J＝6.9Hz)，3.1-3.4(2H，m)，3.94(1H，dd，J＝5.6，7.9Hz)，4.4-4.6(1H，m)，5.10(2H，s)，5.1-5.2(1H，m)，5.35(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，6.5-6.7(1H，m)，6.88(1H，brd，J＝8.3Hz)，7.05(1H，brs)，7.34(5H，s)(2)(1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(1g，3.53mmol)和O，N-二甲基羟基胺盐酸盐(0.38g，3.9mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入TEA(1.1ml，7.9mmol)和BOP(1.64g，3.7mmol)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯-1∶1)得到N-甲氧基-N-甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙基酰胺(1.08g，94％)。

    于-10℃下向上述化合物(1g，3.07mmol)和乙醚(30ml)溶液中加入氢化锂铝(120mg，3.16mmol)并在该温度下搅拌10分钟。将反应混合物与15ml硫酸氢钾(630mg，4.63mmol)溶液混合。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(0.8g，98％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.44(9H，s)，3.0-3.2(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，5.02(1H，brs)，7.00(2H，t，J＝8.6Hz)，7.13(2H，dd，J＝5.4，8.6Hz)，9.63(1H，s)(3)(2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜的合成

    向(2-(2-(苄氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(500mg，0.96mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)然后在氢气氛下室温搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到(2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(330mg)。

    用冰冷却下，向上述粗品化合物(330mg，0.86mmol)和(1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(275mg，1.03mmol)的甲醇(8ml)溶液中依次加入乙酸(0.07ml，1.22mmol)和氰基硼氢化钠(85mg，1.29mmol)然后室温搅拌30分钟。将反应混合物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.1)得到标题化合物(520mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.68(3H，d，J＝5.6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.41(9H，s)，1.9-2.1(1H，m)，2.4-2.9(5H，m)，2.9-3.1(2H，m)，2.99(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.47(1H，d，J＝8.9Hz)，4.5-4.8(1H，m)，5.56(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-7.2(6H，m)，7.7-7.9(1H，m)(4)(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜的合成

    用冰冷却下，向(2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(520mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入TFA(2ml)，室温搅拌30分钟然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(400mg，91％)。EI-MS：535(M+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.75(3H，d，J＝6.9Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，1.39(9H，s)，2.0-2.1(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝3.6，11.6Hz)，2.72(1H，dd，J＝4.6，13.2Hz)，2.80(1H，d，J＝4.6Hz)，2.8-3.1(5H，m)，3.19(2H，d，J＝5.9Hz)，4.5-4.7(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.99(2H，t，J＝8.8Hz)，7.0-7.2(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)实施例192-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(1)3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙腈的合成

    用冰冷却下，向Z-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-NH2(4.6g，10mmol)的THF(20ml)溶液中加入吡啶(1.6ml，20mmol)和三氟乙酸酐(1.55ml，11mmol)然后室温搅拌4.5天。将反应混合物减压蒸发并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)得到标题化合物(3.35g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，3.0(2H，m)，4.85(1H，brd)，5.03(1H，brd)，5.10(2H，s)，5.14(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.58Hz)，7.05(1H，d，J＝8.58Hz)7.2(1H，s)，7.3-7.5(10H，m)(2)2-[2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-苄氧羰基氨基乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮的合成

    将3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙腈(3.48g，7.85mmol)在饱和盐酸/乙醇(50ml)中的溶液室温搅拌1.5天。将反应混合物减压浓缩并将得到的残余物溶于乙醇(70ml)；用冰冷却下，向所形成的溶液中通入氨气，然后室温搅拌17小时。将形成的物质减压浓缩；将得到的残余物溶于甲醇(50ml)，与乙酰乙酸甲酯(0.640ml)和氢氧化钾(562mg)混合然后室温搅拌4.5天。将混合物与饱和氯化铵水溶液混合物并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(1.76g，67％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(9H，s)，2.25(3H，s)，3.09(2H，brd)，4.89(1H，brd)，5.03(2H，s)，5.07(2H，s)，5.80(1H，brd)，6.14(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.24Hz)，6.92(1H，d，J＝8.24Hz)，6.96(1H，s)，7.25-7.43(10H，m)(3)2-[1-氨基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮的合成

    将2-[2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-苄氧羰基氨基乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(1.76g，3.35mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.15g)在甲醇(30ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到标题化合物(824mg，82％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，2.32(3H，s)，2.74(1H，dd，J＝8.90，9.24Hz)，3.15(1H，dd，J＝4.28，4.29Hz)，4.09(1H，m)，6.16(1H，s)，6.59(1H，d，J＝7.92Hz)，6.83(1H，d，J＝7.92Hz)，6.99(1H，s).(4)2-(1-(2-(苄氧羰基甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮的合成

    用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-OH(678mg，2.55mmol)、2-[1-氨基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(700mg，2.32mmol)和CMPI(653mg，2.55mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(0.97ml)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(0.77g，61％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.79-0.90(6H，m)，1.30(9H，m)，2.2(4H，m)，2.8-3.1(5H，m)，4.3(1H，d，J＝7.3)，4.97(1H，m)，5.1-5.25(2H，m)，6.18(1H，d，J＝8.58)，6.41(1H，d，J＝8.58Hz)，6.5-6.85(2H，m)，7.3(5H，m)(5)2-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮的合成

    将2-(1-(2-(苄氧羰基甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(0.71g，1.294mmol)、20％氢氧化钯/碳(0.15g)在甲醇(20ml)中的混合物在氢气氛下搅拌4小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物的两种非对映体A和B，A(296mg，38％)首先被洗脱，然后是B(77mg，9.4％)。(A)1H-NMR(CDCl3)：δ0.72(3H，d，J＝6.93Hz)，0.83(3H，d，J＝6.93Hz)，1.34(9H，s)，1.94(1H，m)，2.28(3H，s)，2.30(3H，s)，2.77(1H，d，J＝4.62Hz)，3.11(2H，m)，5.04(1H，d，J＝7.59Hz)，6.14(1H，s)，6.61(1H，d，J＝7.92Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.92Hz)，6.99(1H，s)，7.84(1H，d，J＝6.92Hz)(B)1H-NMR(CDCl3)：δ0.84(3H，d，J＝6.93Hz)，0.89(3H，d，J＝6.93Hz)，1.33(9H，s)，2.00(1H，m)，2.14(3H，s)，2.18(3H，s)，2.78(1H，d，J＝4.95Hz)，3.11(2H，m)，5.10(1H，d，J＝6.60Hz)，6.14(1H，s)，6.63(1H，d，J＝7.92Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.92Hz)，6.97(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.26Hz)(6)2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(A)的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(200mg，0.707mmol)、2-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(A)(244mg，0.589mmol)和CMPI(180mg，0.706mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.25ml，4.7mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：丙酮∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(0.33g，82％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.75，0.80和0.98(6H，d，J＝6.6，6.9Hz)，1.34和1.38(9H，s)，1.4(9H，s)，2.10(1H，m)，2.3和2.4(3H，s)，2.7(3H，s)，2.85(2H，m)，3.04(2H，d，J＝7.01Hz)，4.12和4.58(1H，d，J＝9.6Hz)，4.75(1H，m)，5.05(1H，m)，4.83和5.2(1H，brd)，5.45和5.6(1H，dd，J＝7.4Hz)，6.2(1H，s)，6.6(1H，m)，6.77(1H，m)，7.0(5H，m)。(7)2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(B)的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(63mg，0.222mmol)、2-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(B)(77mg，0.185mmol)和CMPI(57mg，0.222mmol)的THF(5ml)溶液中加入TEA(0.08ml，0.573mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：丙酮∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(0.098g，74％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.78(6H，brd)，1.3-1.4(18H，s)，1.8(2H，brd)，2.25(3H，brd)，2.8和3.20(7H，brd)，4.1(2H，m)，4.4和4.5(1H，d，J＝9.89Hz)，4.7和5.17(1H，brd)，5.3和5.58(1H，d，J＝9.89Hz)，6.0和6.17(1H，s)，6.6(1H，brd)，6.7-7.2(8H，m)(8)2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(A)的合成

    用冰冷却下，向2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(A)(279mg)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入TFA(1.3ml)。将形成的混合物室温搅拌1小时然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(225mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.7和0.8(6H，dd，J＝6.6和6.59Hz)，1.29(9H，s)，2.14和2.275(3H，s)，2.1-2.2(1H，m)，2.67和2.78(3H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.07(2H，m)，3.7-3.83(1H，m)，4.15和4.62(1H，d，J＝9.87Hz)，4.985.18(1H，dd，J＝6.5和7.6Hz)，6.02和6.11(1H，s)，6.55和6.8(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6.92Hz)，6.93-7.15(4H，m)(9)2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(B)的合成

    用冰冷却下，向2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(B)(93mg)的二氯甲烷(5m1)溶液中加入TFA(1ml)。将形成的混合物室温搅拌1.5小时然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(70mg，91.8％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.68，0.78和0.86(6H，dd，J＝6.6 and 6.27Hz)，1.3和1.32(9H，s)，2.21和2.23(3H，s)，2.2-2.4(1H，brd)，2.6和2.8(1H，m)，2.71-2.91(3H，s)，3.00(3H，m)，3.77和3.9(1H，m)，3.97和4.52(1H，d，J＝9.37Hz)，4.97和5.18(1H，m)，6.12(1H，d，J＝3.3Hz)，6.5-7.2(8H，m)实施例205-(1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(1)Z-Tyr(3-tBu)-H的合成

    于-78℃下向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(3.30g，8.57mmol)的THF(200ml)溶液中于15分钟内滴加二异丁基氢化铝(1.0M甲苯溶液)(42.9ml，42.9mmol)。搅拌1小时后，将混合物与甲醇和饱和NaHCO3水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(2.18g，72％)。NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，3.00-3.14(2H，m)，4.40-4.52(1H，m)，4.89(1H，brs)，5.12(2H，s)，5.22-5.32(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，s)，7.30-7.42(5H，m)，9.64(1H，s)(2)5-(1-(苄氧羰基氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成

    向Z-Tyr(3-tBu)-H(2.18g，6.14mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入氰化钾(480mg，7.37mmol)、30％碳酸铵(1.77g，18.4mmol)和水(25ml)，然后于60℃搅拌8小时。将混合物冷却然后与饱和NaHCO3水溶液混合。将有机层用乙酸乙酯萃取，然后依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.38g，53％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，2.90-3.00(2H，m)，3.10-3.22(1H，m)，4.27(1H，brs)，5.06(2H，s)，5.02-5.12(1H，m)，6.07(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22-7.40(5H，m)(3)5-(1-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成

    向5-(1-(苄氧羰基氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(543mg，1.28mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(55mg)然后在氢气氛下室温搅拌3小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；用冰冷却下，向所得到的残余物的THF(13ml)溶液中加入Z-N-Me-Val-OH(509mg，1.92mmol)、CMPI(491mg，1.92mmol)和TEA(0.535ml，3.84mmol)然后室温搅拌3小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到标题化合物(365mg，53％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.79和0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，2.14-2.26(1H，m)，2.60(3H，s)，2.70-2.92(2H，m)，3.89(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，brs)，4.62-4.74(2H，m)，5.14(2H，s)，6.28(1H，d，J＝7.9Hz)，6.56-7.10(3H，m)，7.30-7.42(5H，m)(4)5-(1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成

    向5-(1-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(363mg，0.675mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)然后室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到标题化合物(261mg，96％)。EI-MS：404(M+)1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.79和0.82(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.31(9H，s)，1.90(3H，s)，2.74-2.84(2H，m)，4.02-4.14(1H，m)，4.17(1H，brs)，4.38-4.48(1H，m)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，s)，7.85(1H，brs)(5)5-(1-(2-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成

    用冰冷却下，向5-(1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(254mg，0.629mmol)的THF(6ml)溶液中加入Z-Phe(4-F)-OH(239mg，0.755mmol)、CMPI(193mg，0.755mmol)和TEA(0.219ml，1.57mmol)然后室温搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(168mg，38％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.62，0.71，0.94和0.98(6H，d，J＝6.0-6.6Hz)，1.34和1.37(9H，s)，2.26和2.92(3H，s)，2.24-2.42(1H，m)，2.64-3.12(4H，m)，3.84-4.32(2H，m)，4.50-4.82(2H，m)，5.02-5.12(2H，m)，5.20-5.64(1H，m)，6.21(1H，brs)，6.31(1H，brs)，6.50-6.60(2H，m)，6.86-7.14(5H，m)，7.24-7.40(5H，m)，7.50-8.00(1H，m)(6)5-(1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成

    向5-(1-(2-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(157mg，0.223mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)然后在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行制备型TLC(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(83.0mg，65％)。FAB-MS：570(M+H+)1H-NMR(DMSO-d6)：(两种旋转异构体)δ 0.48-0.84(6H，m)，1.28，1.32和1.33(9H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.28，2.42  和  2.62(3H，s)，2.40-3.10(4H，m)，3.82-4.08(2H，m)，4.24-4.50(2H，m)，6.58-7.30(7H，m)，7.66-8.30(2H，m)，8.92-9.24(2H，m)实施例212-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺(1)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸苄酯的合成

    向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(4.0g，10.39mmol)的乙醇(100ml)溶液中于室温下加入一水合肼(6.4ml，103.9mmol)。将混合物搅拌过夜然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与原甲酸乙酯(100ml)和对甲苯磺酸一水合物(198mg，1.04mmol)在室温下混合。将混合物搅拌1.5小时然后与1N HCl(100ml)混合。将混合物搅拌20分钟然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.34g，33％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.32(9H，s)，3.19(2H，brs)，5.02(1H，brs)，5.05-5.16(2H，m)，5.35(2H，brs)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，s)(2)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基胺的合成

    向2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸苄酯(1.25g，3.16mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入10％钯碳(130mg)然后在氢气氛下室温搅拌1天。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(0.80g，97％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)，3.02(1H，dd，J＝13.8，7.9Hz)，3.18(1H，dd，J＝13.8，5.6Hz)，4.47(1H，dd，J＝7.9，5.6Hz)，6.57(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，8.40(1H，s)(3)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-OH(914mg，3.45mmol)、2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基胺(0.75g，2.87mmol)和CMPI(881mg，3.45mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(0.96ml)然后室温搅拌2小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到2-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺(1.28g，88％)。

    向上述化合物(1.23g)的甲醇(24ml)溶液中加入10％钯碳(120mg)然后在氢气氛下室温搅拌1小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(0.87g，96％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.70(3H，d，J＝6.9Hz)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz)，1.35(9H，s)，1.88-2.03(1H，m)，2.34(3H，s)，2.77(1H，d，J＝4.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝14.0，8.4Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.0，5.9Hz)，5.45(1H，brs)，5.61-5.71(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1H，brd，J＝8.9Hz)，8.35(1H，s)(4)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向Z-Phe(4-F)-OH(835mg，2.63mmol)、3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺(0.82g，2.19mmol)和CMPI(672mg，2.63mmol)的THF(22ml)溶液中加入TEA(0.74ml，5.26mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)氨基-N，3-二甲基丁酸1-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基酰胺(1.31g，89％)。

    将上述化合物(1.31g，1.95mmol)和10％钯碳(130mg)在甲醇(20ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌4小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(752mg，72％)。EI-MS：539(M+)1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.75，0.78，0.89，0.92(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.29，1.34(9H，s)，2.24-2.45(1H，m)，2.50-2.85(2H，m)，2.82(3H，s)，3.04-3.20(3H，m)，3.52-3.60，3.72-3.85(1H，m)，3.99，4.43(1H，d，J＝10.9Hz)，5.42-5.53，5.64-5.73(1H，m)，6.42-7.18(7H，m)，8.33，8.42(1H，s)，9.62(1H，brd，J＝9.2Hz)实施例222-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺(1)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    向Tyr(3-tBu)-OCH3(1.5g，5.97mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入氨水(10ml)然后室温搅拌过夜。将混合物减压蒸除溶剂并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到Tyr(3-tBu)-NH2(1.4g，99％)。

    用冰冷却下，向所得到的Tyr(3-tBu)-NH2(1g，4.23mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.23g，4.63mmol)和CMPI(1.2g，4.69mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(1.8ml)然后室温搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1.7g，83％)。

    将所得到的Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1.7g)、20％氢氧化钯/碳(0.15g)和甲醇(30ml)的混合物在氢气氛下室温搅拌小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到标题化合物(1.07g，88％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.67(3H，d，J＝6.27Hz)，0.80(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(9H，s)，1.91(1H，m)，2.25(3H，s)，2.76(1H，d，J＝4.62Hz)，3.00(2H，m)，4.75(1H，q，J＝6.6Hz)，6.13(1H，s)，6.55(1H，s)，6.66(1H，d，J＝7.92Hz)，6.89(1H，d，J＝7.59Hz)，7.02(1H，s)，7.84(1H，d，J＝7.91Hz)(2)Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(890mg，3.14mmol)、N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1g，2.86mmol)和CMPI(804mg，3.15mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(1.2ml，7.16mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：丙酮∶正己烷＝1∶2)得到Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1.5g，85％)。(3)2-((2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺

    将Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(600mg，0.976mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(0.2ml，1.5mmol)的二氧六环(3ml)溶液室温搅拌1小时然后与氢氧化钠(108mg)和盐酸羟胺(190mg)的乙酸/水(7ml/3ml)溶液混合。将混合物室温搅拌10分钟，与水混合然后过滤；将形成的溶液在乙酸/二氧六环(10ml/10ml)中沉淀然后于60℃搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(474mg，76％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.76，0.8，0.86和0.98(6H，d，J＝6.59，6.93，6.27，和6.26Hz)，1.28和1.32(9H，s)，1.25和1.37(9H，s)，2.15(1H，m)，2.35和2.92(3H，s)，2.9(3H，m)，3.15(1H，d，J＝6.93Hz)，4.12和4.49(1H，d，J＝6.92Hz)，4.8(1H，m)，5.38和5.5(2H，m)，6.65(1H，brd)，6.9-7.2(7H，m)，8.37(1H，brd)(4)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向2-((2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺(440mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。将混合物室温搅拌1小时然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(370mg，99％)。1H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.75和0.87(总共6H，d和dd，J＝6.59和6.92Hz)，1.27(9H，s)，2.17(1H，m)，2.77(2H，m)，2.83(3H，s)，3.1(2H，m)，3.55(1H，m)，3.96(1H，d，J＝10.89Hz)，5.7(1H，m)，6.45(1H，s)，6.59(1H，d，J＝5.94Hz)，6.9(1H.brd)，8.35(1H，s)，9.5(1H，d，J＝8.91Hz)，6.95(2H，t，J＝8.25Hz)，7.06(2H，t，J＝8.25Hz)实施例232-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(1)N-苄氧羰基-3-tBu酪氨酰基硫代酰胺的合成

    向Z-Tyr(3-tBu)-NH2(2.08g，5.62mmol)的二氧六环(70ml)溶液中加入Lawesson’s试剂(1.36g，3.37mmol)然后于80℃搅拌1小时。将反应混合物减压蒸除溶剂并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)得到标题化合物(1.66g，77％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，3.01-3.14(2H，m)，4.56-4.65(1H，m)，5.08(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.09(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20-7.40(5H，m)

    (2)N-苄氧羰基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺的合成

    向N-苄氧羰基-3-tBu酪氨酰基硫代酰胺(21.49g，55.67mmol)的乙醇(300ml)溶液中加入溴乙醛二乙缩醛(43ml，278mmol)，于80℃搅拌2小时，补加溴乙醛二乙缩醛(43ml，278mmol)，于80℃搅拌4小时，再次补加溴乙醛二乙缩醛(43ml，278mmol)并于80℃搅拌3小时。将混合物减压蒸除溶剂并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)得到标题化合物(15.32g，67％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.29(9H，s)，3.10-3.30(2H，m)，5.10(2H，s)，5.20-5.40(1H，m)，6.51(1H，d，J＝8.3Hz)，6.74-6.78(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3.3Hz)，7.20-7.40(5H，brs)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)(3)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺的合成

    向N-苄氧羰基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(15.28g，37.27mmol)的二氯甲烷(1.1升)溶液中加入茴香硫醚(8.75ml，74.54mmol)。用冰冷却下，向混合物中滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(186ml，186.34mmol)并搅拌1小时。将反应混合物与水混合并用2N氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和减压蒸除溶剂得到标题化合物(9.46g，90％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.82-3.27(2H，m)，4.51-4.56(1H，m)，6.57(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)(4)2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(4.67g，16.64mmol)、Boc-N-Me-Val-OH(5.0g，21.63mmol)和CMPI(5.53g，21.63mmol)的THF(110ml)溶液中加入TEA(5.33ml，38.27mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到标题化合物(8.10g，100％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.75-0.97(6H，m)，1.29(6H，s)，1.31(3H，s)，1.41(3H，s)，1.48(6H，s)，2.10-2.35(1H，m)，2.71(1.5H，s)，2.73(1.5H，s)，3.10-3.30(2H，m)，3.90-4.10(1H，m)，5.50-5.70(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.70-6.90(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.74-7.76(1H，m)(5)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成

    向2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(8.03g，16.42mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入TFA(40ml)然后室温搅拌30分钟。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物与二氯甲烷混合，用2N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：丙酮∶己烷＝1∶2)得到标题化合物的两种非对映体A和B，A(2.37g，37％)首先被洗脱，然后是B(2.17g，34％)。(A)1H-NMR(CDCl3)：δ0.65(3H，d，J＝6.9Hz)，0.82(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(9H，s)，1.85-2.00(1H，m)，2.32(3H，s)，2.75(1H，d，J＝4.6Hz)，3.09-3.37(2H，m)，5.63-5.71(1H，m)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87-6.92(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3.0Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)(B)1H-NMR(CDCl3)：δ0.84(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(9H，s)，1.95-2.15(1H，m)，2.11(3H，s)，2.68(1H，d，J＝5.0Hz)，3.12-3.39(2H，m)，5.60-5.69(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝3.3Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)(6)2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成

    用冰冷却下，向3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(1.00g，2.57mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(947mg，3.34mmol)和CMPI(853mg，3.34mmol)的THF(17ml)溶液中加入TEA(0.82ml，5.91mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(1.55g，92％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.76(3H，d，J＝6.6Hz)，0.86(2H，d，J＝6.6Hz)，0.97(1H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，s)，1.29(6H，s)，1.37(6H，s)，1.40(3H，s)，2.15-2.40(1H，m)，2.70-3.50(4H，m)，2.78(3H，s)，4.17(0.3H，d，J＝10.2Hz)，4.49(0.7H，d，J＝11.2Hz)，4.70-4.85(1H，m)，5.25-5.80(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75-7.30(6H，m)，7.21(0.7H，d，J＝3.3Hz)，7.23(0.3H，d，J＝3.3Hz)，7.74(0.3H，d，J＝3.3Hz)，7.77(0.7H，d，J＝3.3Hz)(7)2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成

    用冰冷却下，向3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(1.00g，2.57mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(947mg，3.34mmol)和CMPI(853mg，3.34mmol)的THF(17ml)溶液中加入TEA(0.82ml，5.91mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(1.54g，92％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.57(1H，d，J＝6.6Hz)，0.62(1H，d，J＝6.9Hz)，0.78(4H，d，J＝6.3Hz)，1.33(9H，s)，1.36(9H，s)，2.10-2.30(1H，m)，2.60-3.70(4H，m)，2.82(1.8H，s)，2.85(1.2H，s)，3.99(0.3H，d，J＝10.6Hz)，4.51(0.7H，d，J＝10.9Hz)，4.70-4.90(1H，m)，5.20-5.60(1H，m)，6.59-7.21(7H，m)，7.20(1H.d.J＝3.3Hz).7.71(1H.d.J＝3.3Hz)(8)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成

    向2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(1.49g，2.28mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入TFA(10ml)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物与二氯甲烷混合，用2N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到标题化合物(430mg)。EI-MS：554(M+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.75(2.3H，d，J＝6.9Hz)，0.80(0.7H，d，J＝6.6Hz)，0.90-0.92(0.7H，m)，0.93(2.3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(7H，s)，1.30(2H，s)，2.25-2.65(1H，m)，2.70-3.40(4H，m)，2.79(2.4H，s)，2.85(0.6H，s)，3.50-3.60(0.8H，m)，3.75-3.90(0.2H，m)，3.97(0.8H，d，J＝10.9Hz)，4.51(0.2H，d，J＝10.6Hz)，5.45-5.60(0.2H，m)，5.65-5.80(0.8H，m)，6.55-7.20(7H，m)，7.23(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)(9)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成

    向2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(1.48g，2.26mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入TFA(10ml)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到残余物与二氯甲烷混合，用2N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到标题化合物(587mg)。EI-MS：554(M+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.72(1.5H，d，J＝6.9Hz)，0.786(1.5H，d，J＝6.3Hz)，0.793(1.5H，d，J＝6.6Hz)，0.88(1.5H，d，J＝6.3Hz)，1.24(5.4H，s)，1.33(3.6H，s)，2.15-2.40(1H，m)，2.40-3.35(4H，m)，2.75(1.8H，s)，2.87(1.2H，s)，3.55-3.85(1H，m)，3.86(0.6H，d，J＝10.9Hz)，4.56(0.4H，d，J＝10.9Hz)，5.50-5.65(1H，m)，6.45-7.15(7H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.23(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，d，J＝3.0Hz)实施例242-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺的合成

    向Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(400mg，0.651mmol)的二氯甲烷(6.5ml)溶液中于室温下加入二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.26ml，1.954mmol)。将混合物搅拌30分钟然后减压蒸除溶剂。向所得到的残余物的二氧六环(6.5ml)溶液中于室温下加入乙酸(2ml)一水合肼(48μl，0.977mmol)。将混合物搅拌40分钟，与水混合然后过滤收集析出的固体。将得到的固体进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯)得到2-((2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺(384mg，93％)。

    用冰冷却下，向上述化合物(421mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1ml)。将混合物室温搅拌30分钟，与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(175mg，49％)。EI-MS：538(M+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.72，0.87，0.73-0.80(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.22，1.25(9H，s)，2.24-2.41(1H，m)，2.50-3.30(4H，m)，2.78，2.87(3H，s)，3.47-3.58，3.79-3.88(1H，m)，4.00，4.39(1H，brd，J＝10.6Hz)，5.29-5.38，5.40-5.50(1H，m)，6.41-7.11(7H，m)，7.52，9.33(1H.brd，J＝8.3Hz)，8.02.8.10(1H，s)实施例252-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(1)2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向Boc-Val-OH(890mg，4.09mmol)、2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(1.03g，3.73mmol)和CMPI(653mg，1.05mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(1ml)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶l)得到标题化合物(1.88g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.79和0.89(6H，d，J＝6.93Hz)，1.29和1.31(9H，s)，1.42和1.44(9H，s)，2.15(1H，brd)，3.23(2H，m)，3.89(1H，m)，5.0(1H，brd)，5.4(0.7H，brd)，5.57(1H，q，J＝6.93和5.92Hz)，6.56(1H，q，J＝4.62和4.29Hz)，6.8(3H，brd)，7.21(1H，m)，7.75(1H，t，J＝2.07和3.3Hz)(2)2-氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成

    用冰冷却下，向2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(1.7g)的二氯甲烷(14ml)溶液中加入TFA(6ml)然后室温搅拌2小时。将混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇∶乙酸乙酯＝20∶1∶2)得到标题化合物的两种非对映体A和B，A(700mg)首先被洗脱，然后是B(650mg，99％)。(A)1H-NMR(CDCl3-CD3OD)：δ0.89(6H，brd)，1.28(9H，s)，2.15(1H，m)，3.18-3.7(3H，m)，5.48(1H，brd)，6.6(1H，brd)，6.8(2H，brd)，7.27(1H，s)，7.7(1H，s)(B)1H-NMR(CDCl3-CD3OD)：δ0.72(6H，d，J＝6.27Hz)，1.31(9H，s)，1.92(1H，brd)，3.04(2H，brd)，3.28(1H，dd，J＝5.28和5.6Hz)，5.55(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.92Hz)，6.86(1H，brd)，6.97(1H，s)，7.28(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.64Hz)(3)2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成

    用冰冷却下，向2-氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(600mg，1.59mmol)和(1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(640mg，2.39mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入NaBH3CN(200mg，3.1mmol)然后室温搅拌1小时。将混合物减压蒸发，与水混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(935mg，93％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.75和0.83(6H，d，J＝6.93和6.59Hz)，1.36(9H，s)，1.42(9H，s)，2.46(2H，brd)，2.66(2H，brd)，2.73(1H，d，J＝4.61Hz)，2.81(1H，d，J＝7.26Hz)，3.20(2H，d，J＝6.26Hz)，3.6(2H，m)，3.8(1H，brd)，4.7(1H，brd)，5.6(1H，q，J＝6.93 and 5.94Hz)，6.61(1H，d，J＝7.92Hz)，6.77(1H，s)，6.85(1H，d，J＝7.92Hz)，6.9-7.21(8H，m)，7.66(1H，d，J＝2.97Hz)(4)2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成

    用冰冷却下，向2-氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(600mg，1.59mmol)和1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(640mg，2.39mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入NaBH3CN(200mg，3.1mmol)然后室温搅拌1小时。将混合物减压蒸发，与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(950mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.83和0.87(6H，d，J＝6.93和6.92Hz)，1.34(9H，s)，1.41(9H，s)，2.00(1H，brd)，2.31(2H，brd)，2.6-2.81(3H，brd)，2.81(1H，d，J＝7.26Hz)，3.20(2H，m)，3.6(2H，m)，3.8(1H，brd)，4.58(1H，brd)，4.83(1H，brd)，5.59(2H，q，J＝6.93Hz)，6.60(1H，d，J＝7.92Hz)，6.81(1H，d，J＝7.91Hz)，6.88(1H，s)，6.9-7.21(8H，m)，7.74(1H，d，J＝2.29Hz)(5)2-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成

    用冰冷却下，向2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(300 mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。将混合物室温搅拌1小时然后减压蒸发；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(180mg，71％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.78和0.88(6H，d，J＝3.3和5.6Hz)，1.28(9H，s)，1.90(1H，brd)，2.6(1H，m)，2.7-3.0(3H，brd)，3.1(2H，m)，3.4(1H，brd)，5.29(1H，q，J＝5.93和8.58Hz)，6.69(1H，d，J＝7.92Hz)，6.86(1H，d，J＝7.59Hz)，6.95(1H，s)，7.2(4H，m)，7.62(1H，d，J＝2.97Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)(6)2-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成

    用冰冷却下，向2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(300mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。将混合物室温搅拌1小时然后减压蒸发；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(193mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.61(6H，q，J＝6.6和12.54Hz)，1.3(9H，s)，1.72(1H，s)，2.7-3.0(4H，brd)，3.16(1H，s)，3.28(1H，m)，3.5(1H，brd)，5.37(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.25Hz)，6.85(1H，d，J＝10.89Hz)，7.0(1H，s)，7.2(4H，m)，7.68(1H，d，J＝2.97Hz)，7.81(1H，d，J＝3.3Hz)实施例26 Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    用冰冷却下，向Tyr(2-F)-OH(0.60g，3.01mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.69g，3.16mmol)的二氧六环/水(5ml/5ml)溶液中加入TEA(0.84ml，6.02mmol)然后搅拌2小时。将反应混合物浓缩至约原体积的一半，与饱和NaHCO3水溶液混合并用乙醚洗涤。用冰冷却下加入2N盐酸将水层调至酸性，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Boc-Tyr(2-F)-OH(0.85g)。

    用冰冷却下，向上述的粗品Boc-Tyr(2-F)-OH(0.82g)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.77g，2.11mmol)和CMPI(0.81g，3.17mmol)的THF(5ml)溶液中加入TEA(1.18ml，8.44mmol)然后室温搅拌23小时。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶浓氨水＝30∶1∶0.05)得到标题化合物(0.21g，15％)。(2)Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    向Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.21g，0.326mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)并搅拌15分钟。将反应混合物减压浓缩，与饱和NaHCO3水溶液混合并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。将得到的物质减压蒸除溶剂得到标题化合物(173mg，82％)。EI-MS(M+)：5441H-NMR(DMSO-d6-CDCl3)：δ0.21(6/5H，d，J＝6.3Hz)，0.59(6/5H，d，J＝6.6Hz)，0.71(9/5H，d，J＝6.6Hz)，0.84-0.98(9/5H，m)，1.30(27/5H，s)，1.37(18/5H，s)，2.00-2.22(1H，m)，2.10(6/5H，s)，2.3-2.8(2H，m)，2.44(9/5H，s)，2.85(9/5H，d，J＝5.9Hz)，3.1-3.8(2H，m)，3.24(6/5H，d，J＝5.0Hz)，3.94-4.20(1H，m)，4.51(2/5H，d，J＝10.2Hz)，4.78(2/5H，dd，J＝3.9，11.2Hz)，4.88(3/5H，d，J＝10.2Hz)，5.41(3/5H，dd，J＝3.9，10.2Hz)，6.48-7.21(7.7H，m)，7.60-7.75(0.3H，m)，8.88(1H，d，J＝7.3Hz)，9.47(1H，brs)实施例27Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    用冰冷却下，向Tyr(3-F)-OH(0.80g，4.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.92g，4.22mmol)的二氧六环/水(7ml/7ml)溶液中加入TEA(1.12ml，8.04mmol)然后搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩至约原体积的一半，与饱和NaHCO3水溶液混合并用乙醚洗涤。用冰冷却下加入2N盐酸将水层调至酸性，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Boc-Tyr(3-F)-OH(1.18g)。

    用冰冷却下，向上述粗品Boc-Tyr(3-F)-OH(1.18g)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.10g，3.03mmol)和CMPI(1.16g，4.55mmol)的THF(6ml)溶液中加入TEA(1.27ml，12.1mmol)然后室温搅拌27小时。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶浓氨水＝30∶1∶0.05)得到标题化合物(0.19g，10％)。(2)Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

    向Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.19g，0.294mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)并搅拌15分钟。将反应混合物减压浓缩，与饱和NaHCO3水溶液混合并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。将得到的物质减压蒸除溶剂得到标题化合物(136mg，85％)。EI-MS(M+)：5441H-NMR(DMSO-d6-CDCl3)：δ0.18(6/5H，d，J＝6.3Hz)，0.58(6/5H，d，J＝6.6Hz)，0.68(9/5H，d，J＝6.6Hz)，0.85(9/5H，d，J＝6.3Hz)，1.29(27/5H，s)，1.37(18/5H，s)，1.95-2.21(1H，m)，2.04(6/5H，s)，2.30-3.00(2H，m)，2.41(9/5H，s)，2.81(9/5H，s)，3.10-3.60(16/5H，m)，3.55-6.64(3/5H，m)，4.00-4.10(2/5H，m)，4.45(2/5H，d，J＝10.2Hz)，4.70(2/5H，dd，J＝3.9，11.2Hz)，4.85(3/5H，d，J＝10.2Hz)，5.38(3/5H，dd，J＝3.9，10.2Hz)，6.51-7.31(8H，m)，8.98(1H，d，J＝2.6Hz)，9.50(1H，brs)

    实施例28-64按照反应方案1来进行，实施例65-78按照反应方案2来进行。以下参考实施例说明了反应方案1和2的中间体的制备方法。表C-1给出了实施例28-64的中间体的结构式。表C-1实施例28-78的中间体T1：R33＝R34＝H                   V1：R32-Me(商购)    P1：PG＝Boc R31＝H(商购)T2：R33＝H，R34＝Me               V2：R2＝Et          P2：PG＝Boc，R31＝MeT4：R33＝Me，R34＝H(实施例1(5)                        P3：PG＝Z，R31＝EtT5：R33＝R34＝Me                                      P10：PG＝Boc，R31＝EtT7：R33＝Et，R34＝HT8：R33＝Et，R34＝MeT17：R33＝Me，R34＝CH2SO2CH3T18：R33＝H，R34＝tBuT19：R33＝H，R35＝OH(实施例17)          V4(商购)                     P11T20：R33＝Me，R35＝HT21：R33＝R35＝HT22：R33＝H，R35＝NHBoc(实施例10)T23：R33＝Me，R35＝OH

    在表C-1中，“(实施例1(5))”、“(实施例17)”和“(实施例10)”是指该化合物的制备方法分别记载于相应的实施例1(5)、17和10中。“商购”是指该化合物可购买到。参考实施例1中间体T1的合成

    将Tyr(3-tBu)-OMe(12.4g，49mmol)和浓氨水(240ml)的混合物室温搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH＝10∶1)得到Tyr(3-tBu)-NH2(T1)(10g，80％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(9H，s)，2.63(1H，dd，J＝9.6，13.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.58(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.11(1H，brs)，5.38(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.11(1H，d，J＝2.0Hz).参考实施例2中间体T2的合成

    将Tyr(3-tBu)-OMe(12g，48mmol)和40％甲胺的甲醇溶液(80ml)的混合物室温搅拌14小时。将反应混合物减压浓缩得到Tyr(3-tBu)-NHMe(T2)粗产物(12g)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(9H，s)，2.60(1H，dd，J＝9.6，13.9Hz)，2.83(3H，d，J＝5.0Hz)，3.18(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.57(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，6.67(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝1.8Hz).参考实施例3中间体T5的合成(1)N-甲酰基-Tyr(3-tBu)-OMe的合成

    用冰冷却下，向乙酰氯(22.6ml，299mmol)的乙醚(1升)溶液中加入甲酸钠(30.6g，450mmol)然后室温搅拌23小时。将反应混合物过滤然后蒸除溶剂。用冰冷却下，将得到的残余物滴加到H-Tyr(3-tBu)-OMe(22.2g，83.8mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中，与TEA(46.7ml，335mmol)混合然后室温搅拌2小时。将反应混合物与饱和NaHCO3水溶液混合并用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到N-甲酰基-Tyr(3-tBu)-OMe(23.8g，100％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，3.09(2H，d，J＝5.3Hz)，3.76(3H，s)，4.93(1H，dd，J＝5.3，13.5Hz)，5.23(1H，s)，6.02(1H，d，J＝13.5Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18(1H，s).(2)N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe的合成

    用冰冷却下，向N-甲酰基-Tyr(3-tBu)-OMe(23.8g，85.3mmol)的THF(400ml)溶液中于30分钟内滴加1.0M硼烷-THF复合物(170ml)。将混合物搅拌20分钟，与甲醇(50ml)混合然后继续搅拌30分钟。将反应混合物与33％氢溴酸/乙酸(31ml)混合然后搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液在用冰冷却下将混合物中和然后用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝20∶1)得到N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe(20.3g，90％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s)，2.37(3H，s)，2.89(2H，d，J＝6.6Hz)，3.42(1H，t，J＝6.6Hz)，3.68(3H，s)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)(3)N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

    向N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe(8.20g，31.1mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入30％甲胺的甲醇(200ml)溶液然后室温搅拌16小时。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝20∶1)得到N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe(T5)(6.27g，76％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(9H，s)，2.26(3H，s)，2.58(1H，dd，J＝10.5，14.8Hz)，2.84(2H，d，J＝4.9Hz)，3.06-3.18(2H，m)，5.00(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.08(1H，d，J＝1.7Hz)，7.15(1H，brs).参考实施例4中间体T7的合成

    将Tyr(3-tBu)-NH2(1.6g，6.8mmol)和乙醛(7.6ml，0.14mmol)的混合物在用冰冷却下搅拌10分钟。将反应混合物在用冰冷却下减压浓缩；将得到残余物与甲醇(34ml)混合然后在用冰冷却下与硼氢化钠(0.28g，7.4mmol)混合并在该温度下搅拌15分钟。将得到的物质与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥然后减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH＝20∶1)得到N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2(T7)(1.3g，73％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(9H，s)，2.4-2.7(3H，m)，3.14(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.26(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.25(1H，s)，5.38(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18(1H，brs).参考实施例5中间体T8的合成

    将Tyr(3-tBu)-NHMe(1.7g，6.8mmol)、乙醛(0.76ml，13.6mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物在用冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物在用冰冷却下减压浓缩；将得到的残余物与甲醇(20ml)混合，然后在用冰冷却下与硼氢化钠(0.28g，7.4mmol)混合并在该温度下搅拌15分钟。将得到的物质与水混合并用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，干燥，然后在用冰冷却下减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH＝20∶1)得到N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe(T8)(1.7g，90％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39(9H，s)，2.4-2.6(2H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.6，13.8Hz)，2.83(3H，d，J＝4.9Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.0，13.8Hz)，3.25(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.44(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，brs)参考实施例6中间体V2的合成

    用冰冷却下，向Z-Val-OH(50g)的THF(500ml)溶液中加入碘乙烷(127.3ml，1592mmol)，然后缓慢加入氢化钠(60％油分散液)(23.88g，597mmol)，然后于60℃搅拌12小时。将反应混合物与水混合然后用乙醚洗涤。加入稀盐酸将得到的水层调至酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将得到的物质用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(H∶EA∶AcOH＝100∶50∶1)得到Z-N-Et-Val-OH(V2)(29.29g，53％)。1NMR(CDCl3)：δ0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，2.40-2.60(1H，m)，3.15-3.58(2H，m)，3.73(1H，brd，J＝10.9Hz)，5.20(2H，brs)，7.36(5H，brs)参考实施例7中间体P2的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(13.4g，47.3mmol)的THF(100ml)溶液中依次加入60％氢化钠(5.7g，142mmol)和碘甲烷(23.6ml，378mmol)。将混合物室温搅拌38小时，用冰冷却下与水混合并用正己烷洗涤。用冰冷却下，用1N盐酸将水层调至酸性然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与乙醚和正己烷混合，然后过滤收集形成的沉淀得到Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH(P2)(11.4g，81％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.32和1.39(9H，s)，2.67和2.75(3H，s)，2.94-3.11(1H，m)，3.20-3.35(1H，m)，4.53-4.62(1H，brd)，4.97(1H，brs)，6.90-7.20(4H，m)参考实施例8中间体P3的合成

    用冰冷却下，向Z-Phe(4-F)-OH(13.9g，44.0mmol)的THF/DMF(73ml/37ml)溶液中加入碘乙烷(28.1ml，352mmol)和60％氢化钠(5.28g，132mmol)然后室温搅拌5.5小时。向反应混合物中缓慢地加入水，然后用乙醚洗涤。加入稀盐酸将水层调至pH 3然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝100∶50∶1)得到Z-N-Et-Phe(4-F)-OH(P3)(10.9g，72％)。参考实施例9中间体P10的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(1.Og，3.53mmol)的THF/DMF(6ml/1.5ml)溶液中加入碘乙烷(2.24ml，20.8mmol)和60％氢化钠(422mg，10.6mmol)然后室温搅拌19小时。将反应混合物缓慢地与水混合，然后与饱和氯化铵水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1∶15)得到Boc-N-Et-Phe(4-F)-OH(P10)(593mg，54％)。参考实施例10中间体T17的合成

    将Z-N-Me-Phe-(3-tBu-4-苄氧基)-NH2(2.5g，5.27mmol)、35％甲醛水溶液(10ml)和碳酸钾(2.19g，15.8mmol)在乙腈中的悬浮液搅拌2小时。将混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩；将得到残余物进行硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1∶1)得到Z-N-Me-Phe-(3-tBu-4-苄氧基)-NHCH2OH(2.0g)。

    向上述化合物(2.0g，3.97mmol)的85％甲酸(30ml)溶液中加入甲基亚磺酸钠(1.5g，15.3mmol)然后于50℃搅拌1小时。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩；向所得到的残余物(1.8g)的甲醇(20ml)溶液中加入20％氢氧化钯/碳(0.50g)然后在氢气氛下搅拌2天。将反应混合物过滤除去催化剂并将滤液浓缩；将得到残余物进行硅胶柱色谱(正己烷∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶1∶15)得到N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NHCH2SO2CH3(T17)(890mg)。参考实施例11中间体T18的合成

    向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(1.01g，2.62mmol)的甲醇/水(12ml/3ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.17g，3.93mmol)然后室温搅拌2小时。将反应混合物用乙醚洗涤，用2N盐酸调至酸性并用二氯甲烷萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Z-Tyr(3-tBu)-OH(0.98g)。

    用冰冷却下，向上述粗品化合物(0.92g，2.48mmol)、WSCI(0.52g，2.73mmol)HOBT(0.37g，2.73mmol)的DMF(15ml)溶液中依次加入叔丁胺(0.31ml，2.48mmol)和NMM(0.29ml，2.73mmol)，然后室温搅拌2小时。将反应混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用2N盐酸、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤。将萃取液用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到Z-Tyr(3-tBu)-NHtBu(1.05g，99％)。

    向上述化合物(1.0g，2.34mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入20％氢氧化钯/碳(0.16g)然后在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液减压蒸除溶剂得到粗品Tyr(3-tBu)-NHtBu(T18)(0.60g，88％)。参考实施例12中间体T20的合成(1)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-苄氧羰基-N-甲基-1-甲基乙基胺的合成

    用冰冷却下，向Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(27.8g，58.5mmol)的THF(290ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(6.2ml，64.3mmol)和N-甲基吗啉(7.7ml，70.2mmol)并搅拌。2小时后，将反应混合物与硼氢化钠(6.7g，175mmol)、水(100ml)和甲醇(100ml)混合然后室温搅拌6小时。将反应混合物减压蒸除溶剂然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1∶2)得到2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-苄氧羰基-1-羟基甲基-N-甲基乙基胺(12.4g，46％)。

    用冰冷却下，向上述化合物(5.21g，11.2mmol)的二氯甲烷(55ml)溶液中加入TEA(2.34ml，16.8mmol)和甲磺酰氯(0.954ml，12.3mmol)然后搅拌30分钟。用冰冷却下，将反应混合物与饱和NaHCO3水溶液混合并用二氯甲烷萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到甲磺酸酯。向甲磺酸酯的THF(30ml)溶液中加入1M三乙基硼氢化锂/THF溶液(22.4ml，22.4mmol)。1小时后，补加1M三乙基硼氢化锂/THF溶液(22.4ml，22.4mmol)。30分钟后，将混合物与水在用冰冷却下混合然后用氯仿萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-苄氧羰基-N-甲基-1-甲基乙基胺(3.42g，68％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.36(9H，s)，2.50-2.80(2H，m)，2.76和2.83(总共3H，s)，4.30-4.58(1H，m)，4.88-5.10(4H，m)，6.74-7.14(3H，m)，7.20-7.50(10H，m)(2)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-N-甲基-1-甲基乙基胺(T20)的合成

    将2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-苄氧羰基-N-甲基-1-甲基乙基胺(3.30g，7.35mmol)和20％氢氧化钯/碳催化剂(350mg)的甲醇(100ml)悬浮液在氢气氛下搅拌1.5小时。将混合物过滤除去催化剂并将滤液减压蒸除溶剂得到2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-N-甲基-1-甲基乙基胺(T20)(1.62g，100％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.12(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，2.42(3H，s)，2.64(2H，d，J＝6.6Hz)，2.75-2.90(1H，m)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝1.6Hz).参考实施例13中间体T21的合成(1)Z-N，O-二苄基-Tyr(3-tBu)-OMe的合成

    用冰冷却下，向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(3.0g，7.78mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢化钠(0.68g，17.1mmol)并搅拌15分钟，然后加入苄基溴(2.3ml，19.5mmol)。将反应混合物搅拌3小时，与饱和NaHCO3水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到标题化合物(4.14g，94％)。(2)N-苄基-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(苄氧羰基)乙基胺的合成

    用冰冷却下，向Z-N，O-二苄基-Tyr(3-tBu)-OMe(4.14g，7.32mmol)的乙醇/THF(36ml/6ml)溶液中加入2M硼氢化锂/THF溶液(11.0ml，22.0mmol)然后室温搅拌过夜。将混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物溶于二氯甲烷(50ml)并在用冰冷却下依次与三乙胺(2.0ml，14.4ml)和甲磺酰氯(0.72ml，9.36mmol)混合，然后搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物溶于THF(10ml)然后与1M三乙基硼氢化锂/THF溶液(28.0ml，28.0mmol)混合。将混合物搅拌3小时，在用冰冷却下与水混合然后用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到标题化合物(2.35g，61％)。(3)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基胺的合成

    将N-苄基-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(苄氧羰基)-乙基胺(2.35g，4.50mmol)和20％氢氧化钯/碳催化剂(0.50g)的甲醇(30ml)悬浮液在氢气氛下搅拌过夜。将混合物过滤除去催化剂然后将滤液减压蒸除溶剂得到2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基胺(T21)(0.90g，96％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，s)，2.45(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，2.69(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，3.15(1H，m)，3.52H，brs)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.03(1H，d，J＝1.6Hz).参考实施例14中间体T23的合成

    用冰冷却下，向Tyr(3-tBu)-OMe(3.0g，11.9mmol)的1，4-二氧六环/水(12ml/12ml)溶液中依次加入碳酸钠(1.9g，17.9mmol)和氯碳酸乙酯(1.26ml，13.1mmol)并搅拌2小时。将反应混合物与水混合，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥和减压蒸除溶剂。向所得到的残余物(3.85g)的THF(120ml)溶液中缓慢加入氢化锂铝(2.83g，59.7mmol)然后于60℃搅拌5小时。将反应混合物倒入冰水中，搅拌然后用硅藻土滤除不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)得到3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-2-甲基氨基丙醇(T23)(1.9g，67％，两步)。参考实施例15中间体P11的合成(1)2-(4-氟苯基)-1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成

    用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(5.0g，17.7mmol)的二氯甲烷(89ml)溶液中加入BOP试剂(9.39g，21.2mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.07g，21.2mmol)和TEA(5.92ml，42.5mmol)然后搅拌30分钟。将反应混合物与水混合然后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(5.76g，100％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(9H，s)，2.84(1H，dd，J＝6.9，13.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝5.9，13.8Hz)，3.16(3H，s)，3.68(3H，s)，4.86-4.96(1H，m)，5.10-5.24(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.9Hz)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz)，7.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz).(2)2-(4-氟苯基)-1-甲酰基乙基氨基甲酸叔丁酯(P11)的合成

    用冰冷却下，向上述化合物(3.30g，10.1mmol)的乙醚(150ml)溶液中加入氢化锂铝(498mg，13.1mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物与硫酸氢钾(2.75g，20.2mmol)的水(20ml)溶液混合并搅拌1小时。将反应混合物过滤然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到标题化合物(2.37g，88％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.44(9H，s)，3.00-3.20(2H，m)，4.34-4.46(1H，m)，4.98-5.06(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，9.63(1H，s).

    反应方案1显示了实施例28-64的合成方案。反应方案1：实施例28-64的合成方案

    以下将说明反应方案1中所示的合成过程：反应步骤1

    用冰冷却下，向化合物T和V以及CMPI的THF溶液中加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a。反应步骤2

    向化合物I-a的甲醇溶液中加入钯催化剂然后在氢气氛下室温搅拌。将混合物过滤除去钯/碳并将滤液减压蒸除溶剂。将得到残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-b。反应步骤3

    用冰冷却下，向化合物I-b和P以及CMPI的THF溶液中加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-c。反应步骤4a(PG＝Boc)

    向化合物I-c的二氯甲烷溶液中加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，饱和NaHCO3水溶液进行碱化并用二氯甲烷萃取。将得到的物质用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。反应步骤4b(PGZ)

    向化合物I-c的甲醇溶液中加入钯催化剂然后在氢气氛下室温搅拌。将混合物过滤除去钯/碳，然后将滤液减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。

    反应方案2显示了实施例65-78的合成方案。反应方案2：实施例65-78的合成方案

    以下将说明反应方案2中所示的合成过程：反应步骤1

    用冰冷却下，向化合物T和V4以及CMPI的THF溶液中加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-d。反应步骤2

    向化合物I-d的甲醇溶液中加入钯催化剂然后在氢气氛下室温搅拌。将混合物过滤除去钯催化剂并将滤液减压蒸除溶剂。将得到残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-e。反应步骤3

    用冰冷却下，向化合物P11和I-4的甲醇溶液中加入乙酸和氰基硼氢化钠然后室温搅拌。将反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合然后用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-f。反应步骤4

    用冰冷却下，向化合物I-f的甲醇溶液中加入35％甲醛水溶液、乙酸和氰基硼氢化钠然后室温搅拌。将反应混合物与饱和NaHCO3水溶液混合然后用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-g。反应步骤5

    用冰冷却下，向化合物I-f的吡啶溶液中加入乙酸酐和4-二甲氨基吡啶然后室温搅拌。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和硫酸铜水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-h。反应步骤6

    向化合物I-h的甲醇溶液中加入2N氢氧化钠水溶液然后室温搅拌。将反应混合物与饱和NH4Cl水溶液混合然后用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-i。反应步骤7

    向化合物I-f、I-g或I-i的二氯甲烷溶液中加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和NaHCO3水溶液进行碱化，然后用二氯甲烷萃取。将得到的物质用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。

    在表D-1至D-43中显示了按照反应方案1进行的实施例。

    表D-1

                             实施例28-64的化合物的结构式

                            

    实施例28

                        Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    H    Me    H    H反应1化合物T1：g化合物V1：gCMPIgTEAmlTHFml反应时间hr柱溶剂产物量g  11.351.32.14019EA∶H3∶1I-a11.61H-NMR(CDCl3)：δ0.84和0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，1.36(9H，s)，2.15-2.35(1H，m)，2.75(3H，s)，2.8-3.1(2H，m)，4.02(1H，brd，J＝11.2Hz)，4.5-4.7(1H，m)，5.13和5.15(2H，s)，5.3-5.5，5.5-5.7，5.8-6.0，6.1-6.2，和6.5-6.8(3H，m)，6.45(1H，d，J＝7.9Hz)，6.81(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.07(1H，brs)，7.37(5H，s)反应2化合物I-a1：g Pd(OH)2    g MeOH  ml  反应时间    hr    柱溶剂    产物    量    g1.5    0.3  30    1    未纯化    I-b1    1.11H-NMR(CDCl3)：δ0.65(3H，d，J＝6.9Hz)，0.82(3H，d，J＝6.9Hz)，1.37(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.30(3H，s)，2.74(1H，d，J＝4.3Hz)，2.9-3.2(2H，m)，4.6-4.8(1H，m)，5.3-5.7(1H，m)，6.1-6.3(1H，m)，6.5-6.7(1H，m)，6.93(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.06(1H，brs)，7.6-7.8(1H，m)

    表D-2

    实施例28(续表D-1)

                     Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成  反应3  化合物  I-b1：g  化合物  P1：g  CMPI    g TEA  ml THF  ml 反应时间    hr   柱溶剂  产物   量   g   0.3  0.29  0.26 0.43  5    18  MC∶M  20∶1  I-c1  0.451H-NMR(CDCl3)：δ0.77，0.89，和1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，1.33，1.36，1.37，和1.39(18H，s)，2.15-2.4(1H，m)，2.32和2.77(3H，s)，2.7-3.0(4H，m)，4.1-4.3，4.5-4.6，和4.6-4.8(2H，m)，5.36(1H，brd，J＝8.9Hz)，5.44，5.57，5.71，5.75，和6.18(3H，brs)，6.6-7.2(7H，m)，7.8-7.9(1H，m)  反应4a  化合物  I-c1：g  TFA  ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr   柱溶剂    量    g  HPLC  分钟  0.4  2    4    0.5 CH∶M∶N 400∶10∶1    0.32  17.8EI-MS(M+)：5141H-NMR(CDCl3)：δ0.71，0.79，0.91，和0.92(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.36和1.38(9H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.4-3.2(4H，m)，2.70和2.83(3H，s)，3.56和3.79(1H，dd，J＝5.0-5.9，7.6Hz)，3.94和4.44(1H，d，J＝10.9-11.2Hz)，4.56和4.74(1H，dd，J＝6.6-8.9，14.2-16.2Hz)，5.47(1H，brs)，5.85和5.96(1H，brs)，6.4-6.9(3H，m)，6.9-7.2(5H，m)，9.01(1H，d，J＝7.9Hz)

    表D-3

    实施例29

                  N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Me    H    H  反应3  化合物  I-b1：g  化合物   p2：g  CMPI   g  TEA  ml THF ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物   量    g   0.3   0.31  0.26  0.43 5    20  MC∶M  20∶1  I-C2   0.431H-NMR(CDCl3)：δ0.72，0.79，和0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.33，1.34，1.37，和1.40(18H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.24和2.67(3H，s)，2.6-3.3(4H，m)，4.40和4.50(1H，d，J＝10.9-11.6Hz)，4.5-4.8(1H，m)，4.8-4.9和5.0-5.2(1H，m)，5.49和5.98(2H，brs)，6.16(1H，s)，6.31(1H.brd，J＝8.3Hz)，6.5-6.8(2H，m)，6.8-7.3(5H，m)  反应4a  化合物  I-c2：g  TFA   ml  CH2Cl2    ml 反应时间    hr    柱溶剂    量    g    HPLC    分钟  0.35  1.5    3    0.5   CH∶M∶N  400∶10∶1    0.24    18.0EI-MS(M+)：5281H-NMR(CDCl3)：δ0.52，0.79，和0.91(6H，d，J＝5.0-6.9Hz)，1.33和1.39(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.24和2.36(3H，s)，2.56和2.61(3H，s)，2.6-3.2(4H，m)，3.54和3.61(1H，dd，J＝5.9-6.3，7.3-7.6Hz)，3.78和4.58(1H，d，J＝10.9Hz)，4.49和4.68(1H，dd，J＝7.3，14.5Hz)，5.38，5.58，5.78，和5.90(2H，brs)，6.6-7.2(7H，m)，9.07(1H，brd，J＝7.6Hz)

    表D-4

    实施例30

                     N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Me    H    H  反应3  化合物 I-b1：g化合物P3：g  CMPI   g  TEA  ml THF ml 反应时间    hr   柱溶剂    产物   量   g  0.30.36 0.26  0.43 5    16  CH∶M∶N 400∶10∶1    I-c3  0.421H-NMR(CDCl3)：δ0.41，0.67，和0.86(6H，d，J＝6.6Hz)，1.0-1.2(3H，m)，1.36(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.51和2.76(3H，s)，2.6-3.0和3.0-3.2(6H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.9-5.0 and 5.1-5.3(1H，m)，5.13(2H，s)，5.35(1H，brs)，5.76(2H，brs)，6.1-6.2和6.4-7.4(13H，m)  反应4a    化合物    I-c3：g  Pd(OH)2    g   MeOH    ml  反应时间    hr    柱溶剂    量    g    HPLC    分钟    0.37   0.07    5    1   CH∶M∶N  400∶10∶1   0.24    18.5EI-MS(M+)：5421H-NMR(CDCl3)：δ0.39，0.77，和0.90(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.05和1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，1.32和1.39(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.3-3.2(6H，m)，2.43和2.46(3H，s)，3.5-3.7(1H，m)，3.76和4.58(1H，d，J＝10.9-11.5Hz)，4.47和4.68(1H，dd，J＝7.0，13.9Hz)，5.42，5.73，和6.00(2H，brs)，6.6-7.2(7.8H，m)，8.74(0.2H，d，J＝7.9Hz)

    表D-5

    实施例31

                     Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    H    Me    H    Me  反应1  化合物  T2：g  化合物  V1：g CMPI   g  TEA  ml THF  ml反应时间    hr  柱溶剂  产物   量    g  1.07  1.36 1.31  1.79  43    2.5  EA∶H   1∶1  I-a2   2.11EI-MS(M+)：4971H-NMR(CDCl3)：δ0.84和0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.36(9H，s)，2.12-2.30(1H，m)，2.71，2.73，和2.74(6H，s)，2.70-3.00(2H，m)，4.04(1H，d，J＝11.2Hz)，4.40-4.58(1H，m)，4.82-4.86(1H，m)，5.19(2H，s)，5.70-5.80(1H，m)，6.43(1H，d，J＝7.9Hz)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，6.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.04(1H，s)，7.30-7.42(5H，m)  反应2  化合物  I-a2：g  Pd-C   mg   MeOH    ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物    量    g  2.01  200    50    2    C∶M    20∶1    I-b2    1.43EI-MS(M+)：3631H-NMR(CDCl3)：δ0.67和0.83(6H，d，J＝5.9Hz)，1.37(9H，s)，1.84-2.02(1H，m)，2.31(3H，s)，2.73(1H，d，J＝5.9Hz)，2.74(3H，d，J＝5.0Hz)，2.90-3.08(2H，m)，4.52(1H，ddd，J＝7.2，7.2，7.2Hz)，5.51(1H，brs)，5.98(1H，d，J＝3.6Hz)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)

    表D-6

    实施例31(续表D-5)

                     Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成  反应3化合物I-b2：mg化合物P1：mg CMPI  mg  TEA  ml THF ml反应时间    hr  柱溶剂    产物   量   mg400 387  337  0.46  11    13  EA∶H   2∶1    I-c4    652EI-MS(M+)：6281H-NMR(CDCl3)：δ0.75 0.77，0.88，和1.00(总共6H，d，J＝5.3-6.3Hz)，1.36，1.37和1.39(总共18H，s)，2.16-2.30(1H，m)，2.72(3H，d，J＝4.6Hz)，2.70-3.22(7H，m)，4.38-4.80，和5.10-5.22(总共3H，m)，5.28和5.32(总共1H，brs)，5.54-5.64(1H，m)，6.04-6.12(1H，m)，6.58-7.22(7H，m)  反应4a  化合物  I-c4：mg  TFA  ml  CH2Cl2    ml 反应时间    hr  柱溶剂    量    mg  HPLC  分钟  564  2    8    1.5    MC∶M    20∶1    367  18.9EI-MS(M+)：5281H-NMR(CDCl3)：δ0.72，0.81和0.92(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.36和1.38(总共9H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.50-3.24(10H，m)，3.59(2/3H，dd，J＝5.6，7.6Hz)，3.73(1/5H，d，J＝7.0Hz)，3.80(1/3H，dd，J＝6.0，8.3Hz)，3.95(4/5H，d，J＝8.9Hz)，4.40-4.54(2/5H，m)，4.63(3/5H，dd，J＝6.6，14.2Hz)，5.65和5.78(总共1H，d，J＝3.8-4.3Hz)，6.60(1/4H，d，J＝8.3Hz)，6.70-7.16(7H，m)，9.07(3/4H，d，J＝8.3Hz)

    表D-7

    实施例32

                      N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Me    H    Me  反应3化合物I-b2：mg化合物P2：mg  CMPI  mg  TEA  ml THF ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物  量  mg400392  337  0.46 11    15  EA∶H   1∶1    I-c5  590EI-MS(M+)：6421H-NMR(CDCl3)：δ0.72，0.80，和0.91总共6H，d，J＝6.2-6.6Hz)，1.23，1.34，1.37和1.39(总共18H，s)，2.06-2.30(1H，m)，2.25，2.68，2.75和2.86(总共6H，s)，2.79(3H，d，J＝4.6Hz)，2.50-3.24(4H，m)，4.38-4.92和5.08-5.20(总共  3H，m)，5.53和6.00(总共1H，brs)，5.88和6.21(总共1H，d，J＝5.0-8.3Hz)，6.52-7.22(7H，m)  反应4a  化合物  I-c5：mg  TFA  ml  CH2Cl2   ml  反应时间    hr  柱溶剂    量    mg  HPLC  分钟  492  2    8    1    CH∶M    20∶1    305  18.9EI-MS(M+)：5421H-NMR(CDCl3)：δ0.57，0.79和0.91(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.35和1.38(总共9H，s)，2.20-2.34(1H，m)，2.25和2.40(总共3H，s)，2.63和2.64(总共3H，s)，2.71和2.73(总共3H，d，J＝4.3-4.6Hz)，2.60-3.10(4H，m)，3.55(1/2H，t，J＝7.0Hz)，3.67(1/2H，t，J＝6.9Hz)，3.81(1/2H，d，J＝10.9Hz)，5.30-5.72(2H，m)，6.58-7.20(7H，m)，9.13(1/2H，d，J＝8.6Hz)

    表D-8

    实施例33

                     N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Me    H    Me  反应3化合物I-b2：mg  化合物  P3：mg CMPI  mg  TEA  ml THF  ml  反应时间    hr  柱溶剂    产物   量    mg490  559  414 0.45  8    13  EA∶H   1∶1    I-c6    7471H-NMR(CDCl3)：δ0.40，0.47，0.67和0.86(总共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.06-1.22(3H，m)，1.36和1.38(总共9H，s)，2.10-2.26(1H，m)，2.49  和2.78(总共3H，s)，2.79和2.73(总共3H，d，J＝4.6-4.9Hz)，2.60-3.40(6H，m)，4.28-4.44(2H，m)，4.90-5.16(3H，m)，5.40-5.68(2H，m)，6.38-7.42(12H，m)    反应4b    化合物   I-c6：mg  Pd-C   mg   MeOH    ml 反应时间    hr   柱溶剂    量    mg    HPLC    分钟    660   66    10    12 CH∶M∶N 10∶1∶0.1    184    19.6EI-MS(M+)：5561H-NMR(CDCl3)：δ0.40，0.77和0.89(总共6H，d，J＝6.6Hz)，1.06and 1.19(total 3H，t，J＝7.0-7.3Hz)，1，34和1.38(总共9H，s)，2.10-2.28(1H，m)，2.48(3H，s)，2.30-3.20(6H，m)，2.73和2.74(total 3H，d，J＝4.6Hz)，3.58-3.70(1H，m)，3.76(3/10H，d，J＝11.2Hz)，4.38(7/10H，dt，J＝4.9，7.3Hz)，4.50(7/10H，d，J＝11.2Hz)，4.56(3/10H，dt，J＝7.3，7.9Hz)，5.72-5.90(2/3H，m)，6.60-7.18(8H，m)，8.68(1/2H，d，J＝7.9Hz)

    表D-9

    实施例34

                 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Me    Me    H    反应3  化合物  I-b3：g    化合物    P2：g  CMPI    g TEA ml THF  ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物  量  g  0.600    0.638  0.549 0.46  16    16 H∶EA＝2∶1   I-c7  0.729    反应4a  化合物  I-c7：g  TFA  ml CH2Cl2    ml 反应时间    hr   柱溶剂    量    g    HPLC    分钟  0.635  3.00    15    2  MC∶M∶H  10∶1∶1    0.413    19.6EI-MS(M+)：5421H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.58，0.81，0.82和0.93(6H，d，J＝6.4-6.9Hz)，1.32和1.40(9H，s)，2.20-2.34(1H，m)，2.22和2.24(3H，s)，2.50和2.93(3H，s)，2.84和3.04(3H，s)，2.52和2.74(3H，d，J＝6.5-6.9Hz)，3.18-3.41(1H，m)，3.42和3.62(1H，t，J＝5.0-6.8Hz)，5.03和5.13(1H，d，J＝10.7-10.9 Hz)，5.42-5.49(1H，m)，5.38和6.01(1H，brs)，6.38和6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.78-6.99(3H，m)，7.04-7.12(3H，m)

    表D-10

    实施例35

                 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Me    Me    H    反应3  化合物  I-b3：g    化合物    P4：g  CMPI    g  TEA  ml  THF  ml  反应时间    hr柱溶剂    产物   量   g  0.460    0.520  0.420 0.53 10.0    17  H∶EA    2∶1    I-c8  0.300  反应4a  化合物  I-c8：g  TFA  ml CH2Cl2    ml  反应时间    hr   柱溶剂    量    g  HPLC  分钟  0.300 1.44  1.44    2  MC∶M∶H  10∶1∶1   0.200   20.2EI-MS(M+)：5561H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.54～1.1(6H，m和d，J＝6.3Hz)，1.35和1.39(9H，s)，2.48和2.81(3H，s)2.97和3.07(3H，s)，2.21～3.76(7H，m)，5.55～5.02(3H，m)，6.37和6.61(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78～7.21(6H，m)

    表D-11

    实施例36

                  Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me的合成    R31    R32    R33    R34    H    Me    Me    Me    反应1    化合物    T5：g    化合物    V1：g  CMPI   g  TEA  ml  THF  ml反应时间柱溶剂  产物  量  g    1.500    1.960  2.030  2.37  30.00    21 EA∶H∶MC  3∶2∶2  I-a4  2.200    反应2   化合物   I-a4：g Pd(OH)2   ：g   MeOH    ml 反应时间   柱溶剂    产物   量   g   2.200  0.220  50.00    1    未纯化    I-b4  1.400    反应3    化合物    I-b4：g    化合物    P1：g  CMPI    g  TEA  ml  THF  ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物  量   g    0.430    0.420  0.400  0.47  10.00    19 MC∶M∶H 10∶1∶3    I-c9  0.500    反应4a    化合物    I-c9：g    TFA    ml CH2Cl2    ml 反应时间    hr   柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    0.500    2.50    2.50    1  MC∶M∶H  15∶1∶2    0.320  19.8EI-MS(M+)：5421H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.51～0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.32和1.37(9H，s)，2.24(2H，d，J＝8.3Hz)2.52和2.82(3H，s)2.18～3.89(7H，m)，3.04和3.13(3H，s)，5.42～4.82(3H，m)，6.41和6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78～7.19(6H，m)

    表D-12

    实施例37

                    N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Me    Me    Me    反应3    化合物    I-b4：g    化合物    P2：g  CMPI    g  TEA  ml  THF  ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物    量    g    0.430    0.440 0.400  0.47 10.00    19 EA∶H∶MC  2∶1∶1    I-c10    0.500    反应4a  化合物  I-c10：g  TFA  ml   CH2Cl2    ml  反应时间    hr   柱溶剂    量    g  HPLC  分钟  0.500  2.50    2.50    1  MC∶M∶H  15∶1∶2   0.260  20.3EI-MS(M+)：5561H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.76～0.92(6H，m和d，J＝6.3Hz)，1.34和1.39(9H，s)，2.25(3H，d，J＝11.6Hz)，2.52和2.82(3H，s)，2.95和3.07(3H，s)，2.21～3.64(5H，m)，2.71和2.76(3H，d，J＝4.3Hz)，5.42～5.01(3H，m)，6.37和6.54(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78～7.11(6H，m)

    表D-13

    实施例38

                N-Et-phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Me    Me    Me    反应3   化合物  I-b4：g    化合物    P3：g   CMPI    g  TEA  ml  THF  ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物    量    g   0.450    0.560  0.460  0.50  10.00    19 EA∶H∶MC  2∶1∶1    I-c11    0.450    反应4a    化合物    I-c11：g   Pd(OH)2    ：g   MeOH    ml 反应时间    hr   柱溶剂    量    g    HPLC    分钟    0.450    0.050  15.00    1  MC∶M∶H  15∶1∶2   0.220     21.4EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.54～1.1(6H，m和d，J＝6.3Hz)，1.26和1.34(9H，s)，2.77(3H，s)，2.97(3H，s)，3.07(3H，s)，2.12～3.72(7H，m)，5.38～5.21(3H，m)，6.37和6.54(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78-7.21(6H，m)

    表D-14

    实施例39

                     Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    H    Me    Et    H    反应1  化合物  T7：g  化合物  V1：g  CMPI   g  TEA  ml THF  ml  反应时间    hr  柱溶剂   产物   量    g  4.000  5.720 5.510 6.02 100    24 EA∶H∶MC  2∶1∶1   I-a5  3.310    反应2  化合物  I-a5：g  Pd(OH)2    ：g  MeOH    ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物   量    g    3.100    0.300  70.00    1  MC∶M∶H  15∶1∶2    I-b5  1.600    反应3  化合物  I-b5：g  化合物  P1：g  CMPI   g  TEA  ml  THF  ml反应时间   hr  柱溶剂   产物   量    g   0.400   0.430 0.370 0.46 10.00   19 EA∶H∶MC  2∶1∶1   I-c12   0.380    反应4a   化合物  I-c12：g   TFA   ml  CH2Cl2    ml  反应时间     hr  柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    0.380   1.50   1.50      2  MC∶M∶H  15∶1∶2   0.150  20.5EI-MS(M+)：5421H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.72～1.33(m，9H)，1.35和1.39(9H，s)，2.24(2H，d，J＝8.3Hz)，2.70和2.90(3H，s)，2.21～3.70(7H，m)4.92～5.23(3H，m)，6.41和6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80～7.19(6H，m)

    表D-15

    实施例40

                   N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Me    Et    H    反应3  化合物  I-b5：g   化合物   P2：g  CMPI   g  TEA  ml  THF  ml反应时间   hr  柱溶剂    产物    量    g   0.440   0.450  0.380  0.48  10.00   19 EA∶H∶MC  2∶1∶1    I-c13   0.220    反应4a  化合物  I-c13：g    TFA    ml CH2Cl2    ml  反应时间    hr  柱溶剂   量   g    HPLC    分钟    0.220    1.50    1.50    2  MC∶M∶H  15∶1∶2  0.130    21.0EI-MS(M+)：4471H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.72～0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，1.13～1.32(3H，m)1.35和1.39(9H，s)，2.24(2H，d，J＝8.3Hz)2.21～3.96(7H，m)，2.75和3.08(3H，s)，4.92～5.40(3H，m)，6.41和6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78～7.19(6H，m)

    表D-16

    实施例41

                N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Me    Et    H    反应3  化合物  I-b5：g  化合物  P2：g  CMPI    g  TEA  ml  THF  ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物   量    g   0.490  0.480  0.420  0.52  10.00    19 EA∶H∶MC  2∶1∶1   I-c14   0.260    反应4a  化合物  I-c14：g Pd(OH)2    ：g  MeOH    ml  反应时间     hr   柱溶剂      量      g   HPLC   分钟    0.260  0.030  10.00     2   MC∶M∶H   15∶1∶2     0.120    21.9EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.74～1.26(12H，m)，1.34和1.39(9H，s)，2.84和2.67(3H，s)，2.22～3.81(8H，m)，4.7～5.22(3H，m)，6.43和6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.81～7.19(6H，m)

    表D-17

    实施例42

                    Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    H    Me    Et    Me    反应1  化合物   T8：g  化合物   V1：g  CMPI    g TEA  ml THF  ml反应时间    hr  柱溶剂   产物  量  g    4.20    4.80 4.62 6.31  75    13   EA∶H   1∶1   I-a6  4.33EI-MS(M+：5851H-NMR(CDCl3)：δ0.53，0.80，0.82和0.89(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，0.96-1.30(3H，m)，1.34，1.36和1.36(总共9H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.46和2.75(总共3H，d，J＝4.6Hz)，2.57和2.95(总共3H，s)，2.66-3.68(4H，m)，4.33，4.45和4.59(总共1H，d，J＝10.6Hz)，4.78-4.92(1H，m)，4.96-5.36(3H，m)，6.30-7.12(4H，m)，7.30-7.44(5H，m)    反应2  化合物   I-a6：g Pd(OH)2   mg  MeOH   ml反应时间    hr  柱溶剂    产物  量  g   2.81   280   60    1.5   CH∶M   10∶1    I-b6  2.10EI-MS(M+)：3911H-NMR(CDCl3)：δ0.34，0.73，0.90和0.96(总共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.13和1.18(总共3H，t，J＝6.9Hz)，1.36和1.37(总共9H，s)，1.60-1.80(1/2H，m)，2.14和2.27(t3H，s)，2.10-2.30(1/2H，m)，2.58(1/2H，d，J＝9.6Hz)，2.92-3.64(9/2H，m)，4.50-4.60(1/3H，m)，4.96-5.10(2/3H，m)，5.10-5.30(1H，m)，6.48(2/3H，brs)，6.54(1/3H，d，J＝7.9Hz)，6.57(2/3H，d，J＝7.9Hz)，6.79(1/3H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.91(2/3H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.00(1/3H，d，J＝2.0Hz)，7.10(2/3H，d，J＝2.0Hz)，8.24-8.34(1/3H，m)

    表D-18

    实施例42(续表：D-17)

                    Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    反应3  化合物  I-b6：mg  化合物  P1：mg CMPI  mg  TEA  ml THF ml反应时间   hr柱溶剂  产物  量  mg    457   397  359  0.39  6   22  MC∶M  20∶1  I-c15  724EI-MS(M+)：6571H-NMR(CDCl3)：δ0.72，0.78，0.82和0.89(总共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.08和1.16(总共3H，t，J＝6.9Hz)，1.33，1.36，1.38，和1.39(总共18H，s)，2.14-2.28(1H，m)，2.54和2.98(总共3H，s)，2.65和2.75(总共3H，d，J＝4.6-4.9Hz)，2.60-3.64(6H，m)，4.58-5.18(4H，m)，6.32-6.72(2H，m)，6.90-7.18(5H，m)    反应4a    化合物    I-c15：mg  TFA  ml CH2Cl2    ml反应时间    hr  柱溶剂    量    mg  HPLC  分钟      651  3    7    1  MC∶M∶H  20∶1∶1    354  21.5EI-MS(M+)：5561H-NMR(CDCl3)：δ0.67，0.82和0.92(总共6H，d，J＝6.6Hz)，1.10and 1.15(总共3H，t，J＝6.9Hz)，1.34和1.39(总共9H，s)，2.24-2.44(1H，m)，2.67和2.76(总共3H，d，J＝4.3-4.9Hz)，2.73和3.05(总共3H，s)，2.50-3.90(7H，m)，4.94-5.08(2H，m)，6.36-7.18(7H，m)

    表D-19

    实施列43

                     N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Me    Et    Me    反应3  化合物  I-b6：mg  化合物  P2：mg CMPI  mg  TEA  ml THF ml反应时间   hr   柱溶剂  产物  量  mg    465    424  365  0.40  6   21   EA∶H    2∶1  I-c16   7591H-NMR(CDCl3)：δ0.45，0.73，0.82和0.89(总共6H，d，J＝6.4-6.9Hz)，1.02(3H，t，J＝6.6Hz)，1.29，1.36，1.37，1.39和1.42(总共18H，s)，2.20-2.30(1H，m)，2.36，2.71，2.93和3.67(总共6H，s)，2.77和2.90(总共3H，d，J＝4.6-4.9Hz)，2.60-3.44(6H，m)，4.80-5.28(总共3H，m)，6.09(1H，d，J＝4.0Hz)，6.19和6.35(总共1H，dd，J＝1.3，7.3Hz)，6.51(1/2H，s)，6.60和6.69(总共1H，d，J＝7.3Hz).6.94-7.16(13/2H，m)    反应4a   化合物   I-c16：mg TFA ml CH2Cl2    ml 反应时间     hr    柱溶剂    量    mg  HPLC  分钟    651  3    7     1  MC∶M∶H∶N  10∶1∶1∶0.1    457   22.1EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：δ0.72，0.83和0.92(总共6H，d，J＝6.6Hz)，1.14和1.16(总共3H，t，J＝6.6-6.9Hz)，1.34和1.39(总共9H，s)，2.23和2.27(总共3H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.55(1H，d，J＝6.3Hz)，2.64-2.88(7H，m)，2.99(1H，dd，J＝9.2，14.9Hz)，3.23(1H，dd，J＝6.9，14.9Hz)，3.40-3.74(3H，m)，5.00-5.12(2H，m)，6.40和6.57(总共1H，d，J＝7.9-8.2Hz)，6.44(1/2H，brs)，6.80(1/2H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，6.90-7.18(11/2H，m)

    表D-20

    实施例44

                    N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Me    Et    Me    反应3 化合物 I-b6：mg 化合物 P3：mg  CMPI   g  TEA  ml THF  ml反应时间    hr  柱溶剂  产物  量  mg    640    675  501  0.55   9    17  EA∶H  1∶1   I-c   17  9631H-NMR(CDCl3)：δ0.71，0.78，0.88，1.07和1.09(总共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，0.98和1.18(总共3H，t，J＝6.9Hz)，1.29，1.35和1.39(总共9H，s)，2.14-2.30(1H，m)，2.48-3.56(14H，m)，4.78(1H，d，J＝10.6Hz)，4.86-5.24(3H，m)，5.98-6.10(3/2H，m)，6.21(1H，s)，6.59和6.64(总共1H，d，J＝7.9Hz)，6.84-7.20(11/2H，m)，7.30-7.44(5H，m)    反应4b   化合物   I-c17：mg  Pd(OH)2mg  MeOH   ml  反应时间     hr   柱溶剂    量    mg  HPLC  分钟    870    87   15    15    CH∶M    10∶1    252  22.9EI-MS(M+)：5841H-NMR(CDCl3)：δ0.73，0.82和0.91(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.01，1.06，1.13和1.16(总共6H，t，J＝6.6-6.9Hz)，1.34和1.39(总共9H，s)，2.20-3.04(5H，m)，2.67和2.78(总共3H，s)，2.69和2.74(总共3H，d，J＝4.6-4.9Hz)，3.26(1H，dd，J＝7.9，14.2Hz)，3.45(1H，dd，J＝8.9，13.2Hz)，3.54-3.74(2H，m)，4.94-5.12(5/2H，m)，5.38-5.46(1/2H，m)，6.42和6.57(总共1H，d，J＝7.9-8.3Hz)，6.80-7.16(6H，m)

    表D-21

    实施例45

                       Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    H    Et    H    H    反应1  化合物   T1：g  化合物   V2：g  CMPI   g  TEA  ml THF ml  反应时间    hr  柱溶剂   产物    量    g    3.3    4.29  4.0  4.3  80    2   EA∶H   3∶1    I-a7    6.51H-NMR(CDCl3)：δ0.7-1.0(9H，m)，1.2-1.4(9H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.0-3.15(1H，m)，3.2-3.35(2H，m)，3.6-3.7(1H，brd，J＝10.9Hz)，4.45-4.6(1H，m)，5.04(1H，brs)，5.15(1H，s)，5.15-5.25(1H，m)，6.02(1H，brs)，6.47(1H，brd，J＝7.3Hz)，6.86(1H，brd，J＝7.3Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.3-7.5(5H，m)    反应2   化合物   I-a7：g  Pd(OH)2    g  EtOH   ml    反应时间       hr  柱溶剂      产物    量    g    6.4    1.2   130       1.5   未纯化      I-b7    4.371H-NMR(CDCl3)：δ0.63(3H，d，J＝6.6Hz)，0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，t，J＝6.9z)，1.37(9H，s)，1.85-2.05(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.86(1H，d，J＝4.0Hz)，2.9-3.2(2H，m)，4.6-4.8(1H，m)，5.55(1H，brs)，6.22(1H，brs)，6.4-6.6(1H，m)，6.64(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(1H，brd，J＝7.3Hz)，7.05(1H，brs)，7.90(1H，brd，J＝8.3Hz)

    表D-22

    实施例45(续表D-5)

                      Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    反应3化合物I-b7：g  化合物  P1：g  CMPI   g TEA ml THF ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物   量   g   1   1.17  1.06 1.7 4    13  EA∶H  1∶2  I-c18  0.561H-NMR(CDCl3)：δ0.3-0.9(9H，m)，1.2-1.5(18H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.6-3.4(6H，m)，3.9-4.1，4.4-4.8，和4.8-4.9(3H，m)，5.53(1H，brs)，6.25(1H，brs)，6.25-6.45(2H，m)，6.56(1H，brs)，6.6-6.9(1H，m)，6.9-7.1(3H，m)，7.15-7.3(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)    反应4a  化合物   I-c18   g  TFA  ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr  柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    0.51  2    4    1   MC∶M   20∶1    0.36  19.9EI-MS(M+)：5281H-NMR(CDCl3)：δ0.60(3H，d，J＝6.6Hz)，0.8-0.9(6H，m)，1.38(9H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.68(1H，dd，J＝7.3，13.5Hz)，2.8-3.0(2H，m)，3.0-3.25(3H，m)，3.71(1H，t，J＝6.9Hz)，4.21(1H，brd，J＝10.9Hz)，4.4-4.6(1H，m)，5.55(1H，brs)，6.23(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.86(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，6.9-7.0(1H，m)，6.97(2H，t，J＝8.6Hz)，7.0-7.2(3H，m)

    表D-23

    实施例46

                      N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Et    H    H    反应3化合物I-b7：g  化合物  P2：g  CMPI    g TEA ml THF ml反应时间    hr  柱溶剂   产物   量    g  1.0  1.23  1.06 1.7 4    14   MC∶M   50∶1    I-c    19  0.54    反应4a   化合物   I-c19：g  TFA  ml  CH2Cl2    ml    反应时间       hr  柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    0.48  2    4      0.5  MC∶M  20∶1    0.26  20.4EI-MS(M+)：5421H-NMR(CDCl3)：δ0.57，0.68，0.71，和0.91(6H，d，J＝6.6Hz)，0.99和1.05(3H，t，J＝6.9Hz)，1.37(9H，s)，2.29和2.38(3H，s)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.4(6H，m)，3，52和3.60(1H，t，J＝6.6Hz)，3.6-3.9(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.66，5.74，5.83，和6.25(2H，brs)，6.66.6-7.2(7H，m)，7.61(1H，brd，J＝5.4Hz)，9.16(1H，d，J＝7.6Hz)

    表D-24

    实施例47

                   N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Et    H    H    反应3  化合物  I-b7：g  化合物  P3：g  CMPI   g  TEA  ml THF  ml 反应时间    hr 柱溶剂   产物    量    g    1    1.42  1.06  1.7  4    14  MC∶M  50∶1    I-c    20   0.861H-NMR(CDCl3)：δ0.35-1.2(12H，m)，1.36，1.38，和1.40(9H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.7-3.0和3.2-3.6(8H，m)，3.7-3.9，4.1-4.3.4.4-4.6，和4.9-5.1(3H，m)，5.1-5.5(3H，m)，6.5-6.7，6.8-7.0，和7.0-7.4(12H，m)，7.6-7.8(1H，m).    反应4a  化合物   I-c20   g  Pd(OH)2    g  MeOH   ml 反应时间    hr  柱溶剂      量      g  HPLC  分钟    0.8   0.16   10    1  MC∶M  20∶1      0.31   20.6EI-MS(M+)：5561H-NMR(CDCl3)：δ0.45，0.63，0.67，和0.73(6H，d，J＝6.6Hz)，0.8-1.2(6H，m)，1.38(9H，s)，2.1-2.7(3H，m)，2.7-3.3(6H，m)，3.5-3.9(2H，m)，4.4-4.7(1H，m)，5.38(1H，brs)，5.4-5.6(1H，m)，5.9-6.3(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.7-7.0(3H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.45-7.65(1H，m)

    表D-25

    实施例48

                            Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    H    Et    H    Me    反应1  化合物  T2：g  化合物  V2：g  CMPI   g TEA ml  THF  ml 反应时间   hr  柱溶剂  产物   量   g  4.95  6.62  6.57 8.3 120    2   EA∶H   3∶2  I-a8   9.0    反应2  化合物  I-a8：g Pd(OH)2    g  MeOH   ml   反应时间     hr  柱溶剂      产物   量   g    8.9   0.90   200    1.5  未纯化      I-b8   6.41H-NMR(CDCl3)：δ0.64(3H，d，J＝6.9Hz)，0.84(3H，d，J＝6.9Hz)，1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(9H，s)，1.90-2.02(1H，m)，2.51(2H，q，J＝6.9Hz)，2.73(3H，d，J＝4.9Hz)，2.86(1H，d，J＝4.3Hz)，2.91-3.07(2H，m)，4.53(1H，dd，J＝7.2，15.2Hz)，6.04(1H，brd，J＝4.6Hz)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)

    表D-26

    实施例48(续表D-25)

                     Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成  反应3 化合物 I-b8：g  化合物1d   P1：g  CMPI   g  TEA  ml  THF  ml  反应时间     hr    柱溶剂   产物  量  g  1.70    1.91  1.72 1.9 7.5     31   MC∶M∶N   30∶1∶0.1  I-c21  0.63    反应4a  化合物  I-c21：g  TFA  ml  CH2Cl2    ml  反应时间    min  柱溶剂      量      g  HPLC  分钟    0.54   5    6    15  MC∶M∶N  40∶1∶0.1      0.31  21.0EI-MS(M+)：5421H-NMR(CDCl3)：δ0.67(1H，d，J＝6.6Hz)，0.72(1H，d，J＝6.3Hz)，0.75(2H，d，J＝6.6Hz)，0.92(2H，d，J＝6.3Hz)，1.02-1.07(3H，m)，1.37(6H，s)，1.39(3H，s)，2.2-2.6(1H，m)，2.65-2.77(3H，m)，2.8-3.2(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.72(0.3H，m)，3.94(0.7H，d，J＝10.9Hz)，4.45-4.63(1H，m)，5.70-5.85(1H，m)，6.04(0.3H，brs)，6.44(0.7H，brs)，6.6-6.8(2H，m)，6.88-7.20(6H，m)，7.45(0.3H，brd)，9.09(0.7H，d，J＝7.9Hz)

    表D-27

    实施例49

                     N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Et    H    Me    反应3  化合物  I-b8：g  化合物  P2：g  CMPI    g TEA ml THF ml 反应时间    hr    柱溶剂   产物   量   g    2.03   1.60  1.51 2.3 10    24 MC∶M∶N 30∶l∶0.1  I-c22  0.44    反应4a   化合物    I-c22：g    TFA    ml  CH2Cl2    ml  反应时间    min  柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    0.41    3    4    30  MC∶M∶N  30∶1∶0.1    0.23  20.8EI-MS(M+)：5561H-NMR(CDCl3)：δ0.62(5/3H，d，J＝6.6Hz)，0.68(4/3H，d，J＝6.6Hz)，0.72(4/3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(5/3H，d，J＝6.3Hz)，1.04(5/3H，t，J＝7.3Hz)，1.06(4/3H，t，J＝6.9Hz)，1.37(5H，s)，1.38(4H，s)，2.2-2.5(1H，m)，2.30(4/3H，s)，2.43(5/3H，s)，2.67(5/3H，d，J＝4.6Hz)，2.71(4/3H，d，J＝4.9Hz)，2.8-3.8(58/9H，m)，3.83(5/9H，d，J＝10.9Hz)，4.48(1H，m)，5.4-6.2(2H，br)，6.62-6.66(1H，m)，6.8-7.2(6H，m)，7.40(4/9H，brd)，9.21(5/9H，d，J＝7.9Hz)

    表D-28

    实施例50

                   N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Et    H    Me    反应3 化合物 I-b8：g  化合物  P3：g  CMPI    g  TEA  ml THF ml 反应时间    hr  柱溶剂   产物  量   mg   1.52   1.53  1.13  1.23 20    96  EA∶H  1∶1   I-c23   5201H-NMR(CDCl3)：δ0.41，0.57，0.62和0.72(总共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，0.80-1.20(总共6H，m)，1.35，1.38和1.40(总共9H，s)，2.22-2.42(1H，m)，2.66(3H，d，J＝4.3Hz)，2.74-3.56(8H，m)，4.37(1H，dd，J＝7.3，7.9Hz)，5.00-5.48(4H，m)，5.78-6.00(1H，m)，6.50-6.66(1H，m)，6.84-7.44(11H，m)    反应4b   化合物   I-c23：mg  Pd(OH)2mg  MeOH   ml反应时间    hr      柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    450     45   8    14      MC∶M∶N      20∶1∶1    308  21.6EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：δ0.47，0.64，0.70和0.76(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，0.88-1.24(6H，m)，1.38(9H，s)，2.10-2.64(3H，m)，2.70和2.71(总共3H，d，J＝4.6Hz)，2.80-3.30(6H，m)，3.58-3.94(2H，m)，4.46(1H，dd，J＝7.6-7.9Hz)，5.74-6.08(2H，m)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78-7.20(6H，m)，7.38(1/2H，d，J＝6.3Hz)，8.74(1/2H，d，J＝7.9Hz)

    表D-29

    实施例51

                   Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    H    Et    Me    H    反应1   化合物   T4：g  化合物  V2：g  CMPI   g  TEA  ml THF ml 反应时间    hr  柱溶剂   产物    量    g    3.360   4.500 4.113 3.73 110    20  H∶ACT  3∶2    I-a9  5.970    反应2    化合物    I-a9：g   Pd-C   g   MeOH    ml    反应时间       hr  柱溶剂      产物    量    g    5.870  1.000    114       1  未纯化     I-b9   3.600    反应3   化合物   I-b9：g   化合物    P1：g  CMPI    g   TEA   ml THF ml反应时间    hr  柱溶剂   产物    量    g   1.200    1.350  1.220  1.33  6    18   H∶EA   2∶1  I-c24   1.160    反应4a  化合物  I-c24：g   TFA   ml  CH2Cl2    ml    反应时间       hr  柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    1.06   5.00    10       1.5   MC∶M∶H   15∶1∶2    0.251  19.3EI-MS(M+)：5421H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.30，0.69，0.82和0.85(6H，d，J＝6.4-6.9 Hz)，0.92和1.12(3H，t，J＝3.4-4.1Hz)，1.35和1.37(9H，s)，2.25-2.40(1H，m)，2.56-3.37(5H，m)，2.82和3.02(3H，s)，3.60-3.77(2H，m)，4.83-5.38(2H，m)，6.02b和6.18(2H，brs)，6.43和6.62(1H，d，J＝6.8Hz)，6.82-7.15(6H，m)

    表D-30

    实施例52

                      N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Et    Me    H    反应3  化合物  I-b9：g   化合物   P2：g  CMPI    g  TEA  ml THF ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物    量    g   1.200    1.420  1.220  1.33  7    30  H∶EA  1∶2  I-c25  0.740    反应4a  化合物  I-c25：g  TFA  ml  CH2Cl2    ml    反应时间       hr  柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    0.674  3.00    10        2  MC∶M∶H  10∶1∶2   0.278  20.0EI-MS(M+)：5561H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.42，0.78，0.84和0.91(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，0.94和1.18(3H，t，J＝3.6Hz)，1.35和1.37(9H，s)，2.20-2.34(1H，m)，2.29(3H，s)，2.62-3.02(4H，m)，2.93和3.04(3H，s)，3.17-3.31(2H，m)，3.45-3.72(1H，m)，5.02和5.22(1H，d，J＝10.7-10.9Hz)，5.09和5.17(1H，t，J＝5.8-6.1Hz)，5.69，6.07和6.57(2H，brs)，6.45和6.64(1H，d，J＝8.0Hz)，6.78-7.14(6H，m)

    表D-31

    实施例53

                         N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Et    Me    H  反应3   化合物    I    I-b9：g   化合物    P3：g  CMPI    g  TEA  ml THF  ml 反应时间    hr柱溶剂  产物  量   g    1.020    1.640  1.220  1.33   8    12 MC∶M∶H 20∶1∶1  I-c26  1.040    反应4b    化合物    I-c26：g  Pd-C    g  MeOH   ml反应时间    hr  柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    0.934  0.093    20    3  MC∶M∶H  ＝15∶1∶2    0.201    0.103   20.7   22.4产量为0.201g，HPLC保留时间为20.7分钟的化合物EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.42，0.79，0.84和0.91(6H，d和m，J＝6.3-6.9Hz)，1.02和1.11(6H，t，J＝3.6Hz)，1.33和1.40(3H，s)，2.20-3.36(9H，m)，2.92和3.03(3H，s)，3.51-3.75(1H，m)，5.00-5.38(2H，m)，6.02和6.58(2H，brs)，6.42-6..62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82-7.20(6H，m)产量为0.103g，HPLC保留时间为22.4分钟的化合物EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.13和0.79(4H，t，J＝3.4Hz)，0.62和0.89(2H，d，J＝6.3-6.9Hz)，0.97和1.05(6H，t，J＝3.6Hz)，1.34和1.41(9H，s)，1.92-2.03(1H，m)，2.21-2.60(2H，m)，3.00和3.08(3H，s)，2.74-3.25(4H，m)，3.60-3.72(1H，m)，4.62(1H，d，J＝8.0Hz)，4.78-4.82(1H，m)，5.18-5.36(2H，m)，6.02(1H，brs)，6.59和6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，6.81-6.98(3H，m)，7.09-7.20(3H，m)

    表D-32

    实施例54

                         Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    H    Et    Me    Me    反应1   化合物    T5：g  化合物   V2：g  CMPI    g  TEA  ml THF ml反应时间    hr柱溶剂    产物   量    g    3.93    5.0  4.56  5.0 150    12  EA∶H   2∶1    I-a10    5.02EI-MS(M+：5251H-NMR(CDCl3)：δ0.23-1.08(9H，m)，1.34，1.37，1.39(9H，s)，2.10-3.56(10H，m)，4.25-5.33(5H，m)，6.00-7.48(9H，m)  反应2  化合物  I-a10：g  Pd(OH)2    g  MeOH    ml反应时间    min  柱溶剂  产物    量    g    4.92    0.50    94    40  CH∶M∶N  100∶10∶1  I-b10   3.421H-NMR(CDCl3)：δ0.35，0.69，0.88，0.95(6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，0.82，1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(9H，s)，1.66-1.83(1H，m)，1.92(2H，dd，J＝13.9，6.6Hz)，2.76，2.79(3H，d，J＝4.8Hz)，2.89，2.99(3H，s)，2.92-3.23(2H，m)，4.55，5.46(1H，dd，J＝10.9，4.0Hz)，5.71，5.89(1H，brs)，6.13，8.19(1H，m)，6.55，6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78，6.91(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.00，7.07(1H，d，J＝1.7Hz)

    表D-33

    实施例54(续表D-32)

                        Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    反应3  化合物  I-b10：g  化合物   P1：g CMPI   g  TEA  ml  THF   ml反应时间    hr柱溶剂  产物  量  mg  1.15   1.25  1.13  1.23   20    13  EA∶H   2∶1  I-c27  434    反应4a  化合物  I-c27：mg   TFA    ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr  柱溶剂  量  mg    HPLC    分钟    434    2    2    2.5  EA∶EtOH   ＝10∶1    86.0    26.8    20.6    22.8产量为86.0mg，HPLC保留时间为20.6分钟的化合物EI-MS(M+)：5561H-NMR(CDCl3)：δ0.27-1.18(9H，m)，1.35，1.39(9H，s)，2.15-3.77(12H，m)，2.84，3.06(3H，s)，4.87-5.27(2H，m)，5.99-7.20(8H，m)产量为26.8g，HPLC保留时间为22.8分钟的化合物EI-MS(M+)：5561H-NMR(CDCl3)：δ0.16，0.40，0.55，0.84(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，0.83，1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36，1.41(9H，s)，2.00-2.21(1H，m)，2.67，2.76(3H，d，J＝4.8Hz)，3.05，3.09(3H，s)，2.81-3.30(7H，m)，3.68-3.87(1H，m)，3.72，3.80(1H，dd，J＝7.8，6.1Hz)，4.61，5.10(1H，d，J＝10.7Hz)，4.66，5.24(1H，dd，J＝9.7，6.4Hz)，6.05-7.20(8H，m)

    表D-34

    实施例55

                       N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Et    Me    Me    反应3  化合物  I-b10：g  化合物    P2：g  CMPI   g  TEA  ml THF ml反应时间    hr 柱溶剂  产物   量   mg    1.0    1.14  0.98  1.07  17    14  EA∶H   2∶1  I-c28   322    反应4a  化合物  I-c28：mg  TFA   ml  CH2Cl2    ml反应时间    hr  柱溶剂    量    mg    HPLC    分钟    322    2    2    2  EA∶EtOH   10∶1    101    38    21.1    22.6产量为101.mg，HPLC保留时间为21.1分钟的化合物EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：δ0.41，0.79，0.86，0.90(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，0.94，1.15(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34，1.39(9H，s)，2.27，2.28(3H，s)，2.71，2.76(3H，d，J＝4.8Hz)，2.15-3.78(9H，m)，2.93，3.08(3H，s)，4.98-5.32(2H，m)，6.03-7.20(8H，m)产量为38mg，HPLC保留时间为22.6分钟的化合物EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：δ0.10，0.14，0.63，0.85(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，0.82，0.95(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35，1.40(9H，s)，2.18，2.54(3H，s)，2.71，2.75(3H，d，J＝4.8Hz)，2.99，3.08(3H，s)，1.89-3.27(8H，m)，3.46-3.64(1H，m)，4.54，5.19(1H，d，J＝10.6Hz)，4.66，5.23(1H，t，J＝7.3Hz)，6.51，6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.07-7.20(7H，m)

    表D-35

    实施例56

                        N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Et    Me    Me    反应3  化合物  I-b10：g  化合物  P3：g  CMPI    g  TEA  ml  THF  ml反应时间    hr柱溶剂   产物   量   mg  1.0  1.32  0.98  1.07  17    14  EA∶H   2∶1   I-c29   576    反应4b  化合物  I-c29：mg    pd-C    g  MeOH    ml    反应时间    hr  柱溶剂  量  mg  HPLC  分钟    576    0.05    5    3  EA∶EtOH    15∶1    192    129    22.0    23.6产量为192mg，HPLC保留时间为22.0分钟的化合物EI-MS(M+)：5841H-NMR(CDCl3)：δ0.41-1.18(12H，m)，1.35，1.39(9H，s)，2.12-4.13(14H，m)，2.92，3.08(3H，s)，4.99-5.27(2H，m)，6.00-7.20(8H，m)产量为129mg，HPLC保留时间为23.6分钟的化合物EI-MS(M+)：5841H-NMR(CDCl3)：δ0.12-1.30(12H，m)，1.36，1.41(9H，s)，1.93-4.16(14H，m)，2.99，3.07(3H，s)，4.57-5.23(2H，m)，5.40-7.22(8H，m)

    表D-36

    实施例57

                     Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    H    Et    Et    H    反应1    化合物    d    T7：g  化合物    d    V2：g  CMPI    g  TEA  ml  THF   ml反应时间    hr 柱溶剂  产物  量   g  16.000   24.088  23.200  25.32  400.00    60 EA∶H∶MC  3∶2∶2  I-a11 16.000    反应2  化合物  I-a11：g  Pd(OH)2    ：g    MeOH    ml反应时间    hr  柱溶剂  产物    量    g    9.000    0.900    200.00    2  MC∶M∶H  15∶1∶2  I-b11   4.000    反应3  化合物  I-b11：g  化合物    p1：g  CMPI    g  TEA  ml  THF  ml反应时间    hr  柱溶剂    产物    量    g   1.100    1.150  1.040  1.13  10.00    72 EA∶H∶MC  3∶2∶2    I-c30    0.700    反应4a   化合物    I-c30：g   TFA   ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr    柱溶剂     量     g    HPLC    分钟    0.650   2.00    2.00    2    MC∶M∶H    15∶1∶2    0.180    20.9EI-MS(M+)：5421H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.51，0.82，0.87和0.94(6H，d，J＝6.6～6.9Hz)，0.82～1.31(6H，m)，1.35和3.81(9H，s)，2.21～3.82(9H，m)4.83～5.30(3H，m)，6.62和6.54(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80～7.21(6H，m)

    表D-37

    实施例58

                       N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2 的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Et    Et    H    反应3  化合物  I-b11：g  化合物    P2：g  CMPI    g  TEA  ml  THF  ml反应时间    hr柱溶剂    产物    量    g    1.240    1.360  1.170  1.28 10.00    72 EA∶H∶MC  3∶2∶2    I-c31  0.300    反应4a  化合物  I-c31：g  TFA  ml  CH2Cl2    ml 反应时间    hr  柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    0.280  2.00   2.00    2  MC∶M∶H  15∶1∶2   0.170  21.2EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.63～1.30(9H，m和d，J＝6.3Hz)，)，1.34和1.39(9H，s)，2.30(3H，s)，2.22～3.90(9H，m)，4.97～5.33(3H，m)，6.43和6.62(1H，d，J＝7.92)，6.81～7.19(6H，m)

    表D-38

    实施例59

                        N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Et    Et    H    反应3  化合物  I-b11：g    化合物    P3：g   CMPI    g  TEA  ml  THF  ml反应时间    hr  柱溶剂     产物   量   g  1.500    1.980  1.470  1.60  10.00    72 EA∶H∶MC  3∶2∶2    I-c32  0.700    反应4b  化合物  I-c32：g   Pd(OH)2    ：g    MeOH    ml反应时间    hr   柱溶剂   量   g  HPLC  分钟   0.650    0.065    10.00    2  MC∶M∶H  15∶1∶2  0.240   20.0EI-MS(M+)：4581H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.85～1.27(15H，m)，1.37和1.39(9H，s)，2.03～3.63(11H，m)，4.50～4.55(1H，m)，5.02～5.34(2H，m)，6.43和6.60(1H，d，J＝8.24)，6.8l～7.19(6H，m)

    表D-39

    实施例60

                    Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    H    Et    Et    Me    反应1   化合物   T8：g   化合物   V2：g   CMPI    g  TEA  ml THF ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物   量   g  10.000  15.000  14.000 14.96 357    48  H∶EA  2∶1  I-a12  5.610    反应2    化合物    I-a12：g    Pd-C    g   MeOH    ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物    量    g     5.500   1.000   100    2  H∶ACT  1∶1    I-b12    2.950    反应3  化合物  I-b12：g   化合物    d    P1：g   CMPI    g  TEA  ml THF ml 反应时间    hr柱溶剂   产物   量   g   0.900    0.943  0.850  0.93  6    48  CH∶M∶N 300∶10∶1  I-c33  0.750    反应4a  化合物  I-c33：g  TFA  ml  CH2Cl2    ml 反应时间    hr     柱溶剂    量    g  HPLC  分钟  0.742  4.00    6    2    CH∶M∶N    300∶10∶1    0.210   22.0EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.64和0.78-1.20(12H，d和m，J＝7.0-7.9Hz)，1.24和1.37(9H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.62-3.08(4H，m)，3.19-3.46(3H，m)，3.57-3.89(2H，m)，4.62-5.11(2H，m)，6.44-6..62(2H，m)，6.79-7.13(5H，m)

    表D-40

    实施例61

                                   N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Me    Et    Et    Me    反应3  化合物  I-b12：g   化合物    P2：g   CMPI    g  TEA  ml  THF  ml反应时间    hr  柱溶剂  产物   量    g   0.979    1.077  0.925  1.00  24    53  H∶EA  2∶1  I-c34  0.410    反应4a    化合物    I-c34：g   TFA   ml  CH2Cl2    ml 反应时间    hr     柱溶剂    量    g  HPLC  分钟    0.400  4.00    4    l  CH∶M∶N  200∶10∶1    0.034   22.4EI-MS(M+)：5841H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.65和0.85-1.20(12H，d和m，J＝6.8-7.9Hz)，1.34 and 1.39(9H，s)，2.30和2.33(3H，s)，2.30-2.48(1H，m)，2.65-3.89(10H，m)，4.90-5.07(2H，m)，5.10-5.23(2H，m)，6.48-6.58(1H，m)，6.63-7.20(6H，m)

    表D-41

    实施例62

                        N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成    R31    R32    R33    R34    Et    Et    Et    Me  反应3  化合物  I-b12：g    化合物    P3：g  CMPI    g  TEA  ml  THF  ml 反应时间    hr  柱溶剂   产物  量   g  1.000    1.277 0.945  1.10  6.00    48 MC∶M∶H 20∶1∶1  I-c35 0.540  反应4b    化合物   I-c35：g   Pd-C    g   MeOH    ml 反应时间    hr  柱溶剂   量    g  HPLC  分钟    0.501  0.050    67    2  MC∶M∶H  25∶1∶3  0.240  23.2EI-MS(M+)：5981H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.64和0.84-0.92(6H，d和m，J＝7.9Hz)，1.04，1.05和1.13(6H，t，J＝6.3Hz)，1.33和1.39(3H，s)，2.21-2.94(6H，m)，3.12-3.80(6H，m)，4.82-5.08(1H，m)，5.13和5.20(1H，d，J＝9.7Hz)，6.47 and 6.58(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79-7.19(6H，m)

    表D-42

    实施例63

                         Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu的合成    R31    R32    R33    R34    H    Me    H    tBu    反应1    化合物    T18：g    化合物    V2：g  CMPI    g  TEA  ml THF  ml 反应时间    hr  柱溶剂   产物   量    g    0.58    0.55  0.56  0.61  10    2  EA∶H   1∶3  I-a13   1.0    反应2    化合物    I-a13：g Pd(OH)2    g   MeOH    ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物  量   g    1.0  0.16    20    5  未纯化  I-b13  0.75    反应3  化合物  I-b13：g   化合物   P1：g  CMPI    g  TEA  ml THF ml 反应时间    hr   柱溶剂   产物  量  g  0.37   0.34  0.33  0.38  4    14  MC∶M∶N  50∶1∶0.     1  I-c36  0.58    反应4a  化合物  I-c36：g  TFA  ml CH2Cl2    ml  反应时间    min    柱溶剂    量    g  HPLC  分钟   0.49  2    4    30    MC∶M∶N    30∶1∶0.1    0.31  23.4EI-MS(M+)：5701H-NMR(CDCl3)：δ0.72(2H，d，J＝6.9Hz)，0.82(1H，d，J＝6.6Hz)，0.92-0.96(3H，m)，1.19(3H，s)，1.22(6H，s)，1.37(3H，s)，1.38(6H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.5-3.0(32/5H，m)，3.17(3/5H，dd，J＝4.9，13.9Hz)，3.61(3/5H，br)，3.82(2/5H，br)，3.96(3/5H，d，J＝10.9Hz)，4.3-4.6(7/5H，m)，5.25(1/3H，s)，5.41(1/3H，br)，5.48(2/3H，s)，6.03(2/3H，br)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.2(5H，m)，9.00(1H，d，J＝7.9Hz)

    表D-43

    实施例64

                       Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3的合成    R31    R32    R33    R34    H    Me    Me    CH2SO2CH3    反应1  化合物  T17：g化合物V1：g  CMPI    g TEA ml THF ml 反应时间    hr   柱溶剂   产物  量  g  0.8400.782 0.753 0.8  2 10    15 EA∶H∶MC  3∶2∶2  I-a14  1.200    反应2  化合物  I-a14：g   Pd(OH)2    ：g  MeOH    ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物    量    g  1.100    0.150  30.00    2  未纯化    I-b14    0.850    反应3化合物I-b14：g    化合物    ：g  CMPI    g  TEA  ml  THF  ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物    量    g0.850    0.710  0.572 0.62 10.00    17 EA∶H∶MC  1∶1∶1    I-c37    1.020   反应4a  化合物  I-c37：g   Pd(OH)2    ：g   MeOH    ml 反应时间    hr  柱溶剂   量    g  HPLC  分钟  1.020    0.150    30.00    2  MC∶M∶H  15∶1∶2  0.530   20.2EI-MS(M+)：6201H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.78(3H，dd，J＝6.6，12.1Hz)，0.91(3H，dd，J＝6.6，11.2Hz)，1.26和1.35(9H，s)，2.00(3H，s)，2.55，2.63，2.75，2.84，2.99和3.16(8H，s)，2.21～5.30(11H，m)，6.43和6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.76～7.13(6H，m)

    在表D-44至表D-66中显示了按照反应方案2合成的化合物的实施例

             表D-44

                      实施例65

                      2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

                      1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

                      实施例65-78的化合物的结构式

                             R32    R33    R′    H    Me    CONH2    反应1   化合物    T4：g    化合物    V4：g  CMPI  ：g  TEA  ml THF ml反应时间    hr  柱溶剂   产物    量     g    5.78    6.97  7.08  8.05 115    19  EA∶H   1∶1    I-d1    9.501H-NMR(CDCl3)：δ0.63，0.74，0.89和0.94(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.36和1.39(总共9H，s)，1.90-2.04(1H，m)，2.80-3.38(2H，m)，2.96和3.04(总共3H，s)，4.14-4.22(1/2H，m)，4.40-4.50(1/2H，m)，4.60-4.70(1/2H，m)，4.88-5.40(11/2H，m)，5.88(1/2H，brs)，6.49(1/2H，d，J＝7.9Hz)，6.58(1/2H，d，J＝7.9Hz)，6.87(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02-7.14(1H，m)，7.30-7.40(5H，m)    反应2  化合物  I-d1：g    Pd-C    g   MeOH    ml 反应时间    hr  将粗品化合物I-e1用于反应3  4.23    0.50   100    2

    表D-45

    实施例65(续表D-44)

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

    1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成    反应3  化合物I    -e1    化合物    P5：g  NaBH3C    N    g AcOH  ml MeOH  ml 反应时间    hr  柱溶剂    产物  量  g  反应2的化合物粗品    2.37  1.16  1.01  90    1  EA∶H   1∶1    I-f1  2.08EI-MS(M+)：6001H-NMR(CDCl3)：δ0.86和1.02(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.31，1.35，1.37和1.43(总共18H，s)，1.56-1.80(3H，m)，2.58-3.20(7H，m)，3.56-3.66(1H，m)，4.51(1H，d，J＝8.6Hz)，5.28(1H，brs)，5.58-5.68(1H，m)，5.93(1H，brs)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82-7.22(7H，m)    反应7    化合物    I-f1：mg  TFA  ml  CH2Cl2    ml反应时间    hr    柱溶剂    量    mg   HPLC   分钟    360  3    3    0.5    MC∶M∶N    10∶1∶0.1    275    17.8EI-MS(M+)：5001H-NMR(CDCl3)：δ0.47，0.67，0.92和0.95(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.38(9H，s)，1.64-1.80(2H，m)，1.97(1H，dd，J＝5.3，11.6Hz)，2.28(1H，dd，J＝9.2，13.5Hz)，2.72(1H，dd，J＝4.0，13.5Hz)，2.80-3.02(3H，m)，2.94(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝5.8，14.5Hz)，5.31(1H，brs)，5.55(1H，dd，J＝5.9，10.9Hz)，6.00(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.9，8.2Hz)，6.97(2H，t，J＝8.2Hz)，7.11(2H，t，J＝8.2Hz)，7.11(1H，d，J＝1.9Hz)

    表D-46

    实施例66

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟

    基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    Me    Me    CONH2    反应4化合物I-f1：mg HCHO  ml NaBH3CN    mg AcOH  ml MeOH  ml  反应时间    hr  柱溶剂  产物  量  mg530  0.38    117  0.10  8    0.5  H∶A  1∶1   I-g1  5321H-NMR(CDCl3)：δ0.76，0.78和0.94(总共6H，d，J＝5.2-6.6Hz)，1.37和1.38(总共18H，s)，1.58-1.76(4H，m)，1.94-2.30(2H，m)，2.49和2.89(总共3H，s)，2.60-3.22(4H，m)，3.58-3.76(1H，m)，4.38和4.62(总共1H，d，J＝8.6Hz)，5.22-5.30(1H，m)，5.64-5.72(1H，m)，6.07(1H，brs)，6.52-6.62(1H，m)，6.94-7.12(6H，m)    反应7  化合物  I-g1：mg  TFA  ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr  柱溶剂    量    mg  HPLC  分钟    465   4    4    1 CH∶M∶N 10∶1∶0.1    280   21.5FAB-MS：515(M+H+)1H-NMR(CD3OD)：δ0.14，0.83，0.89和1.01(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.40和1.43(总共9H，s)，1.84-2.18(2H，m)，2.10(3H，s)，2.38-2.50(1H，m)，2.60-3.04(3H，m)，2.91和3.06(总共3H，s)，3.18-3.30和3.58-3.66(总共3H，m)，4.70和5.61(总共1H，dd，J＝4.3-5.0，10.9Hz)，6.66和6.69(总共11H，d，J＝7.9Hz)，6.92和6.96(总共1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，7.04-7.34(5H，m)

    表D-47

    实施例67

    2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-

    羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    AC    Me    CONH2    反应5  化合物  I-f1：mg  Ac2O  ml  DMAP  mg  吡啶   ml反应时间    hr  柱溶剂  产物    量    mg    451  3  42.9   5    15  EA∶H   1∶1   I-h1    3061H-NMR(CDCl3)：δ0.13，0.60和0.87(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.23，1.26，1.32和1.36(总共18H，s)，2.06-2.30(3H，m)，2.15，2.16和2.31(总共6H，s)，2.48(1H，dd，J＝7.9，13.2Hz)，2.74-2.94(2H，m)，3.05和3.07(总共3H，s)，3.28-3.42(2H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.88(1H，d，J＝8.6Hz)，5.08-5.42(3H，m)，6.31(1H，brs)，6.92(2H，d，J＝8.2Hz)，6.98(2H，d，J＝8.2Hz)，7.08-7.26(3H，m)    反应6  化合物  I-h1：mg   NaOH    ml   MeOH    ml  反应时间    hr    柱溶剂    产物  量  mg   412    l    4    1    EA∶H     1∶1    I-i1  3411H-NMR(CDCl3)：δ0.05，0.11，0.52和0.61(总共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.36，1.37和1.42(总共18H，s)，1.70和2.05(总共3H，s)，2.00-2.42(2H，m)，2.80-3.40(5H，m)，3.04和3.07(总共3H，s)，3.64-3.88(1H，m)，4.76-5.32(5H，m)，5.92(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88-7.30(6H，m)

    表D-48

    实施例67(续表D-47)

    2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-

    羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成    反应7  化合物I-i1    mg  TFA  ml  CH2Cl2    ml 反应时间    hr    柱溶剂    量    mg  HPLC  分钟    330  3    2    0.5    CH∶M    10∶1    210   23.41H-NMR(CDCl3)：δ0.31，0.69，0.81和0.86(总共6H，d，J＝6.3-7.0Hz)，1.38(9H，s)，1.78-1.86(1H，m)，1.85(3H，s)，2.5-2.94(3H，m)，3.05和3.07(总共3H，s)，3.04-3.30(1H，m)，3.50-3.84(2H，m)，4.10和4.40(总共1H，brs)，4.63和4.66(总共1H，brs)，5.06(1H，d，J＝10.2Hz)，5.16-5.32(2H，m)，6.54和6.65(总共1H，d，J＝7.9-8.2Hz)，6.80和6.93(总共1H，dd，J＝1.5-2.0.7.9-8.2Hz)，6.98-7.14(5H，m)

    表D-49

    实施例68

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

    1-氨基甲酰基乙基)-N-乙基-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    H    Et    CONH2    反应1  化合物  T7：g    化合物    V4：g   CMPI    g  TEA  ml THF ml 反应时间    hr   柱溶剂    产物  量  g  1.01   1.25  1.27  1.23 10    19  EA∶H   1∶1    I-d2 0.751H-NMR(CDCl3)：δ0.72，0.87，0.92和0.95(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.14-1.30(3H，m)，1.37和1.38(总共9H，s)，1.86-1.98(1H，m)，2.76(1/4H，dd，J＝6.6，13.8Hz)，3.12(3/4H，dd，J＝7.9，13.9Hz)，3.24-3.56(3H，m)，4.20和4.33(总共1H，dd，J＝6.6-8.6，8.9Hz)，4.60和4.71(总共1H，t，J＝7.2-7.6Hz)，5.02-5.28(7/2H，m)，5.36(1H，d，J＝8.6Hz)，6.26(1/2H，brs)，6.54和6.58(总共1H，d，J＝7.9-8.2Hz)，6.84-6.92(总共1H，m)，7.08(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20-7.40(5H，m)    反应2  化合物  I-d2：g   Pd-C    g    MeOH    ml反应时间    hr  粗品化合物I-e2用于  反应3   0.62    0.10    12    1

    表D-50

    实施例68(续表D-49)

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

    1-氨基甲酰基乙基)-N-乙基-3-甲基丁酰胺的合成  反应3  化合物   I-e2   化合物   P5：mg  NaBH3CN    mg ACOH  ml Me0H  ml  反应时间    hr  柱溶剂    产物  量  mg  反应2的粗品化合物    400    124  0.4  10    1  EA∶H   1∶1    I-f2  2981H-NMR(CDCl3)：δ0.65，0.87，0.90和1.02(总共6H，d，J＝6.2-6.9Hz)，1.12和1.24(总共3H，t，J＝6.9-7.3Hz)，1.35，1.37，1.38和1.41(总共18H，s)，1.50-1.82(3H，m)，2.58-3.64(7H，m)，4.28-4.54(1H，m)，5.04-5.36(2H，m)，6.20-6.32和6.52-6.64(2H，m)，6.80-7.12(6H，m)反应7    化合物    I-f2    mg    TFA    ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr    柱溶剂    量    mg  HPLC  min    331    2    3    0.5    MC∶M    20∶1    234  19.7EI-MS(M+)：5141H-NMR(CDCl3)：δ0.56，0.75，0.94和0.96(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.17和1.26(总共3H，t，J＝6.9-7.3Hz)，1.38(9H，s)，1.50-1.80(2H，m)，1.98(1H，dd，J＝8.6，11.2Hz)，2.20-2.50(2H，m)，2.71(1H，dd，J＝3.8，13.2Hz)，2.88-3.50(5H，m)，4.54-4.62和4.94-5.02(1H，m)，5.21和6.40(总共1H，brs)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82-7.18(6H，m)

    表D-51

    实施例69

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

    1-羟基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    H    H    CH2OH  反应1  化合物  T19：g   化合物   V4：g  CMPI    g TEA  ml THF ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物   量    g   1.2    1.62  1.65  1.8  50    1.5  EA∶H   1∶1   I-d3    2.21H-NMR(CDCl3)：δ0.81(3H，brd，J＝6.3Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38(9H，s)，2.0-2.2(1H，m)，2.49(1H，brs)，2.6-2.9(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.92(1H，dd，J＝5.，7.9Hz)，5.11(2H，s)，5.1-5.3(2H，m)，6.09(1H，brd，J＝7.6Hz)，6.57(1H，d，J＝7.9Hz)，6.86(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝1.3Hz)，7.36(5H，s)  反应2    化合物    I-d3    g   Pd-C    g  MeOH   ml 反应时间    hr    柱溶剂    产物    量    g    2.2    0.2   48    12    未纯化    I-e3     1.61H-NMR(CDCl3)：δ0.57(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.68(1H，dd，J＝8.9，13.9Hz)，2.86(1H，dd，J＝6.3，13.9Hz)，3.23(1H，d，J＝3.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝6.3，10.9Hz)，3.75(1H，dd，J＝3.6，10.9Hz)，4.0-4.2(1H，m)，5.45(1H，brs)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，7.56(1H，brd，J＝6.6Hz)

    表D-52

    实施例69(续表D-51)

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

    1-羟基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成反应3 化合物 I-e3：g  化合物  P5：g NaBH3CN    g AcOH  ml MeOH  ml  反应时间    hr  柱溶剂    产物   量    g  0.8  0.8  0.33 0.28  25    1.5  CH∶M∶N 300∶10∶1    I-f3   1.051H-NMR(CDCl3)：δ0.69(3H，brd，J＝5.9Hz)，0.81(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.42(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.35-3.0(6H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(3H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.47(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-7.2(6H，m)，7.36(1H，brd，J＝7.6Hz)  反应7    化合物    I-f3：g  TFA   ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr  柱溶剂    量    g    HPLC    min    0.3   0.5    5    10  CH∶M∶N  200∶10∶1    0.21    17.71H-NMR(CDCl3)：0.72(3H，d，J＝6.9Hz)，0.83(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.4-2.9(7H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.50(1H，dd，J＝4.6，11.6Hz)，3.66(1H，dd，J＝3.0，11.6Hz)，4.1-4.3(1H，m)，6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.0-7.2(6H，m)，7.35(1H，brd，J＝8.3Hz)

    表D-53

    实施例70

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟

    基苯基)-1-羟基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    Me    H    CH2OH反应4化合物I-f3：g HCHO  ml NaBH3CN    g AcOH  ml MeOH  ml  反应时间    hr  柱溶剂   产物  量  g0.34 0.23  0.077 0.07  6    1.5  CH∶M∶N 300∶10∶1   I-g3  0.331H-NMR(CDCl3)：δ0.82(3H，d，J＝6.3Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(9H，s)，1.41(9H，s)，2.06(3H，s)， 2.1-2.6(4H，m)，2.70(1H，dd，J＝8.9，14.2Hz)，2.8-3.0(2H，m)，3.5-3.8(3H，m)，4.2-4.5(2H，m)，5.62(1H，brs)，6.4-6.6(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-7.2(6H，m)  反应7  化合物  I-g3：g  TFA   ml CH2Cl2    ml反应时间    hr    柱溶剂    量    g   HPLC    min   0.3   0.5    5    10    CH∶M∶N   200∶10∶1    0.17    20.1EI-MS(M+)：4871H-NMR(CDCl3)：0.79(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，s)，1.9-2.2(1H，m)，2.22(3H，s)，2.2-2.4(3H，m)，2.51(1H，d，J＝8.9Hz)，2.6-2.8(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝6.6，14.2Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.57(1H，dd，J＝5.3，10.9Hz)，3.72(1H，dd，J＝3.6，10.9Hz)，4.1-4.3(1H，m)，6.19(1H，brd，J＝7.3Hz)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，6.98(2H，t，J＝8.6Hz)，7.0-7.2(3H，m)

    表D-54

    实施例71

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

    1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33      R’    H    Me      Me反应1  化合物  T20：g  化合物  V4：g CMPI   g  TEA  ml THF ml反应时间    hr  柱溶剂  产物   量    g  1.62   2.22  2.25  2.46  36    16  EA∶H  1∶1  I-d4   2.741H-NMR(CDCl3)：δ0.67，0.72，0.89和0.95(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.08和1.20(总共3H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.37和1.39(总共9H，s)，1.88-2.02(1H，m)，2.60-2.90(2H，m)，2.89(3H，d，J＝3.3Hz)，4.30-4.46(1H，m)，4.90-5.00(1H，m)，5.07(2H，s)，6.48和6.59(总共1H，d，J＝7.9Hz)，6.78-6.88(1H，m)，7.00-7.08(1H，m)，7.30-7.40(5H，m)反应2  化合物  I-d4：g  Pd-C    g  MeOH    ml 反应时间    hr   柱溶剂    产物    量    g   2.68  0.25    50    18    MC∶M    20∶1    I-e4   1.351H-NMR(CDCl3)：δ0.68，0.85，0.95和0.99(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.11和1.24(总共3H，d，J＝6.6Hz)，1.88-2.04(1H，m)，2.58-2.70(2H，m)，2.83和2.91(总共3H，s)，3.56-3.64(1H，m)，3.95和4.99(总共1H，ddd，J＝6.6，6.9，7.6Hz)，6.62和6.67(总共1H，d，J＝7.9Hz)，6.77和6.88(总共1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，6.98和7.02(总共1H，d，J＝1.7Hz)

    表D-55

    实施例71(续表D-54)

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

    1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成反应3化合物I-e4：g 化合物  P5：g NaBH3CN   mg AcOH  ml MeOH  ml反应时间    hr  柱溶剂    产物  量  g1.26  1.58   521  0.45   3  40    1  EA∶H   1∶4    I-f4  1.521H-NMR(CDCl3)：δ0.74，0.85和0.99(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.9Hz)，1.30，1.41和1.44(总共18H，s)，1.50-1.70(3H，m)，2.36-2.90(7H，m)，3.52-3.68(1H，m)，4.54-4.64(1H，m)，5.22-5.38(1H，m)，6.51和6.60(总共1H，d，J＝7.9Hz)，6.80-7.20(6H，m)反应7     7  化合物  I-f4：mg  TFA  ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr    柱溶剂    量    mg  HPLC   min  330  2    3    0.5    CH∶M∶N    10∶1∶0.1    224   20.8EI-MS(M+)：4711H-NMR(CDCl3)：δ0.80，0.91和0.92(总共6H，d，J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38和1.41(总共9H，s)，1.64-2.04(4H，m)，2.28-3.14(5H，m)，2.79和2.92(总共3H，s)，3.90-4.02和5.10-5.24(总共1H，m)，6.62和6.65(总共1H，d，J＝7.4-7.6Hz)，6.74-7.20(6H，m)

    表D-56

    实施例72

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟

    基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    Me    Me    Me反应4  化合物I  -f4：g HCHO  ml NaBH3CN    mg AcOH  ml MeOH  ml  反应时间    hr 柱溶剂  产物  量  mg    520 0.39    120 0.105  9    0.5  H∶EA  2∶1   I-g4  4041H-NMR(CDCl3)：δ0.28，0.74，0.81和0.91(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.17和1.21(总共3H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.37和1.39(总共18H，s)，1.50-1.60(1H，m)，1.58(3H，s)，1.80-2.52(4H，m)，2.60-3.14(3H，m)，2.71(3H，s)，3.62-3.78(1H，m)，4.42-4.54(1H，m).5.32-5.44(1H，m)，6.50-7.12(8H，m)反应7  化合物  I-g4：mg  TFA  ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr   柱溶剂  量  mg    HPLC    min   386  2    4    0.5    CH∶M    10∶1  272    24.5FAB-MS：486(M+H+)1H-NMR(CDCl3)：δ0.44，0.79，0.93  和0.96(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.13和1.20(总共3H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.39和1.41(总共9H，s)，1.50-1.98(3H，m)，2.04-2.18(1H，m)，2.13和2.30(总共3H，s)，2.32-3.10(5H，m)，2.80和2.86(总共3H，s)，4.18-4.28和5.24-5.36(总共1H，m)，6.57和6.61(总共1H，d，J＝7.9Hz)，6.72-7.18(6H，m)

    表D-57

    实施例73

    2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-

    羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    Ac    Me    Me反应5化合物I-f4：mg Ac20  ml DMAP  mg  吡啶    ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物  量  mg735  4  158    6    16.5  EA∶H   1∶2  I-h4  4891H-NMR(CDCl3)：δ0.13，0.54，0.58和0.86(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.13和1.15(总共3H，d，J＝6.3Hz)，1.30，1.33，1.36和1.42(总共18H，s)，1.69，2.08，2.13和2.31(总共6H，s)，2.02-2.84(5H，m)，2.91和2.96(总共3H，s)，3.14-3.40(2H，m)，3.82-4.04(1H，m)，4.70-5.28(2H，m)，6.88-7.30(7H，m)反应6化合物I-h4：mg   NaOH    ml  MeOH   ml  反应时间    hr  柱溶剂  产物    量    mg470    1   6    1  未纯化  I-i4    4401H-NMR(CDCl3)：δ0.11，0.12，0.51和0.64(总共6H，d，J＝5.9-6.6Hz)，1.09和1.13(总共3H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.37，1.38，1.40和1.43(总共18H，s)，1.66和2.03(总共3H，s)，2.00-2.44(3H，m)，2.62-2.72(2H，m)，2.68和2.92(总共3H，s)，2.88-3.40(2H，m)，3.72-3.88(1H，m)，4.52-5.32(2H，m)，6.52-7.34(7H，m)

    表D-58

    实施例73(续表D-57)

    2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-

    羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成反应7   化合物    I-i4    mg  TFA  ml  CH2Cl2    ml反应时间    hr  柱溶剂  量  mg    HPLC    min    351  2    2    0.5  MC∶M∶H  20∶1∶1  233    27.71H-NMR(CDCl3)：δ0.27，0.69，0.83和0.87(总共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.11(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39和1.40(总共9H，s)，1.78和1.83(总共3H，s)，1.80-2.04(1H，m)，2.50-2.74(4H，m)，2.82和2.93(总共3H，s)，3.28-3.64(2H，m)，4.00-4.24(1H，m)，4.62和4.74(总共1H，s)，4.64-5.10(1H，m)，4.97和5.13(总共1H，d，J＝10.6-10.9Hz)，6.60-7.18(7H，m)

    表D-59

    实施例74

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

    1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    H    H    Me反应1  化合物  T21：g  化合物  V4：g  CMPI    g TEA ml THF ml反应时间    hr  柱溶剂  产物  量  g  3.000  4.350  4.400 6.00 80    5 H∶EA∶MC  5∶1∶1  I-d5  4.000  反应2  化合物  I-d5：g Pd(OH)2：    g MeOH  ml 反应时间    hr  柱溶剂  产物    量    g  4.000  0.400  100    1 MC∶Me∶H 10∶1∶1  I-e5  1.200和  0.500  (非对映体)反应3   化合物  I-e5：g    化合物    P5：g NaBH3CN    g AcOH  ml MeOH  ml 反应时间    hr 柱溶剂  产物   量    g  1.200    1.100  0.490  0.30  30    2 H∶EA∶M    C  3∶2∶2  I-f5  0.730  0.480    0.628  0.207  0.3  10    2  H∶EA  1∶1  0.620

    表D-60

    实施例74(续表D-59)

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-

    1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成  反应7  化合物  I-f5：g  TFA   ml  CH2Cl2    ml 反应时间    hr   柱溶剂    量    g  HPLC  min  0.500  2.00    2    1  MC∶M∶H  10∶1∶1   0.320  20.7  0.113  1.00    2    1  CH∶M∶N  300∶10∶1   0.063  20.4产量为0.320g，HPLC保留时间为20.7分钟的化合物。EI-MS(M+)：4571H-NMR(CDCl3)：δ0.73(3H，d，J＝6.9Hz)，0.84(3H，d，J＝6.9Hz)，1.08(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，1.81～2.00(1H，m)，2.28-2.80(9H，m)，2.90-3.00(1H，m)，4.21～4.38(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.2Hz)，6.83～7.18(6H，m)产量为0.063g，HPLC保留时间为20.4分钟的化合物。EI-MS(M+)：4571H-NMR(CDCl3)：δ0.88和0.92(6H，d，J＝6.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，s)，2.00-2.10(1H，m)，2.18-2.44(3H，m)，2.84-2.96(4H，m)，3.63-3.75(1H，m)，4.22-4.31(1H，m)，6.60(1H，d，J＝6.8Hz)，6.86-7.26(6H，m)

    表D-61

    实施例75

    2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-N-甲基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-

    羟基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    Me    H    Me  反应4  化合物I  I-f5：g HCHO  ml NaBH3CN    g AcOH  ml MeOH  ml  反应时间    hr  柱溶剂   产物   量    g    0.400 0.32  0.093  0.30  10    2 H∶EA∶MC  3∶1∶1   I-g5  0.300    0.500 0.38  0  0.118  0.10   9    2 H∶EA∶MC  2∶1∶1  0.320  反应7  化合物  I-g5：g  TFA  ml  CH2Cl2    ml反应时间    hr    柱溶剂    量    g  HPLC  min  0.240  1.00    1    1    MC∶M∶H    10∶1∶1    0.140  23.0  0.320  2.00    4    1    CH∶M∶N   300∶10∶1    0.226  22.5产量为0.140g，HPLC保留时间为23.0分钟的化合物。EI-MS(M++1)：4721H-NMR(CDCl3)：δ0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，2.03-2.80(11H，m)，2.20(3H，s)，3.00-3.14(1H，m)，4.33～4.40(1H，m)，5.64(1H，d，J＝7.7Hz)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95～7.18(5H，m)产量为0.226g，HPLC保留时间为22.5分钟的化合物。EI-MS(M+)：4711H-NMR(CDCl3)：δ0.68和0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(9H，s)，2.01-2.17(1H，m)，2.21(3H，s)，2.32-2.49(4H，m)，2.64-2.72(3H，m)，3.08-3.10(1H，m)，4.22-4.32(1H，q，J＝2.5Hz)，5.60(1H，d，J＝6.8Hz)，6.65和6.84(2H，d，J＝7.9Hz)，6.94-7.00(3H，dd，J＝6.3，11.2Hz)，7.13-7.18(2H，m)

    表D-62

    实施例76

    (2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-

    羟基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    Ac    H    Me  反应5  化合物  I-f5：g AC2O  ml DMAP  ml  吡啶    ml  反应时间    hr柱溶剂  产物  量    g  0.630  3.00 0.21    4.50    16 H∶EA∶MC  3∶2∶2    I-h5  0.560  反应6  化合物  I-h5：g  NaOH    ml  MeOH    ml    反应时间    hr  柱溶剂  产物  量    g  0.540  2.00  4.00    l  未纯化  I-i5  0.430  反应7  化合物  I-i5：g  TFA  ml CH2Cl2  ml  反应时间    hr  柱溶剂    量    g  HPLC  min  0.430  2.00  2.00    l  MC∶M∶H  10∶1∶1  0.185  22.5EI-MS(M++1)：5001H-NMR(CDCl3)：δ0.70(3H，d，J＝5.6Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(9H，s)，1.78-1.96(2H，m)，1.90(3H，s)，2.43-2.74(4H，m)，3.07-3.32(2H，m)，3.46-3.56(1H，m)，3.59(1H，d，J＝14.5Hz)，4.10-4.72(3H，m)，4.71(2H，s)，6.18-6.22(2H，br)，6.63-6.78(2H，m)，6.95-7.18(5H，m)

    表D-63

    实施例77

    2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-N-甲基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-

    羟基苯基)-1-羟基甲基乙基)-N，3-二甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    Me    Me    CH2OH反应1  化合物    T23：g化合物    V4：g  CMPI    g  TEA  ml THF ml反应时间    hr  柱溶剂  产物  量    g    0.928    1.470  1.497  1.64  39    15  H∶EA∶M  2∶3∶1    I-d6  1.170反应2  化合物    I-d6：g    Pd-C    g  MeOH    ml  反应时间    hr  柱溶剂    产物  量   g    1.170  0.220    25    1  未纯化  I-e6  0.836反应3  化合物I    I-e6：g    化合物    P5：g NaBH3CN    g ACOH  ml MeOH  ml  反应时间    hr柱溶剂  产物  量   g    0.836    0.997  0.329  0.28    25    1 MC∶M∶H 15∶1∶1    I-f6 1.20   0反应4化合物    I-f6：g  HCHO  ml NaBH3CN    g ACOH  ml MeOH  ml  反应时间    hr柱溶剂  产物  量    g    0.530 0.400    0.119  0.10    9    2  H∶ACT    2∶1：    I-g6  0.341反应7  化合物  I-g6：g  TFA  ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr  柱溶剂    量    g  HPLC  min    0.225    2.5    3    1  CH∶M∶N  300∶10∶1    0.100    24.3EI-MS(M+)：4711H-NMR(CDCl3)：δ0.12，0.79，0.84和0.98(6H，d，J＝6.6-6.8Hz)，1.20(9H，s)，2.02-3.00(10H，m)，2.18和2.58(3H，s)，2.84  和2.87(3H，s)，3.61-3.82(3H，m)，4.01-4.11和4.89-4.97(1H，m)，6.52和6.63(2H，d，J＝8.1Hz)，6.72和6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，6.93-7.14(4H，m)

    表D-64

    实施例78

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-

    叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺的合成    R32    R33    R′    Me    H    CH2NH2反应1化合物    T22：g    化合物    V4：g CMPI    g  TEA  ml THF ml反应时间    hr    柱溶剂  产物  量   g    0.89    0.90  0.92  0.89  13    20    MC∶M∶N  100∶3∶0.1    I-d7   1.401H-NMR(CDCl3)：δ0.80(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(9H，s)，1.42(9H，s)，2.00-2.15(1H，m)，2.55-2.90(2H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.80-4.90(1H，m)，5.11(2H，brs)，5.20-5.40(1H，m)，6.35-6.50(1H，m)，6.57(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，7.02(1H，1.3Hz)，7.36(5H，brs)反应2  化合物    I-d7：g    Pd-C    g MeOH  ml  反应时间    hr  柱溶剂    产物    量    g    1.40    0.40    40    16  MC∶M∶N100∶5∶0.1    I-e7    0.891H-NMR(CDCl3)：δ0.56(3H，d，J＝6.9Hz)，0.88(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.43(9H，s)，2.10-2.30(1H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.15-3.35(3H，m)，4.15-4.30(1H，m)，4.95-5.05(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.01(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.3Hz)

    表D-65

    实施例78(续表D-64)

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-

    叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺的合成反应3    3化合物    I    -e7：g   化合物    P5：g NaBH3CN    g AcOH  ml MeOH  ml反应时间    hr柱溶剂  产物  量   g    1.02    1.07    0.28   0.15  26    1  EA∶H  1∶2    I-f7    1.411H-NMR(CDCl3)：δ0.70(3H，d，J＝6.6Hz)，0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(9H，s)，1.39(9H，s)，1.44(9H，s)，1.80-2.00(1H，m)，2.20-2.50(1H，m)，2.60-2.90(6H，m)，3.10-3.40(2H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.60-4.80(1H，m)，4.95-5.10(1H，m)，6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85-7.30(6H，m)反应4  化合物    I    -f7：g HCHO  ml NaBH3CN    g AcOH  ml  MeOH  ml反应时间    hr柱溶剂  产物  量   g    0.75  0.48    0.14 0.13  11    1  EA∶H   1∶2    I-g7    0.761H-NMR(CDCl3)：0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36(9H，s)，1.41(18H，s)，1.90-3.10(10H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.40-4.60(1H，m)，4.60-4.80(1H，m)，4.90-5.05(1H，m)，6.10-6.20(1H，m)，6.30-6.40(1H，m)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85-7.25(6H，m)

    表D-66

    实施例78(续表D-65)

    2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-

    叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺的合成反应7化合物I-g7：g  TFA  ml  CH2Cl2    ml  反应时间    hr  柱溶剂    量    g  HPLC  min    0.70  10    O    1  MC∶M∶N  100∶10∶1    0.46  17.7 EI-MS(M+)：4861H-NMR(CDCl3)：δ0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，s)，2.00-2.90(10H，m)，2.19(3H，s)，2.95-3.10(1H，m)，4.20-4.35(1H，m)，6.06(1H，d，J＝8.3Hz)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，6.94-7.15(5H，m)

    实施例101-121按照反应方案3进行，实施例121-131按照反应方案4进行，实施例132按照反应方案5进行，实施例133-135按照反应方案6进行，实施例136按照反应方案7进行，实施例137按照反应方案8进行，实施例138-165按照反应方案9进行，实施例166和176按照反应方案10进行，实施例167-171按照反应方案11进行，实施例172和173按照反应方案12进行，实施例174按照反应方案13进行，实施例175按照反应方案14进行，实施例177-179按照反应方案15进行，实施例180按照反应方案16进行，实施例181和182按照反应方案17进行，实施例183按照反应方案18进行。

    反应方案3-8中的中间体的合成方法如以下参考实施例中所示。此外，实施例101-137的中间体的结构式如表C-2中所示。表C-2实施例101-137的中间体T1：R33＝H，R34＝H                V1：R32＝Me               P1：PG＝Boc，R31＝HT3：R33＝H，R34＝Et               V2：R32＝Et               P2：PG＝Boc，R31＝MeT6：R33＝Me，R34＝Et                                        P3：PG＝Z，R31＝EtT9：R33＝Et，R34＝Et                                        P4：PG＝Z，R31＝HT10：R33＝H，R34＝n-PrT11：R33＝H，R34＝i-Pr                          P5：PG＝Z，R31＝MeT12：R33＝Me，R34＝c-Pr          V3T16：R33＝n-Pr，R34＝H参考实施例16中间体T3和T9的合成  合成方案如下所示。中间体T3和T9的合成

    以下将说明中间体T3和T9的合成过程。反应步骤1)中间体T3的合成

    向Tyr(3-tBu)-OMe的甲醇溶液中加入70％乙胺水溶液然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物T3。反应步骤2)T9的合成

    向化合物T3和乙醛的甲醇溶液中缓慢滴加NaBH3CN。通过加入NaHC03水溶液终止反应并将反应混合物减压浓缩。将得到的物质用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物T9。

    结果如表E-1所示。在表E-1中，“反应1”和“反应2”是指反应步骤1和反应步骤2，“反应时间”是指搅拌时间，“柱溶剂”是指硅胶柱色谱的洗脱溶剂，“产物”是指得到的产物，“量”是指产物的产量。这些内容也适用于随后的表中。表E-1中间体T3(Tyr(3-tBu)-NHEt)和T9(N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt)反应1Tyr(3-tBu)-OMe    (g)  乙胺  (ml)  MeOH  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  14.000  168.00  56.00    18nHx∶EA＝1∶1    T3  12.810反应2  化合物    T3(g)  CH3CHO    (ml)NaBH3CN  (g)  MeOH  (ml)反应时间  (hr) 柱溶剂  量  (g)  12.810    2.98  3.350  100.00    0.5 MC∶MeOH  ＝20∶1  8.130参考实施例17中间体T6、T10、T11、T12和T13的合成  合成方案如下所示。中间体T6、T10、T11、T12和T13的合成方案

    在上述反应方案中，R33和R34是指表E-2至E-6中所示的取代基。

    以下将说明中间体的合成过程。反应步骤1)

    向Z-N-Me-Tyr(O-Bn，3-tBu)-OH和氯甲酸乙酯的THF溶液中加入NMM。将混合物室温搅拌然后与烷基胺的THF溶液混合。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将所得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a(2)至I-a(6)。反应步骤2)

    向化合物I-a(2)至I-a(6)的甲醇溶液中加入氢氧化钯/碳然后在氢气氛下室温搅拌。将反应混合物过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物T6、T10、T11、T12和T13。结果如表E-2至E-6所示。表E-2

    中间体T6

    N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    R33    R34    Me    Et反应1  z-N-Me-Tyr(O-  Bn，3-tBu)-OH    (g)  乙胺  (ml)ClCO2Et  (ml)    NMM    (ml)    THF    (ml)反应  时间  (hr)柱溶剂产物  量  (g)    11.300  118.80  3.40  3.90  230.00    6 nHx∶EA   ＝2∶1 I-a(2)8.400反应2  化合物  I-a(2)  (g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    6.200  0.600  120.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    3.600

    表E-3

    中间体T10

    Tyr(3-tBu)-NH-n-Pr    R33    R34    H    n-Pr  反应1 Z-N-Me-Tyr(O-Bn，3-tBu)-OH    (g)   n- 正丙胺  (ml)ClCO2Et  (ml)    NMM    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物  量  (g)    1.100    1.40    0.57    0.66  30.00    2 nHx∶EA∶MC  ＝1∶3∶1    I-a(3)    1.150    反应2    化合物  I-a(3)(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    1.150    0.200  30.00    2    MC∶MeOH＝20∶1    0.580

    表E-4

    中间体T11

    Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr    R33    R34    H    i-Pr反应1Z-N-Me-Tyr(O-Bn，3-tBu)-OH    (g)异丙胺  (ml)ClCO2Et  (ml)  NMM  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂 产物量(g)    1.300    0.72  0.54  0.46  15.00  0.6nHx∶EA＝2∶1I-a(4)  1.200反应2  化合物  I-a(4)(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)    反应时间      (hr)    柱溶剂    量    (g)    1.200    0.500  30.00    3.5    FA∶MeOH＝20∶1    0.660

    表E-5

    中间体T12

    N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-c-Pr    R33    R34    Me    c-Pr  反应1Z-N-Me-Tyr(O-Bn，3-tBu)-OH    (g)环丙胺    (ml)ClCO2Et  (ml)  NM  (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    1.000  1.20  0.46  0.40  30.00    2 nHx∶EA∶MC    ＝1∶3∶1 I-a(5)1.050  反应2    化合物  I-a(5)(g) Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)    反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    1.050  0.200  30.00    2    MC∶MeOH＝20∶1    0.500中间体P5按照与参考实施例7所述类似的方法合成。

    表E-6

    中间体T13

    (2S)-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-2-(甲氨基)-1-吗啉-4-基丙-1-酮    R33    R34    Me    吗啉反应1 Z-N-Me-Tyr(O-Bn，3-tBu)-OH    (g)  吗啉    (g)ClCO2Et    (ml.)    NMM    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物量(g)    1.200    0.660    0.27    0.42    15.00    20 nHx∶EA  ＝1∶1  I-a(6)   1.200  反应2    化合物    I-a(6)(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)    反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    1.200    0.300    20.00     20  MC∶MeOH＝20∶1    0.600参考实施例18中间体T14的合成  合成方案如下所示。中间体T14的合成方案

    以下将说明中间体T14的合成过程。反应步骤1)

    化合物I-a(7)按照参考实施例17的反应步骤1所述的方法制得。反应步骤2)

    向化合物I-a(7)的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-b(7)。反应步骤3)

    向化合物I-b(7)和ClSO2Me的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-c(7)。反应步骤4)

    化合物T14按照参考实施例17的反应步骤2中所述的方法制得。结果如表E-7所示。表E-7中间体T14(2S)-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-2-(甲氨基)-1-[4-(甲磺酰基)哌嗪基]丙-1-酮    反应1 z-N-Me-Tyr(O-Bn，3-tBu)-OH    (g)    Boc-  哌嗪    (g)ClCO2Et  (ml)  NMM  (ml)  THF  (ml)反应时间     (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    1.500    0.700    0.36    0.42    15.00    20nHx∶EA＝1∶1 I-a(7)1.900  反应2  化合物    I-a(7)  (g)    TFA    (ml)    MC   (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.900    5.00    20.00    4    MC∶MeOH＝20∶1  I-b(7)    1.400    反应3    化合物  I-b(7)(g)  ClSO2Me    (ml)    TEA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    1.400    0.46    0.82    20.00    2 MC∶MeOH  ＝20∶1    I-c(7)    1.500  反应4  化合物    I-c(7)  (g)    Pd(OH)2    (g)    MeOH    (ml)    反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    1.500    0.300    20.00    20    MC∶MeOH＝20∶1    0.900参考实施例19中间体T15的合成  合成方案如下所示。中间体T15的合成方案

    以下将说明中间体T15的合成过程。反应步骤1)    

    向化合物I-b(7)和2-溴乙酸乙酯的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a(8)。反应步骤2)

    化合物T15按照参考实施例17的反应步骤2中所述的方法制得。结果如表E-8所示。表E-8中间体T152-(4-{(2S)-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-2-(甲氨基)丙酰基}哌嗪基)乙酸乙酯    反应1  化合物  I-b(7)(g)  溴乙酸乙酯    (ml)  TEA  (ml)  MC  (ml)  反应时间  (hr)柱溶剂产物    量    (g)    0.970    0.30   0.40    17.00    4 nHx∶EA＝3∶1  I-a(8)    1.000  反应2  化合物  I-a(8)(g)    Pd(OH)2    (g)    MeOH    (ml)    反应时间      (hr)    量    (g)    1.000    0300    16.00       1    0.643参考实施例20中间体T16的合成  合成方案如下所示。中间体T16的合成方案

    以下将说明中间体T16的合成过程。

    向化合物T1的甲醇溶液中加入丙醛然后于室温下搅拌30分钟，与NaBH3CN混合然后搅拌2小时。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物T16。结果如表E-9所示。表E-9中间体T16N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2  反应化合物T1    (g)CH3CH2CHO    (ml)  NaBH3CN    (g)  MeOH    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)  4.000    1.34    1.170    70.00    2 nHx∶EA＝1∶2   1.580实施例101-121的合成方法如反应方案3所示。反应方案3：实施例101-121的合成方法

    在上述反应方案中，R31、R32、R33和R34表示表D-101至D-121中所示的取代基。

    以下将说明反应方案3中的合成方法。反应步骤1)

    向化合物T、化合物V和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a101至I-a121。反应步骤2)

    向化合物I-a101至I-a121的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-b101至I-b121。反应步骤3)

    向化合物I-b101至I-b121、P1至P5和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-c101至I-c121。反应步骤4-a)

    向化合物I-c101至I-c121的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物中和，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。反应步骤4-b)

    向化合物I-c101至I-c121的甲醇溶液中加入Pd/C或Pd(0H)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C或Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。

    按照反应方案3进行的实施例如表D-101至D-121所示。

    表D-101

    实施例101

               Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt的合成    R31    R32    R33    R34    H    Me    H    Et反应1化合物  T3(g)化合物    V1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物  量  (g)  3.000  3.000  4.350    3.30    60.00    20 nHx∶EA＝1∶1    I-a101    5.220反应2  化合物  I-a101(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂    产物    量    (g)    4.500    0.450    45.00    20 MC∶MeOH    ＝20∶1    I-b101    2.200反应3  化合物  I-b101(g)化合物P4    (g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  0.600  0.500  0.600    0.50    15.00    20nHx∶EA＝1∶1  I-c101  0.830反应4-b化合物  I-c101(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH    (ml)反应时间  (br)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    分钟    0.830    0.100  10.00    20    MC∶MeOH＝10∶1    0.170    18.42ESI-MS(M++1)：5571H-NMR(CDCl3)：δ0.59-1.05(9H，m)，1.37(9H，s)，2.25-2.39(1H，m)，2.58-3.24(9H，m)，3.58-3.97(2H，m)，4.44-4.62(1H，m)，5.59-5.77(1H，m)，6.60-7.72(8H.m).9.03和9.06(1H，d，J＝7.9Hz)

    表D-102

    实施例102

    N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Me    Me      H    Et反应1化合物  T3(g)  化合物    V1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  3.000    3.000  4.350    3.30    60.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-a102  5.220反应2化合物I-a102(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    4.500    0.450  45.00    20    MC∶MeOH＝20∶1    I-b102    2.200反应3化合物I-b102(g)    化合物     P2(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  1.000    1.000    1.310    0.72    20.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-c102  1.560反应4-a化合物I-c102(g)    TFA    (ml)   MC   (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    分钟    1.500    1.70    10.00     4    MC∶MeOH＝10∶1   0.28    18.73ESI-MS(M++1)：5571H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.57，0.79，0.92 and 1.00(9H， d and m，J＝6.3-6.8Hz)，1.34 and 1.38(9H，s)，2.25，2.40 and 2.58，2.65(6H，s)，2.05-2.40(1H，m)，2.67-3.25(6H，m)，3.55 nad 3.68(1H，m)，3.84，4.40 and 4.55(2H，d and m，J＝10.9Hz)，5.56 and5.72(1H，m)，6.65-7.17(8H，m)，9.15 and 9.18(1H，d，J＝8.2Hz)

    表D-103

    实施例103

    N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Et    Me    H    Et反应1  化合物  T3(g)化合物    V1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  3.000  3.000  4.350    3.30    60.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-a103  5.220反应2  化合物  I-a103(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    4.500    0.450  45.00    20    MC∶MeOH＝20∶1  I-b103    2.200反应3  化合物  I-b103(g)化合物  P3(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    0.800    0.670    1.050    0.57    20.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-c103  0.800反应4-b  化合物  I-c103(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    分钟    0.800    0.100    10.00    20    MC∶MeOH＝10∶1    0.220    19.27ESI-MS(M++1)：5711H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.42-1.20(12H，m)，1.35 and 1.39(9H，s)，2.05-2.26(1H，m)，2.31-2.54(1H，m)，2.40 and2.50(3H，s)，2.62-3.26(6H，m)，3.62-3.80(1H，m)，4.34-4.58(1H，m)，5.79-5.87(1H，m)，6.60-7.04(7H，m)

    表D-104

    实施例104

    Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    H    Me    Me    Et反应1  化合物  T6(g)  化合物  V1(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  2.500  3.570  3.440    2.50    90.00    8  nHx∶EA＝1∶2  I-a104  4.200反应2  化合物  I-a104(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    4.200  0.400  75.00    5    MC∶MeOH＝20∶1    I-b104    3.900反应3  化合物  I-b104(g)  化合物  P4(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)    1.300  1.600  1.300    0.90    30.00    18  nHx∶EA＝1∶2  I-c104  0.920反应4-b  化合物  I-c104(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    分钟    0.920  0.100  10.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.210    19.57 ESI-MS(M++1)：5571H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.56，0.77，0.79 and 0.92(6H，d，J＝6.4-6.7Hz)，1.01-1.12(3H，m)，1.38 and 1.33(9H，s)，2.19-2.68(2H，m)，2.52 and 2.83(3H，s)，2.68-3.42(4H，m)，3.00 and 3.02(3H，s)，3.65-3.87(1H，m)，4.90-5.11 and 5.35-5.47(2H，m)，5.95-6.08(1H，m)，6.36 and 6.62(1H，d，J＝7.8-7.9Hz)，6.68-7.16(6H，m)

    表D-105

    实施例105

    N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Me    Me    Me    Et反应1  化合物  T6(g)  化合物  V1(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  2.500    3.570  3.440    2.50    90.00    8  nHx∶EA＝1∶2  I-a105  4.200反应2  化合物  I-a105(g)    Pd/C    (g)  MeOH    (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)  4.200    0.400  75.00    5    MC∶MeOH＝20∶1    I-b105    3.900反应3  化合物  I-b105(g)  化合物  P2(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  1.300    1.480  1.300    0.90    30.00    18  nHx∶EA＝1∶2  I-c105  1.020反应4-a  化合物  I-c105(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    分钟    1.020    2.30  23.00    6    MC∶MeOH＝20∶1    0.200    20.213ESI-MS(M++1)：5711H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.63，0.80，0.81 and 0.92(6H，d，J＝6.4-6.9Hz)，1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34 and 1.39(9H，s)，2.13-2.33(1H，m)，2.22 and 2.25(3H，s)，2.53 and 2.82(3H s)，2.54(1H，s)，2.60-2.70(2H，m)，2.74-2.90(1H，m)，2.95 and 3.06(3H，s)，3.45 and339(1H，t，J＝5-6.8Hz)，5.07 and 5.15(1H，d，J＝10.6-10.9Hz)，5.05 and 5.38(1H，dd，J＝8.1-9.3，6.1-6.8Hz)，6.0(1H，t，J＝5.0Hz)，6.40 and6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，6.75(3H，m)，7.02-7.18(3H，m)

    表D-106

    实施例106

    N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Et    Me    Me    Et反应1化合物  T6(g)   化合物   V1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间  (hr)柱溶剂产物  量  (g)  2.500    3.570  3.440    2.50   90.00    8  nHx∶EA＝1∶2  I-a106  4.200反应2化合物I-a106(g)    Pd/C    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂产物    量    (g)  4.200    0.400  75.00    5    MC∶MeOH＝20∶1  I-b106    3.900反应3化合物I-b106(g)    化合物    P3(g)  CMPI   (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间   (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  1.300    1.740  1.300     0.90   30.00    15nHx∶EA＝1∶2  I-c106  1.050反应4-h化合物I-c106(g)    Pd/C    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    分钟  1.050    0.100    14.00     3    MC∶MeOH＝20∶1    0.200    20.950ESI-MS(M++1)：5851H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.65，0.79，0.8 and 0.91(6H，d，J＝6.0Hz)，0.97-1.08(6H，m)，1.34 and 1.39(9H，s)，2.21-2.38(2H，m)，2.46-2.59(2H，m)，2.61-2.9(2H，m)，2.5 and 2.75(3H，s)，2.96 and 3.06(3H，s)，3.17-3.46(2H，m)，3.55 and 3.68(1H，t，J＝7.0Hz)，5.01-5.36(2H，m)，5.97-6.0(1H，m)，6.41 and 6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.79-6.98(3H， m)，7.04-7.17(3H，m)

    表D-107

    实施例107

    Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    H    Me    Et    Et反应1  化合物    T9(g)   化合物    V1(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量    (g)    6.000    16.300    26.200    14.30    30.00    15  nHx∶EA＝2∶1    I-a107    3.030反应2  化合物  I-a107(g)   Pd(OH)2    (g)   MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    8.000    1.200    50.00    15    MC∶MeOH＝10∶1    I-b107    5.000反应3  化合物  I-b107(g)   化合物    P4(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    0.800    0.815    0.606    0.40    30.00    18  nHx∶EA＝1∶2    I-c107    1.040反应4-b  化合物  I-c107(g)    Pd/C    (g)   MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    分钟    1.047    0.156    20.00    3.5    MC∶MeOH＝20∶1    0.252    21.09ESI-MS(M++1)：5711H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.74，0.80 and 0.92(6H，d，J＝7.0-7.9Hz)，0.97-1.20(6H，m)，1.32 and 1.36(9H，s)，2.20-3.13(5H，m)，2.74 and 3.05(3H，s)，3.15-3.35(3H，m)，3.35-3.95(3H，m)，4.92-5.10(2H，m)，6.44 and 6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.50(3/5H，m)，6.75(3/5H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.90-7.29(29/5H，m)

    表D-108

    实施例108

    N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Me    Me    Et    Et反应1化合物    T9(g)   化合物    V1(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  6.000    16.300    26.200    14.30    30.00    15  nHx∶EA＝2∶1    I-a108    3.030反应2化合物I-a108(g)   Pd(OH)2    (g)  MeOH    (ml)反应时间       (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  8.000    1.200    50.00    15.00    MC∶MeOH＝10∶1    I-b108    5.000反应3化合物I-b108(g)  化合物    P2(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  1.022    1.130    0.966    0.70    20.00    19  nHx∶EA＝1∶2    I-c108    1.590反应4-a化合物I-c108(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    分钟  1.590    1.80    10.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.251    21.54 ESI-MS(M++/)：5851H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.78-0.90 and 0.95(6H，m and d，J＝7.9Hz)，0.97-1.10(3H，m)，1.10 and 1.22(3H，m)，1.31and 1.39(9H，s)，2.21-2.25(3H，s)，2.19-2.40(1H，m)，2.55-3.35(7H，m)，2.69 and 2.72(3H，s)，3.42-3.75(3H，m)，4.95-5.10(1H，m)，5.12(1H，d，J＝10.6Hz)，6.44 and 6.58(1H，d，J＝8.8Hz)，6.50(3/5H，m)，6.79(3/5H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，6.88-7.00(12/5H，m)，7.05-7.20(12/5H，m)7.27(1H，brs)

    表D-109

    实施例109

    N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Et    Me    Et    Et反应1  化合物  T9(g)   化合物    V1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  6.000    16.300  26.200    14.30    30.00    15  nHx∶EA＝2∶1  I-a109  3.030反应2  化合物  I-a109(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)   8.000    1.200  50.00    15  MC∶MeOH＝10∶1    I-b109    5.000反应3   化合物  I-b109(g)  化合物    P3(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    0.800    0.819  0.606    0.40    16.00    18  nHx∶EA＝1∶2  I-c109  1.000反应4-b  化合物  I-c109(g)    Pd/C    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min    1.000    0.150  20.00    15    MC∶MeOH＝20∶1    0.127    21.920 ESI-MS(M++1)：5991H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.78-0.88 and 0.92(6H，m and d，J＝7.4Hz)，0.98-1.18(6H，m)，1.20(3H，q，J＝6.4Hz)，1.34 and1.38(9H，s)，2.20-2.43(2H，m)，2.43-3.35(8H，m)，2.68 and 2.80(3H，s)，3.42-3.78(3H，m)，4.90-5.12(1H，m)，5.12(1H，d，J＝10.6Hz)，6.42 and 6.58(1H，d，J＝15.3Hz)，6.50(1/3H，m)，6.80(2/3H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.05-7.17(10/3H，m)，7.30(2/3H，brs)

    表D-110

    实施例110

    Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    H    Et    H    Et反应1  化合物  T3(g)  化合物  V2(g)  CMPI  (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间   (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  6.000  6.240  8.700   6.60    120.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-a110  9.540反应2  化合物  I-a110(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间     (hr)    柱溶剂    产物            量            (g)  6.000  0.600  60.00   20    MC∶MeOH＝20∶1    I-b110           3.570反应3  化合物  I-b110(g) 化合物  P1(g)  CMPI  (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间   (hr)    柱溶剂    产物    量   (g)  1.200  1.500  2.000   1.00    20.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-c110  0.400反应4-a  化合物  I-c110(g)  TFA  (ml)  MC  (ml)反应时间     (hr)    柱溶剂    量    (g)        HPLC        min  0.400  0.60  3.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    0.200        20.25ESI-MS(M++1)：5571H-NMR(CDCl3)：δ0.62-1.16(12H，m)，1.38(9H，s)，2.25-2.45(1H，m)，2.62-3.86(9H，m)，3.92和3.95(1H，d，J＝10.0Hz)，4.44-5.56(1H，m)，5.67-5.90(1H，m)，6.60-7.20(7H，m)，9.05和9.08(1H，d，J＝7.8Hz)

    表D-111

    实施例111

    N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt           R31    R32    R33    R34           Me    Et    H    Et反应1化合物T3(g)  化合物  V2(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  6.000   6.240   8.700    6.60  120.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-a111  9.540反应2化合物I-a111(g)  Pd(OH)2    (g)    MeOH    (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)   6.000    0.600    60.00    20    MC∶MeOH＝20∶1    I-b111    3.570反应3化合物I-b111(g)  化合物  P2(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)   1.000    1.600    2.000    1.00   20.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-c111  0.400反应4-a化合物I-c111(g)  TFA  (ml)    MC    (ml)反应时间   (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min   0.400    0.60    3.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    0.300    20.77 ESI-MS(M++1)：5711H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.67 and 0.80-1.16(12H，d and m，J＝6.8Hz)，1.37(9H，s)，2.30(3H，s)，2.35-2.39(1H，m)，2.79-3.22(8H，m)，3.53-3.59(1H，m)，4.04-4.15(1H，m)，4.39-4.46(1H，m)，5.73-5.77(1H，m)，6.61 and 6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.84-7.19(6H，m)

    表D-112

    实施例112

    N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Et    Et    H    Et  反应1  化合物  T3(g)化合物  V2(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)  6.000   6.240  8.700    6.60  120.00    20  nHx∶EA＝1∶1  I-a112  9.540  反应2  化合物  I-a112(g)Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)  6.200   0.600  60.00    20    MC∶MeOH＝20∶1    I-b112    3.570反应3  化合物  I-b112(g)化合物  P3(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)  1.000   1.585  2.000    1.00   20.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-c112  0.550反应4-b  化合物  I-c112(g)Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC  0.400    0.050   4.00    20    MC∶MeOH＝30∶1    0.098    21.090ESI-MS(M++1)：5851H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.48 and 0.71-1.31(15H，d and m，J＝7.4Hz)，1.37(9H，s)，2.20-2.61(2H，m)，2.71-3.34(10H，m)，3.60-3.82(2H，m)，4.40-4.56(1H，m)，5.80-5.98(1H，m)，6.67-7.01(3H，m)，7.02-7.16(3H，m)，7.48 and 7.50(1H，d，J＝6.8Hz)，8.73 and 8.76(1H，d，J＝7.9Hz)

    表D-113

    实施例113

    Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt            R31           R32             R33                 R34            H           Et             Me                 Et反应1化合物    T6(g)    化合物    V2(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间     (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    4.170    8.720     5.880    4.20    150.00      20   nHx∶EA   ＝1∶2    I-a113    5.500反应2化合物I-a113(g)    Pd/C    (g)     MeOH     (ml)反应时间    (hr)           柱溶剂     产物          量          (g)    5.500    0.500     100.00     2       MC∶MeOH＝20∶1    I-b113         3.200反应3化合物I-b113(g)    化合物    P1(g)     CMPI     (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂   产物     量    (g)    1.000    0.850     0.760    0.60    20.00     18   nHx∶EA   ＝1∶2   I-c113    0.320反应4-a化合物I-c113(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)          柱溶剂     量    (g)          HPLC          min    0.320    0.70    7.40    6      MC∶MeOH＝20∶1    0.020         20.260ESI-MS(M++1)：5711H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.36-0.96(8H，m)，0.98-1.10(4H，m)，1.35and1.39(9H，s)，2.28-2.41(1H，m)，2.84and3.04(3H，s)，2.55-3.39(8H，m)，3.68-3.78(1H，m)，4.90-5.32(2H，m)6.45and6.65(1H，d，J＝6.0Hz)，6.77-7.23(6H，m)

    表D-114

    实施例114

    N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Me    Et    Me    Et  反应1  化合物    (g)  化合物  V2(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)   柱溶剂  产物    量    (g)    4.170    8.720    5.880    4.20    150.00    20  nHx∶EA    ＝1∶2    I-a114    5.500反应2  化合物  I-a114(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)  反应时间        (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    5.500    0.500    100.00    2    MC∶MeOH＝20∶1    I-b114    3.200反应3  化合物  I-b114(g)  化合物    P2(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    1.000    0.850    0.760    0.60    20.00    20  nHx∶EA    ＝1∶2    I-c114    0.300反应4-a  化合物  I-c114(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)   反应时间    (hr)    柱溶剂     量     (g)    HPLC    min    0.300    0.70    6.80    6    MC∶MeOH＝20∶1    0.030    20.880ESI-MS(M++1)：5851H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.51，0.81，0.87 and 0.91(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，0.94，1.04 and 1.17(6H，t，J＝3.6Hz)，1.34 and 1.39(9H，s)，2.18-2.62(1H，m)，2.38(3H，s)，2.57-2.88(3H，m)，2.91-3.38(5H，m)，2.94 and 3.06(3H，s)，3.49 and3.57(1H，t，J＝6.4-7.2Hz)，5.49-5.32(2H，m)，6.02-6.1 and 6.53-6.59(1H，m)，6.45 and 6.64(1H，d，J＝8.0Hz)，6.76-7.03(3H，m)，7.08-7.19(3H，m)

    表D-115

    实施例115

    N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Et    Et    Me    Et反应1化合物    T6(g)  化合物    V2(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    4.170    8.720    5.880    4.20    150.00    20  nHx∶EA    ＝1∶2  I-a115    5.500反应2化合物I-a115(g)    Pd/C    (g)  MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    5.500    0.500    100.00    2    MC∶MeOH＝20∶1  I-b115    3.200反应3化合物I-b115(g)化合物    P3(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    1.000    0.850    0.760    0.60    20.00    18  nHx∶EA    ＝1∶2    I-c115    0.300反应4-b化合物    (g)    Pd/C    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min    0.300    0.030    4.00    3    MC∶MeOH＝20∶1   0.040    21.59ESI-MS(M++1)：5991H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.38-1.17(15H，m)，1.34，1.36 and 1.38(9H，s)，3.38-2.12(1H，m)，3.55(1H，t，J＝6.3Hz)，3.47-3.72(1H，m)，4.88-5.37(2H，m)，5.79-6.09 and 6.63-6.7(1H，m)，6.42 and 6.62(1H，dd，J＝8.3，7.4Hz)，7.05-7.22(6H，m)

    表D-116

    实施例116

    Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    H    Et    Et    Et反应1化合物    T9(g)   化合物   V2(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    5.020    9.110  17.550    9.50  100.00    16  nHx∶EA＝3∶1  I-a116  3.030反应2  化合物  I-a116(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    3.030    0.454  60.00    14  MC∶MeOH＝10∶1    I-b116    2.24反应3  化合物  I-b116(g)   化合物    P4(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)   0.600    0.680  0.549    0.40    12.00    18  nHx∶EA＝1∶1  I-c116  0.200反应4-b  化合物  I-c116(g)    Pd/C    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min   0.200    0.030   4.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.053    21.59ESI-MS(M++1)：5851H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.60 and 0.78-1.30(15H，d and m，J＝7.9Hz)，1.34 and 1.38(9H，s)，2.22-2.50(1H，m)，2.52-3.00(3H，m)，3.00-3.54(6H，m)，3.54-3.94(2H，m)，4.82-5.05(1H，m)，5.10(1H， m)，6.45-6.70(2H，m)，6.80(3/4H，m)，6.91-7.25(21/4H，m)

    表D-17

    实施例117

    N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    R1    R2    R3    R4    Me    Et    Et    Et反应1化合物    T9(g)  化合物    V2(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    5.020    9.110    17.550    9.50    100.00    16 nHx∶EA＝3∶1  I-a117  3.030反应2化合物I-a117(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    3.030    0.454    60.00    14    MC∶MeOH＝10∶1    I-b117    2.240反应3化合物  I-b117(g)   化合物    P2(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g_    0.845    0.681    0.585    0.40   16.00    48 nHx∶EA＝1∶1  I-c117 0.378反应4-a化合物I-c117(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.378    0.80    4.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.056    22.20ESI-MS(M++1)：5991H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.75 and 0.83-1.10(10H，d and m，J＝7.9Hz)，1.10-1.30(5H，m)，1.35 and 1.39(9H，s)，2.30 and2.33(3H，s)，2.30-2.48(1H，m)，2.65-3.89(12H，m)，4.90 and 5.07(1H，m)，5.18 and 5.23(1H，d，J＝9.7Hz)，6.48 and 6.58(1H，d，J＝8.8Hz)，6.63(1/2H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.90-7.0(7/2H，m)，7.05(1/2H，d，J＝1.7Hz)，7.06-7.20(5/2H，m)

    表D-118

    实施例118

    N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt    R31    R32    R33    R34    Et    Et    Et    Et反应1  化合物  T9(g)化合物  V2(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  5.020    9.110  17.550    9.50    100.0    16 nHx∶EA＝3∶1  I-a118  3.030反应2  化合物   I-a118(g)Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  3.030    0.454   60.00    14    MC∶MeOH＝10∶1    I-b118    2.240反应3  化合物  I-b118(g)化合物  P3(g)  CMPI   (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.520    0.642    0.475    0.30    10.00    48 nHx∶EA＝1∶1  I-c118  0.174反应4-b  化合物  I-c118(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  0.174    0.026    4.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.141    22.84 ESI-MS(M++1)：6131H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.75 and 0.80-0.98(8H，d and m，J＝7.9Hz)，0.98-1.08(6H，m)，1.08-1.23(4H，m)，1.34and1.38(9H，s)，2.23-2.88(6H，m)，2.93-3.88(9H，m)，4.92 and 5.08(1H，m)，5.15 and 5.22(1H，d，J＝9.7Hz)，6.49 and 6.57(1H，d，J＝8.8Hz)，6.63(1/2H，m)，6.80(1/2H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.05(1/2H，d，J＝1.7Hz)，7.08-7.20(5/2H，m)

    表D-119

    实施例119

    Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-t Bu)-NH-n-Pr    R31    R32    R33    R34    H    Me    H    n-Pr  反应1  化合物  T10(g)  化合物    V1(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.580    0.640  0.670    0.92    10.00    18  nHx∶EA＝1∶1  I-a119  1.030  反应2  化合物  I-a119(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.030    0.200  10.00    2    MC∶MeOH＝15∶1    I-b119    0.76  反应3  化合物  I-b119(g)  化合物    P1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    0.760    0.660  0.650    1.07    10.00    19  nHx∶EA＝1∶2  I-c119  1.100反应4-a  化合物  I-c119(g)  TFA  (ml)  MC  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    1.100    6.66  13.30    2    MC∶MeOH＝15∶1    0.210    20.10ESI-MS(M++1)：5571H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.68-0.92(9H，m)，1.38 and 1.39(9H，s)，2.69 and 2.85(3H，s)，1.37-3.20(7H，m)，3.62-3.90(1H，m)，3.93(1H，d，J＝10.9Hz)，4.42-4.57(1H，m)，6.62-7.17(7H，m)

    表D-120

    实施例120

    Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr    R31    R32    R33    R34    H    Me    H    i-Pr反应1  化合物  T11(g)  化合物  V1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物    量   (g)  0.660  0.630  0.910    0.66    10.00    3 nHx∶EA＝1∶1    I-a120    1.210反应2  化合物  I-a120(g)  Pd/C    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)  1.210  0.500  20.00    2    MC∶MeOH＝20∶1    I-b120    0.900反应3  化合物  I-b120(g)  化合物  P1(g)  CMPI  (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)  0.900  0.650  0.880    0.64    15.00    3 nHx∶EA＝2∶1  I-c120  1.300反应4-a  化合物  I-c120(g)  TFA  (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  1.300  5.00  20.00    2    MC∶MeOH＝25∶1    0.960    19.99ESI-MS(M++1)：5571H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.70-1.07(12H，m)，1.35 and 1.38(9H，s)，1.72(2H，brs)，2.29-2.37(1H，m)，2.72 and2.83(3H，s)，2.52-2.74(4H，m)，3.60 and 3.81(1H，dd，J＝8.2，3.0Hz)，3.85-3.98(2H，m)，4.42-4.60(1H，m)，5.48 and 5.69(1H，dJ＝7.8Hz)，6.62-6.80(2H，m)，6.90-6.98(3H，m)，7.06-7.11(2H，m)，9.07(1H，d，J＝8.2Hz)

    表D-121

    实施例121

    Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t Bu)-NH-c-Pr    R31    R32    R33    R34    H    Me    Me    c-Pr反应1  化合物  T12(g)   化合物    V1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)  0.500     0.520  0.600    0.70    10.00    18 nHx∶EA∶MC    ＝1∶1∶1  I-a121  0.850反应2  化合物  I-a121(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  0.850    0.200  10.00    2    MC∶MeOH＝15∶1    I-b121    0.400反应3  化合物  I-b121(g)   化合物    P1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)  0.400    0.540  0.550    0.57    10.00    19  nHx∶EA∶MC    ＝1∶3∶1  I-c121   0.720反应4-a  化合物  I-c121(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC  0.700    3.30  6.60    2    MC∶MeOH＝15∶1    0.210    18.12ESI-MS(M++1)：5691H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.17-0.88(11H，m)，1.31 and 1.34(9H，s)，2.28，2.63，2.90 and 3.93(6H，s)，2.11-3.08(6H，m)，4.43-5.26(3H，m)，6.48 and 6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62-7.16(6H，m)

    实施例122-131的合成方法如反应方案4所示。反应方案4：实施例122-131的合成方法

    在上述反应方案中，R31、R32和R33表示表D-122至D-131中所示的取代基。

    以下将说明反应方案4中的合成方法。反应步骤1)

    向化合物I-b1、I-b3、I-b5、I-b11、化合物P3至P5和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a122至I-a131。反应步骤2)

    向化合物I-a122至I-a131的乙腈溶液中加入38％甲醛和碳酸钾水溶液然后室温搅拌。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-b122至I-b131。反应步骤3)

    向化合物I-b122至I-b131的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。

    按照反应方案4进行的实施例如表D-122至D-131所示。

    表D-122

    实施例122

    Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    H    Me    H反应1  化合物I-b1    (g)  化合物P4    (g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    0.700    0.760  0.610  0.56  40.00    4 nHx∶EA＝2∶1  I-a122  1.000反应2  化合物  I-a122(g)  HCHO  (ml)  K2CO3  (g) CH3CN    (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    1.000    1.15  0.430  30.00  2  nH∶EA∶MC  ＝1∶3∶1  I-b122    0.900反应3  化合物  I-b122(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.900  0.140  13.00    2    EA∶MeOH＝15∶1    0.560    15.91ESI-MS(M++1)：5451H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.69，0.75，0.83 and 0.90(6H，d，J＝6.4-6.7Hz)，1.34 and 1.35(9H，s)，2.22-3.17(5H，m)2.68 and2.88(3H，s)，3.57 and 3.82(1H，dd，J＝8.0-8.5，5.5-6.0Hz)，4.51-4.74(3H，m)，6.61-9.02(8H，m)

    表D-123

    实施例123

    N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    Me    Me    H反应1化合物I-b1(g)  化合物  P5(g)  CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)  反应时间   (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.500    0.569  0.439    0.60  20.00    16 nHx∶EA＝1∶1  I-a123  0.920反应2  化合物  I-a123(g)  HCHO  (ml)  K2CO3    (g)  CH3CM  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)  0.910    1.00    0.380    25.00    2nHx∶EA＝1∶1  I-b123    0.927反应3  化合物  I-b123(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min  0.270    0.100    10.00    1.5    EA∶MeOH＝30∶1  0.228    16.04ESI-MS(M++1)：5591H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.52，0.77 and 0.89(6H，d，J＝6.5-6.8Hz)，1.31 and 1.37(9H，s)，2.08-2.17(1H，m)，2.24 and 2.28(3H，s)，2.46 and 2.56(3H，s)，2.58-3.06(4H，m)，3.54-4.35(2H，m)，6.62-7.34(7H，m)

    表D-124

    实施例124

    N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    H    Me    H反应1化合物I-b1(g)  化合物  P3(g)  CMPI   (g)   TEA   (ml)  THF  (ml)反应时间   (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.630   0.750  0.555    0.75  20.00    26nHx∶EA＝1∶1  I-a124  0.987反应2  化合物  I-a124(g)  HCHO  (ml)  K2CO3    (g)    CH3CN    (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    0.980   1.10    0.400    25.00    2nHx∶EA＝1∶1  I-b124    0.911反应3  化合物  I-b124(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml) 反应时间  (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.910    0.200    15.00    3    MC∶MeOH＝15∶1   0.250    16.36 ESI-MS(M++1)：5731H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.50，0.75，0.82 and 0.85(6H，d，J＝6.3-7.0Hz)，0.98 and 1.12(3H，t，J＝6.7Hz)，1.40 and 1.45(9H，s)，215(1H，m)，2.42 and 2.46(3H，s)，2.40(2H，m)，2.60-3.10(5H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.6，6.0Hz)，4.50(1H，m)，4.70(2H，m)，6.70(4H，m)，6.90(1H，m)，7.00(1H，s)，7.12(1H，s)，7.20 and 7.40(1H，m)，8.75(1H，d，J＝6.6Hz)

    表D-125

    实施例125

    N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    Me    Me    Me反应1  化合物  I-b3(g)  化合物  P5(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂    产物  量  (g)    1.200  1.420  1.100  0.92  30.00    14 nHx∶EA∶MC  ＝1∶2∶1  I-a125  1.800反应2  化合物  I-a125(g)    HCHO    (ml)    K2CO3    (g)  CH3CN  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂    产物    量    (g)    1.790  1.970  0.730  52.00    2 nHx∶EA∶MC    ＝1∶3∶1    I-b125    1.500反应3  化合物  I-b125(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HELC    min    1.500  0.230  20.00    2    EA∶MeOH＝10∶1    0.970    17.27ESI-MS(M++1)：5731H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)d 0.57，0.79 and 0.92(6H，d，J＝6.3-6.8Hz)，1.34 and 1.38(9H，s)，2.22 and 2.25(3H，s)2.29(1H，m)，2.52 and 2.82(3H，s)，2.55-2.89(3H，m)，2.92 and 3.04(3H，s)，3.20 and 3.39(1H，dd，J＝11.1-14.1，6.3-7.3Hz)，3.46 and 3.61(1H，t，J＝6.8-6.9Hz)，4.59-4.76(2H，m)，5.03 and 5.14(1H，d，J＝10.5Hz)，5.11 and 5.37(1H，dd，J＝6.3，9.73Hz)，6.39 and 6.61(1H，d，J＝7.9-8.2Hz)，6.77-7.12(6H，m)表D-126

    实施例126

    N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    Et    Me    Me反应1 化合物I-b3(g)  化合物  P3(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂    产物    量    (g)    1.400   1.720  1.270  1.07  38.00    14 nHx∶EA＝2∶1  I-a126   2.110反应2  化合物  I-a126(g)  HCHO  (ml)  K2CO3   (g)  CH3CN  (ml)反应时间   (hr)  柱溶剂   产物    量    (g)    2.050   220  0.820  59.00    2 nHx∶EA∶MC    ＝1∶3∶1   I-b126    2.000反应3  化合物  I-b126(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml)反应时间  .(hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    1.950    0.290  27.00    2    EA∶MeOH＝10∶1    1.350    18.09 ESI-MS(M++1)：5871H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.60，0.79 and 0.91(6H，d，J＝6.4-6.5Hz)，1.00 and 1.04(t，3H，J＝6.7-7.2Hz)，1.34 and 1.39(9H，s)，2.18-2.89(7H，m)2.52 and 2.77(3H，s)，2.95 and 3.04(3H，s)3.22 and 3.39(1H，dd，J＝14.0-15.0，7.9-7.6Hz)，3.57 and 3.70(t，1H，J＝6.8，6.9Hz)，4.59-4.73(2H，m)，5.05 and 5.13(1H，d，J＝10.6-10.7Hz)，5.13 and 5.31(1H，dd，J＝9.0，7.3Hz)，6.45 and 6.62(1H，d，J＝7.9 and8.04Hz)，6.78-7.12(6H，m)

    表D-127

    实施例127

    Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    H    Me    Et反应1化合物I-b5(g)  化合物  P4(g)  CMPI    (g)  TEA  (ml)    THF    (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    0.760    1.240    0.990    0.91    20.00    12nHx∶EA＝1∶1  I-a127  0.440反应2  化合物  I-a127(g)  HCHO  (ml)  K2CO3    (g)  CH3CN    (ml)  反应时间   (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    0.420    0.76    0.035    5.00    12 nHx∶EA＝1∶1  I-b127    0.370反应3  化合物  I-b127(g)  Pd/C  (g)   MeOH    (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min    0.350    0.050    15.00    3    MC∶MeOH＝20∶1  0.100    18.26ESI-MS(M++1)：5731H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.67，0.81 and 0.91(6H，d，J＝5.9-6.9Hz)，1.07 and 1.16(3H，t，J＝6.8 and 6.1Hz)，1.33 and 1.38(9H，s)，2.24-2.49(2H，m)2.58-2.75(1H，m)，Z.78 and 3.05(3H,s)，Z.83-3.03(1H,m)，3.15-3.30(1H，m)，3.37-3.44(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.55-4.76(2H，m)，4.85-5.06(2H，m)，6.43 and 6.61(1H，d，J＝8.1-8.4Hz)，6.75-7.1(6H，m)，7.36 and 8.03(1H，brs)

    表D-128

    实施例128

    N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    Me    Me    Et反应1化合物I-b5(g)  化合物  P5(g)  CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    0.700    1.230    0.950    0.91    20.00    12 nHx∶EA＝1∶1  I-a128   0.640反应2  化合物  I-a128(g)  HCHO  (ml)   K2CO3    (g)  CH3CN    (ml)  反应时间  (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    0.610    1.10    0.051   3.00    12 nHx∶EA＝1∶1  I-b128    0.560反应3  化合物  I-b128(g)  Pd/C  (g)   MeOH    (ml) 反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min    0.540    0.080    23.00    1    MC∶MeOH＝20∶1  0.200    18.85ESI-MS(M++1)：5871H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.77，0.83，0.84 and 0.93(6H，d，J＝6.4-6.8Hz)，1.12 and 1.18(3H，t，J＝7.0-7.1Hz)，1.34 and 1.38(9H，s)，2.25(3H，s)，2.29-2.39(1H，m)，2.64-3.01(3H，m)，2.75 and Z.85(3H，s)，3.21-3.33(1H，m)，3.42-3.69(3H，m)，4.58-4.76(2H，m)，4.88-4.94 and 5.10-5.19(1H，m)，5.12(1H，dd，J＝10.5，2.6Hz)，6.50 and 6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80-6.98(3H，m)，7.07-7.15(3H，m)，7.42 and8.29(1H，t，J＝6.0-6.4Hz)

    表D-129

    实施例129

    N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    Et    M3    Et反应1化合物I-b5(g)化合物  P3(g)  CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    1.000    1.370    1.010    0.92    25.00    12 nHx∶EA＝1∶1  I-a129  0.970反应2  化合物    I-a129(g)  HCHO  (ml)   K2CO3    (g)  CH3CN    (ml)  反应时间   (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    0.950    1.70    0.079    6.00    12nHx∶EA＝1∶1  I-b129    0.790反应3  化合物  I-b129(g)  Pd/C  (g)   MeOH    (ml) 反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    0.780    0.120    30.00    2    MC∶MeOH＝20∶1    0.300    19.68ESI-MS(M++1)：6011H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.76，0.82，0.83 and 0.92(6H，d，J＝6.4-6.9Hz)，1.00-1.28(6H，m)，1.34 and 1.38(9H，s)，Z.25-2.43(2H，m)，2.49-2.59(1H，m)，2.65-2.97(3H，m)，2.72 and Z.79(3H，s)，3.17-3.33(1H，m)，3.41-3.76(3H，m)，4.52-4.74(2H，m)，4.85-4.90 and5.12-5.16(1H，m)，5.09(1H，ddJ＝10.7，3.5Hz)，6.48 and 6.59(1H，d，J＝8.0-8.4Hz)，6.80-6.98(3H，m)，7.08-7.17(3H，m)，7.38 and 8.32(1H，t，J＝5.7Hz)

    表D-130

    实施例130

    Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    H    Et    Et反应1化合物I-b11    (g)   化合物   P4(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)   0.770    1.250   1.000   0.68  25.00    30  nHx∶EA   ＝1∶1  I-a130  0.200反应2  化合物  I-a130(g)    HCHO    (ml)    K2CO3    (g)  CH3CN  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量    (g)    0.200    0.36    0.400    4.00    12  nHx∶EA   ＝1∶1  I-b130    0.100反应3  化合物  I-b130(g)    Pd/C    (g)   MeOH   (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min    0.100    0.015    5.00    1 MC∶MeOH ＝25∶1  0.016    18.41ESI-MS(M++1)：5871H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)d 0.54，0-81，0-87 and 0.93(6H，d，J＝6.0-6.8Hz)，1.12 and1.19(6H，t，J＝6.8-7.2Hz)，1.36 and 1.39(9H，s)，2.25-2.43(1H，m)，2.60-2.74(1H，m)，2.78-2.99(2H，m)，3.16-3.50(4H，m)，3.56-3.80(2H，m)，4.53-4.74(2H，m)，4.83-4.88 and 4.99-5.11(2H，m)，6.48 and 6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80-6.85 and 6.96-7.18(6H，m)，7.46-7.49 and 7.58-

    表D-131

    实施例131

    N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    Me    Et    Et反应1化合物I-b11    (g)  化合物  P5(g)   CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    0.770    1.340    1.000    0.68    25.00    30 nHx∶EA＝1∶1  I-a131  0.170反应2  化合物  I-a131(g)  HCHO  (ml)    K2CO3    (g)   CH3CN    (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    0.170    0.31    0.014    4.00    12 nHx∶EA＝1∶1  I-b131    0.080反应3  化合物  I-b131(g)  Pd/C  (g)     MeOH    (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min    0.080    0.012    4.00    1  MC∶MeOH＝25∶1  0.040    18.97ESI-MS(M++1)：6011H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.64(1H，d，J＝6.4Hz)，0.85-0.97(7H，m)，1.10-1.19(4H，m)，1.33 and 1.37(9H，s)，2.25-2.43(1H,m)，2.29 and 2.31(3H,s)，2.67-2.86(3H，m)，3.12-3.65 and 3.74-3.81(6H，m)，4.52-4.72(2H，m)，4.87-4.92 and 5.09-5.19(2H，m)，6.45 and6.59(1H，d，J＝8.0 and 8.4Hz)，6.78(2/3H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，6.90-6.98(7/3H，m)，7.04(2/3H，d，J＝1.5Hz)，7.10-7.16(7/3H，m)，7 50 and7.90(1H，t，J＝6.3 and 6.0Hz)

    实施例132的合成方法如反应方案5所示。反应方案5：实施例132的合成方法

    以下将说明反应方案5中的合成方法。反应步骤1)

    向Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的乙腈溶液中加入38％甲醛和碳酸钾然后室温搅拌。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a132。反应步骤2)

    向化合物I-a132的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b132。反应步骤3)

    向化合物I-b132、化合物P4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c132。反应步骤4)

    向化合物I-c132的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案5进行的实施例如表D-132所示。

    表D-132

    实施例132

    Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH    R31    R32    R33    H    M3    Me反应1 Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(g)  HCHO  (ml)  K2CO3    (g)  CH3CN  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    2.000    3.00    1.100  71.00    2 nHx∶EA∶MC  ＝1∶3∶1    I-a132    2.000反应2  化合物  I-a132(g)     Pd/C     (g)    MeOH    (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.950    0.290    50.00    1    EA∶MeOH＝7∶1  I-b132    0.730反应3  化合物  I-b132(g)  化合物   P4(g)    CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)  反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    0.730    0.880    0.700   0.50  35.00    4 nHx∶EA＝1∶4 I-c132  0.700反应4  化合物    I-c132(g)    Pd/C    (g)  MeOH  (ml) 反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min    0.700    0.110    10.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    0.410    16.64ESI-MS(M++1)：5591H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.49，0.74，0.78 and 0.91(6H，d，J＝5.9-6.6Hz)，133 and 1.37(9H，s)，2.20-2.97(4H，m)，2.54，2.81 and3.00(6H，s)，3.16 and 3.35(1H，dd，J＝13.7-15.1，6.2-6.5Hz)，3.71 and 3.85(1H，dd，J＝8.1-9.4，4.5-5.0Hz)，4.64 and 4.69(2H，d，J＝6.0-6.4Hz)，4.79 and 5.06(1H，d，J＝10.2-10.6Hz)，5.00 and 5.36(1H，dd，J＝9.2，5.5Hz)，6.43 and 6.64(1H，d，J＝7.8Hz)，6.71-7.12(6H，m)

    实施例133-135的合成方法如反应方案6所示。反应方案6：实施例133-135的合成方法

    在以上反应方案中的Rc表示表D-133至D-135中所示的取代基。

    以下将说明反应方案6中的合成方法。反应步骤1)

    向化合物T13至T15、化合物V1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a133至I-a135。反应步骤2)

    向化合物I-a133至I-a135的甲醇溶液中加入氢氧化钯/碳然后在氢气氛下室温搅拌。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b133至I-b135。反应步骤3)

    向化合物I-b133至I-b135、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c133至I-c135。反应步骤4)

    向化合物I-c133至I-c135的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物中和，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案6进行的实施例如表D-133至D-135所示。

    表D-133

    实施例133

    (2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-((1S)-1-

    {[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]甲基}-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-3-甲

    基-N-甲基丁酰胺                                                  R                                                 4-吗啉反应1化合物  T13(g)  化合物  V1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)  0.600    0.490    0.720    0.50    20.00    20  nHx∶EA＝    1∶1    I-a133    0.900反应2化合物I-a133(g)Pd(OH)2    (g)  MeOH    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  0.900    0.100    20.00    20    MC∶MeOH＝20∶1    I-b133    0.600反应3化合物I-b133(g)   化合物    P1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂产物  量  (g)  0.600    0.450    0.530   0.40   20.00    20  nHx∶EA＝    1∶1    I-c133    0.850反应4化合物I-c133(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂   量  (g)    HPLC     min  0.850    3.00    10.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    0.600    19.77 ESI-MS(M++/)：5991H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.78 and 0.85(6H，d，J＝6.2-6.7Hz)，1.37(9H，s)，2.23-2.28(1H，m)，2.24(3H，s)，2.48-2.56(1H，m)，2.79-2.87(5H，m)，3.02-3.09(1H，m)，3.40-3.74(10H，m)，5.01-5.05(1H，J＝10.0Hz)，5.79-5.84(1H，m)，6.39和6.41(1H，d，J＝7.9Hz)，6.74-6.77(1H，m)，6.99-7.18(6H，m)

    表D-134

    实施例134

    (2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-((1S)-1-

    {[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]甲基}-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]-2-氧

    代乙基)-3-甲基-N-甲基丁酰胺                                               R                                               4-(甲基磺酰基)哌嗪反应1  化合物  T14(g)  化合物  V1  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    1.200    0.790    1.100    0.84    20.00    20  nHx∶EA    ＝1∶1    I-a134    1.500反应2  化合物  I-a134(g)  Pd(OH)2    (g)    McOH    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.500    0.300    20.00    20    MC∶MeOH＝20∶1    I-b134    0.900反应3  化合物  I-b134(g)   化合物    P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    0.700    0.520    0.430    0.38    15    2  nHx∶EA    ＝1∶1    I-c134    0.700反应4  化合物  I-c134(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)   反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC     min    0.700    3.00    10.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    0.350    19.94ESI-MS(M++1)：6771H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.79 and 0.85(6H，d，J＝6.2-6.7Hz)，1.37(9H，s)，2.23-2.28(1H，m)，2.52-2.69(4H，m)，2.73(3Hs)，2.75-2.89(7H，m)， 3.01-3.16(4H，m)，3.58-3.78(1H，m)，5.03 and 5.07(1H，d，J＝10.6Hz)，5.75-5.81(1H，m)，6.42 and 6.45(1H，d，J＝7.9Hz)，6.76-6.80(1H，m)，6.99-7.18(6H，m)

    表D-135

    实施例135

    2-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨

    基]-3，N-二甲基丁酰氨基}-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰基)哌

    嗪基]乙酸乙酯                                                              R                                                         乙基-2-哌嗪基乙酸酯反应1化合物  T15(g)  化合物  V1  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (h r)    柱溶剂  产物    量    (g)    0.643    0.547    0.527    0.50    16.00    1 6  nHx∶EA＝2∶3    I-a135    0.827反应2化合物I-a135(g)   Pd(OH)2    (g)    MeOH    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    0.827    0.250    13.00    1    MC∶MeOH＝20∶1    I-b135    0.645反应3化合物I-b135(g)   化合物    Pl(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml) 反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    0.645    0.458    0.413    0.40    12    16  nHx∶EA＝2∶3    I-c135    0.796反应4化合物I-c135(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂    量(g)    HPLC    min    0.796    2.00    5.00    1    MC∶MeOH＝30∶1    0.430    17.1ESl-MS(M++/)：6841H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.77 and 0.84(6H，d，J＝6.4-6.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(9H，s)，2.22-2.30(1H，m)，2.47-2.54(1H，m)，3.00-3.07(1H，m)2.40，2.81 and 3.18(6H，s)，3.54-3.73(5H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.03(2H，d，J＝10.4Hz)，5.85(1H，tJ＝2.3Hz)，6.40(1H.d，J＝7.9Hz)，6.72-6.75(1H，dd，J＝9.7，1.9Hz)，7.00-7.26(5H，m)

    实施例136的合成方法如反应方案7所示。反应方案7：实施例136的合成方法

    反应步骤1)

    将实施例135的化合物加入到二氧六环溶液中，与2N氢氧化钠溶液混合然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案7进行的实施例如表D-136所示。

    表D-136

    实施例136

    2-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨

    基]-3，N-二甲基丁酰氨基)-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰基)哌

    嗪基]乙酸反应实施例135的化合物(g)  NaOH  (g)  H2O  (ml)二氧六环    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)  HPLC  min    0.375    0.400    5.00  5.00    16    MC∶MeOH＝20∶1    0.200    14.97ESI-MS(M++1)：6561H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)δ0.78 and 0.82(6H，d，J＝6.1Hz)，1.27(9H，s)，2.12-2.29(1H，m)，2.74-3.12(8H，m)，3.61-3.82(4H，m)，2.48，2.94，3.25 and 3.55(6H，s)，4.50-4.56(1H，q，J＝10.5Hz)，5.02(1H，d，J＝10.5Hz)，5.73(1H，t，J＝79Hz)，6.74-6.78(1H，dd，J＝9.4，2.2Hz)，7.00-7.27(6H，m)

    实施例137的合成方法如反应方案8所示。反应方案8：实施例137的合成方法

    以下将说明反应方案8中的合成方法。反应步骤1)    

    向化合物V3、化合物P4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a137。反应步骤2)

    向化合物I-a137的甲醇溶液中加入氢氧化钠和水然后室温搅拌。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b137。反应步骤3)

    向化合物I-b137、化合物T16和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c137。反应步骤4)

    向化合物I-c137的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案8进行的实施例如表D-137所示。

    表D-137

    实施例137

    Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2反应1  化合物  V3(g)     化合物      P4(g)   CMPI    (g)  TEA  (ml)    THF    (ml)  反应时间   (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    1.146     3.000    2.410  2.20    28.00    12 nHx∶EA＝5∶1    I-a137    1.877反应2  化合物  I-a137(g)    NaOH     (g)    H2O    (ml)  MeOH  (ml)  反应时间     (hr)    产物    量    (g)    1.870    0.646    8.00  40.00    8    I-b137    1.710反应3  化合物  I-b137(g)    化合物    T10(g)    CMPI    (g)   TEA   (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量 (g)    1.710    0.709    0.976  0.88     14.00    12 nHx∶EA＝3∶2    I-c137    0.610反应4  化合物  I-c137(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml) 反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min    0.400    0.080    16.00   1  MC∶MeOH＝25∶1  0.128    22.7ESI-MS(M++1)：5571H-NMR(CDCl3)：δ0.66(3H，d，J＝6.6Hz)，0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33(9H，s)，1.43-1.59(2H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.53(1H，dd，J＝13.5，9.1Hz)，2.60-2.75(2H，m)，2.95(1H，dd，J＝13.8，4.8Hz)，3.01(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝14.1，6.2Hz)，3.32(1H，dd，J＝13.6，10.9Hz)，3.52-3.63(1H，m)，3.89-3.93(1H，m)，4.21-4.28(1H，m)，4.89(1H，d，J＝10.6Hz)，5.48(1H，brs)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，6.82(1H，brs)，6.99-7.10(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)

    以下将以参考实施例的形式说明反应方案9-14的中间体的合成方法。此外，实施例138-176的中间体的结构式如表C-3和C-4中所示。

    表C-3

    实施例138-176的中间体I1：R＝Et，I2：R＝Et(D)                  T1：R33＝H            P1：PG＝Z或BocI3：R＝n-Pr，I4：R＝n-Pr(D)              T4：R33＝Me           P4：PG＝Z或BocI5：R＝s-Bu    (商购)，                  I6：R＝s-Bu(D)I7：R＝i-Bu    (商购)，                  I8：R＝i-Bu(D)I9：R＝烯丙基，I10：R＝烯丙基(L，D-混合物  )I11：R＝新戊基          I12：R＝新戊基       (D)I13：R＝CH2CF3(L，D-混合物I14：R＝c-Hex，  I15：R＝c-Hex(D)I16：R＝CH2c-Hex，  I17：R＝CH2c-Hex(D)I18：R＝CH2Ph，  I19：R＝CH2Ph(D)I20：R＝CH2Ph(4-F)，  I21：R＝CH2Ph(4-F)(D)I22：R＝CH2Ph(4-Cl)，  I23：R＝CH2Ph(4-Cl)(D)I24：R＝CH2Ph(4-OBn)，I25：R＝CH2Ph(4-OBn)(D)I26：R＝CH2(2-噻吩基)，I27：R＝CH2(2-噻吩基)(D)I28：R＝CH2c-PrI38：R＝tBuI29：N-Me-Phq-OMe，I30：N-Me-D-Phg-OMe

    表C-4

    实施例138-176的中间体(续)I31：R＝CH2Ph，I32：R＝CH2Ph(D)I33：R＝i-BuI34：R＝Et(D)I35：R＝i-Pr(D)

    在表C-3和C-4中，“商购”是指该化合物可购买到，“(D)”表示立体化学上的D-氨基酸，那些未指定为(D)的是L-氨基酸。中间体(I)中的PG是指Z或Boc。参考实施例21中间体I1至I28的合成  合成方案如下所示。中间体I1至I28的合成方案

    以下将说明中间体I1至I28的合成方法。反应步骤1)

    向Z-和Boc-保护的氨基酸的THF溶液中于冷却下加入氢化钠和碘甲烷然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，加入1N盐酸调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I1至I28。

    结果如表E-10至E-35所示。

    表E-10

    中间体I1：Z-N-Me-Abu-OH                               R                               Et    反应Z-Abu-OH    (g)  碘甲烷    (ml)    NaH    (g)    THF    (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    2.000    4.20    1.340    40.00    15 MC∶MeOH   ＝10∶1    1.400

    表E-11

    中间体I2：Boc-N-Me-D-Abu-OH                                           R                                          Et：D    反应  Boc-(D)-Abu-    OH(g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    0.750    1.83  0.738  18.00    48 MC∶MeOH   ＝8∶1    0.810

    表E-12

    中间体I3：Z-N-Me-Nva-OH                                            R                                            n-Pr  反应  Z-Nva-OH    (g)  碘甲烷    (ml)    NaH    (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)   2.000    5.00    0.960    30.00    24 MC∶MeOH    ＝10∶1    2.090

    表E-13

    中间体I4：BOC-N-Me-D-Nva-OH                                                       R                                                      n-Pr：D    反应Boc-(D)-Nva-    OH(g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    1.000    2.87  0.552  25.00    40 MC∶MeOH ＝10∶1    1.000

    表E-14

    中间体I6：Boc-N-Me-D-Ile-OH                                                       R                                                       s-Bu：D  反应Boc-(D)-Ile-OH    (g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    0.500    1.35    0.866    17.00    12 MC∶MeOH ＝10∶1    0.490

    表E-15

    中间体I8：Boc-N-Me-D-Leu-OH                                                        R                                                        i-Bu：D    反应Boc-(D)-Leu-OH    (g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    1.000    2.49    1.600    17.00    12 MC∶MeOH ＝15∶1    0.960

    表E-16

    中间体I9：

    (2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-甲氨基]戊-4-烯酸                                                        R                                                       烯丙基  反应  (2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨  基]戊-4-烯酸    (g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)THF(ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    0.660    1.79  1.150  12.00    12 MC∶MeOH ＝10∶1  0.570

    表E-17

    中间体I10：

    2-[N-(叔丁氧羰基)-甲氨基]戊-4-烯酸                                                        R                                                     烯丙基：D，L-混合物反应  2-[(叔丁氧基)羰基氨基]    戊-4-烯酸(g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)THF(ml)反应时间    (hr)柱溶剂  量  (g)    2.656    7.67  4.924  51.00    12 MC∶MeOH ＝15∶1  2.360

    表E-18

    中间体I11：BOC-N-Me-Leu(γ-Me)-OH                                        R                                       新戊基反应BOC-Leu(γ-Me)-OH(g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    1.930    4.86  3.120  40.00    48  MC∶MeOH  ＝10∶1  1.500

    表E-19

    中间体I12：BOC-N-Me-D-Leu(γ-Me)-OH                                          R                                        新戊基：D  反应  BOC-D-Leu(γ-Me)-  OH(g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    1.000    2.50  1.630  20.00    24  MC∶MeOH  ＝10∶1    1.110

    表E-20

    中间体I13：2-[N-(戊基甲氧基)羰基-甲氨基]-4，4，4-三氟丁酸                                           R                                     CH2CF3：L，D-混合物反应    Z-2-氨基-4，4，4-    三氟丁酸    (g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    0.75    1.61  1.03  20.00    12 MC∶MeOH ＝10∶1    0.567

    表E-21

    中间体I14：BOc-N-Me-Chg-OH                                             R                                            c-Hex  反应  Boc-Chg-OH    (g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    2.000    3.60  2.300  40.00    20 MC∶MeOH ＝30∶1    1.500

    表E-22

    中间体I15：Boc-N-Me-D-Chg-OH                                              R                                          c-Hex：D反应Boc-(D)-Chg-OH    (g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    1.500    2.70  1.740  30.00    20 MC∶MeOH ＝30∶1    1.150

    表E-23

    中间体I16：Boc-N-Me-Cha-OH                                             R                                         CH2c-Hex    反应  Boc-Cha-OH    (g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    2.000    3.40  1.100  23.00    18 MC∶MeOH ＝10∶1    1.300

    表E-24

    中间体I17：Boc-N-Me-D-Cha-OH                                         R                                    CH2c-Hex：D  反应Boc-(D)-Cha-OH    (g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  Amount    (g)    1.000    1.72  0.552  11.50    18  MC∶MeOH  ＝10∶1  1.000

    表E-25

    中间体I18：Boc-N-Me-Phe-OH                                        R                                      CH2Ph    反应  Boc-Phe-OH    (g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    1.000    1.66  0.400  20.00    20  MC∶MeOH  ＝20∶1    0.800

    表E-26

    中间体I19：Boc-N-Me-D-Phe-OH                                      R                                    CH2Ph：D  反应Boc-(D)-Phe-OH    (g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    0.890    1.66  0.400  20.00    20  MC∶MeOH  ＝20∶1    0.800

    表E-27

    中间体I20：Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH                                                       R                                                   CH2Phe(4-F)  反应  Boc-Phe-(4-F)-OH    (g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    15.000    27.00 6.360 180.00    24 MC∶MeOH ＝10∶1    15.000

    表E-28

    中间体I21：Boc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH                                                       R                                                   CH2Phe(4-F)：D    反应Boc-(D)-Phe(4-F)-    OH(g)    碘甲烷    (ml)   NaH   (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    1.000    1.76  0.424  12.00    18 MC∶MeOH ＝10∶1    1.000

    表E-29

    中间体I22：Boc-N-Me-Phe(4-Cl)-OH                                                     R                                               CH2Ph(4-Cl)  反应Boc-Phe(4-Cl)-    OH(g)    碘甲烷    (ml)NaH(g)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    2.000    3.32  0.800  40.00    18  MC∶MeOH  ＝20∶1    1.630

    表E-30

    中间体I23：Boc-N-Me-D-Phe(4-Cl)-OH                                                      R                                                 CH2Ph(4-Cl：D  反应  Boc-(D)-Phe(4-  Cl)-OH  (g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    1.000    1.66  0.401  20.00    18 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.781

    表E-31

    中间体I24：Boc-N-Me-Phe(4-OBn)-OH                                                        R                                                  CH2Ph(4-OBn)  反应  Boc-Phe(4-  OBn)-OH(g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    2.500    3.35  0.808  50.00    36 MC∶MeOH ＝20∶1    2.590

    表E-32

    中间体I25：Z-N-Me-D-Phe(4-OBn)-OH                                                  R                                           CH2Ph(4-OBn)：D  反应  Z-(D)-Phe(4-  OBn)-OH(g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    2.000    2.51    0.592    40.00    36 MC∶MeOH ＝20∶1    2.060

    表E-33

    中间体I26：Boc-N-Me-Ala(β-2-噻吩基)-OH                                                 R                                             CH2(2-噻吩基)  反应  Boc-Ala(β-2-噻吩基)-OH(g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂     量    (g)    1.000    1.84  0.443  20.00    18 MC∶MeOH ＝20∶1    0.916

    表E-34

    中间体I27：Boc-N-Me-D-Ala(β-2-噻吩基)-OH                                                 R                                          CH2(2-噻吩基)：D    反应Boc-(D)-Ala(β-2-噻吩基)-OH(g)    碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    1.000    1.84  0.443  20.00    18 MC∶MeOH ＝20∶1    1.040

    表E-35

    中间体I28：Z-N-Me-Ala(β-c-Pr)-OH                                            R                                         CH2c-丙基反应Z-N-Ala(β-c-  Pr)-OH(g)  碘甲烷    (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  量  (g)    1.500    2.84  0.680  15.00    15 MC∶MeOH ＝10∶1  1.160参考实施例22中间体I29的合成合成方案如下所示。中间体I29的合成方案

    以下将说明中间体I29的合成方法。反应步骤1)

    向N-Me-Phg-OH的甲醇溶液中于冷却下缓慢滴加SOCl2然后在回流下搅拌。将反应混合物减压浓缩得到粗品化合物I29。

    结果如表E-36所示。表E-36中间体I29：N-Me-Phg-OMe                          反应N-Me-Phg-    OH(g)    SOCl2    (ml)    MeOH    (ml)反应时间    (hr)    量    (g)    2.000    1.32    20.00    3.00    2.000参考实施例23中间体I30的合成

    合成方案如下所示。中间体I30的合成方案

    以下将说明中间体I30的合成方法。反应步骤1)

    向Z-D-Phg-OH和CH3I的THF和DMF溶液中缓慢滴加氢化钠然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到Z-N-Me-D-Phg-OMe。反应步骤2)

    向Z-D-Phg-OMe的甲醇溶液中加入氢氧化钯/碳然后在氢气氛下室温搅拌。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I30。

    结果如表E-37所示。表E-37中间体I30：N-Me-D-Phg-OMe                                                   R                                                  Ph：D  反应1 Z-N-Me-(D)-Phg-OH(g)  碘甲烷    (ml)    NaH    (g)  THF/DMF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    产物  量  (g)    2.000    3.49  0.842    20.00(10.00/10.00)    16 nHx∶EA＝5∶1 Z-N-Me-(D)-  Phg-OMe 2.200    反应2 Z-N-Me-(D)-Phg-    OMe(g)Pd(OH)2  (g)  MeOH  (ml)    反应时间    (hr)    柱溶剂      量      (g)    2.200    0.330    40.00    12    nHx∶EA＝5∶1    1.240参考实施例24中间体I31-I35的合成合成方案如下所示。中间体I31-I35的合成方案

    以下将说明中间体I31-I35的合成方法。反应步骤1)

    在冷却和搅拌下，向α-Me-氨基酸和碳酸钠的二氧六环/水溶液中缓慢滴加Z-Cl。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到Z-α-Me-氨基酸。反应步骤2)

    向Z-α-Me-氨基酸和CH3I的THF溶液中于冷却下缓慢滴加氢化钠。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I31至I35。

    结果如表E-38至E-42所示。

    表E-38

    中间体I31：Z-N-Me-α-Me-Phe-OH                                                   R                                                  CH2Ph反应1 α-Me-Phe-  OH(g)    Z-Cl   (ml)Na2CO3  (g)二氧六环  (ml)  H2O  (ml)反应时间  (hr) 柱溶剂    产物    量   (g)  1.000  0.90  0.900  25.00  25.00    5 MC∶MeOH  ＝10∶1 Z-α-Me-  Phe-OH  0.890反应2Z-α-Me-Phe-    OH(g)碘甲烷 (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    0.890    1.40  0.340  28.00    15  MC∶MeOH＝10∶1    1.180

    表E-39

    中间体I32：Z-N-Me-α-Me-D-Phe-OH                                                R                                            CH2Ph：D反应1  α-Me-(D)-  Phe-OH (2)    Z-Cl    (ml)  Na2CO3    (g)二氧六环    (ml)    H2O    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂    产物    量    (g)    1.000    0.90    0.900    25.00    25.00    5 MC∶MeOH ＝10∶1Z-α-Me-(D)-Phe-OH    0.810反应2  Z-α-Me-(D)-  Phe-OH (g)  碘甲烷    (ml)    NaH    (g)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    0.810    1.40    0.340    28.00    15    MC∶MeOH＝10∶1    1.050

    表E-40

    中间体I33：Z-N-Me-α-Me-Leu-OH                                                 R                                                i-Bu反应1  α-Me-Leu-OH    (g)    Z-Cl    (ml)  Na2CO3   (g)二氧六环  (ml)  H2O  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物量(g)    1.970    2.10  2.140  30.00  20.00    24 MC∶MeOH ＝10∶1 Z-α-Me-  Leu-OH 2.000反应2 Z-α-Me-Leu-    OH(g)碘甲烷    (ml)    NaH    (g)THF(ml)反应时间  (hr)    柱溶剂    量    (g)    2.000    4.40   2.000  35.00    12    MC∶MeOH＝10∶1    1.780

    表E-41

    中间体I34：Z-N-Me-α-Me-D-Abu-OH                                                         R                                                      CH2CH3：D 反应1 α-Me-(D)-Abu-OH(G)    Z-Cl    (ML)  Na2CO3  (g)    THF    (ml)    H2O    (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  0.250  0.36  0.450  10.00  2.00    3 MC∶MeOH ＝10∶1 Z-α-Me-(D)-Et-OH    0.177反应2Z-α-Me-(D)-Abu-OH    (g)  碘甲烷   (ml)    NaH    (g)    THF    (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂    量    (g)    0.750    0.42    0.190    10.00    12    MC∶MeOH＝10∶1    0.152

    表E-42

    中间体I35：Z-N-Me-α-Me-D-Val-OH                                                         R                                                       i-Pr.D反应1 α-Me-(D)-Val-CH(g)  Z-Cl  (ml)Na2CO3  (g)二氧六环  (ml)  H2O  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂    产物  量  (g)    1.000    1.31  1.454  4.00  4.00    12 MC∶MeOH ＝15∶1 Z-α-Me-(D)-Val-OH  0.170反应2Z-α-Me-(D)- Val-OH(g)碘甲烷 (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂   量   (g)    0.170    0.40  0.128  3.00    12    MC∶MeOH＝10∶1    0.170参考实施例25中间体I36、I37的合成

    合成方案如下所示。中间体I36和I37的合成方案

    以下将说明中间体I36和I37的合成方法。反应步骤1)

    向螺-环-氨基酸和CH3I的THF溶液中于冷却下缓慢滴加氢化钠。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I36和I37。

    结果如表E-43和E-44所示。

    表E-43

    中间体I36：

    1-[N-甲基(苯基甲氧基)羰基氨基]环戊烷甲酸反应  Z-1-氨基-1-环戊    烷甲酸(g)碘甲烷  (ml)NaH(g)THF(ml)反应时间(小时)柱溶剂量(g)    2.000    3.790.912 26.00    18 MC∶MeOH＝20∶1 1.730

    表E-44

    中间体I37：

    1-[N-甲基(苯基甲氧基)羰基氨基]环己烷甲酸反应Z-1-氨基-1-环己烷    甲酸(g)碘甲烷  (ml)  NaH  (g)  THF  (ml)反应时间(小时)柱溶剂量(g)    4.000  7.19  1.730  80.00    18 MC∶MeOH  ＝20∶1 4.190参考实施例26中间体I38的合成

    合成方案如下所示。中间体I38的合成方案

    以下将说明中间体I38的合成方法。反应步骤1)

    向Boc-Tle-OH的DMF溶液中于冷却下加入氢化钠和碘甲烷然后室温搅拌。将反应混合物与1N盐酸混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩得到Boc-N-Me-Tle-OMe。反应步骤2)

    向Boc-N-Me-Tle-OMe的甲醇/水溶液中加入氢氧化钠然后室温搅拌。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到中间体I38。

    结果如表E-45所示。

    表E-45

    中间体I38：Boc-N-Me-Tle-OH 反应1 Boc-Tle-OH    (g)  二氧六环    (ml)  NaH  (g)DMF(ml)反应时间    (hr)    产物    量    (g)    1.000    2.70  0.865  18.00    16 Boc-N-Me-Tle-OMe    1.180    反应2 Boc-N-Me-Tle-OMe(g)    NaOH    (g)  MeOH  (ml)  H2O  (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    1.180    0.550  10.00  2.00    22  MC∶MeOH＝10∶1  0.900

    实施例138-165的合成方法如反应方案9所示。反应方案9：实施例138-165的合成方法

    以下将说明反应方案9中的合成方法。反应步骤1)

    向化合物T4、化合物I1至I28和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a138至I-a165。反应步骤2-a)

    向化合物I-a的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b。反应步骤2-b)

    向化合物I-a的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b。反应步骤3)

    向化合物I-b138至I-b165、化合物P1或P4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c138至I-c165。反应步骤4-a)

    向化合物I-c的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。反应步骤4-b)

    向化合物I-c的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    反应方案9的实施例中所合成的化合物如表D-138至D-165所示。表中，实施例编号之后的“A”表示“极性较低的异构体”，“B”表示“极性较高的异构体”。例如，实施例150A的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的“极性较低的异构体”，实施例150B的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的“极性较高的异构体”。

    表D-138

    实施例138

    Phe(4-F)-N-Me-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                             R                                                             Et反应1  化合物    T4(g)    化合物    I1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物  量    (g)    0.800    0.960    0.980    0.90    30.00    12  nHx∶EA＝1∶2  I-a138  1.420反应2-b  化合物  I-a138(g)    Pd/C    (g)  MeOH    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    产物    量    (g)    1.400    0.430     28.00    2 MC∶MeOH  ＝15∶1    I-b138    0.950反应3  化合物  I-b138(g)  化合物  P1  (g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)    0.890    0.860     0.780    0.70    5.00    72  nHx∶EA＝1∶1    I-c138    0.720反应4-a   化合物   I-c138(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    HPLC    0.720    1.80     9.00    3 MC∶MeOH＝    15∶1    0.420    17.07ESI-MS(M++1)：5151H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)δ0.55 and 0.88(3H，t，J＝7.2-7.6Hz)，1.39 and 1.44(9H，s)，1.56-1.85(2H，m)，2.23，2.62，2.91 and 2.98(6H，s)，2.56-3.01(4H，m)，3.26(1H，dt，J＝3.0-4.7，13.9-15.4Hz)，3.78 and 3.97(1H，dd，J＝8.4，5.1 Hz)，5.28 and5.55(1H，dd，J＝7.8-11.6，4.8-6.0Hz)，6.59 and 6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，6.69-7.30(6H，m)

    表D-139

    实施例139

    Phe(4-F)-N-Me-D-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                       R                                                      Et：D反应1   化合物   T4  (g)  化合物    I2(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物量(g)    0.770   0.800  0.950    0.85    60.00    12  nHx∶EA＝1∶2    I-a139    1.100反应2-a    化合物    I-a139(g)   TFA   (ml)  MC  (ml)  反应时间    (hr)柱溶剂    产物    量    (g)    1.100    4.90   26.00    1 MC∶MeOH   ＝8∶1    I-b139    0.770反应3   化合物   I-b139(g)  化合物    P1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)   0.770   0.750    0.670    0.60    44.00    72 nHx∶EA＝1∶2    1-c139    1.310反应4-a   化合物   I-c139(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)  反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    1.300    4.20    21.00    2 MC∶MeOH＝    15∶1    0.620    19.96ESI-MS(M++1)：5151H-NMR(CD3OD)：δ0.48(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36(9H，s)，1.38-1.43(2H，m)，2.59 and 2.87(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝13.2，7.5 Hz)，2.81-2.92(2H，m)，3.02 and 3.14(3H，s)，3.37(1H，dd，J＝15.0，6.1Hz)，3.93(1H，t，J＝6.8-7.1Hz)，4.82(1H，t，J＝7.7Hz)，5.34(1H，brs)，5.50(1H，dd，J＝11.3，5.9Hz)，6.42(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.7，2.0Hz)，6.96(2H，t，J＝8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝2.3Hz)，7.13(2H，m)

    表D-140

    实施例140

    Phe(4-F)-N-Me-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                        R                                                        n-Pr反应1   化合物    T4(g)    化合物    I3(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    0.830    0.800    0.847    0.84    30.00    24  nHx∶EA＝1∶2    I-a140    1.372反应2-b    化合物    I-a140(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    产物    量    (g)    1.372    0.200    80.00    2  MC∶MeOH  ＝10∶1    I-b140    0.895反应3    化合物    I-b140(g)   化合物    P4  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)柱溶剂    产物     量     (g)    0.500   0.480    0.387    0.40    20.00    16  nHx∶EA＝1∶2    I-c140    0.744反应4-b    化合物    I-c140(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)反应时间    (hr)   柱溶剂    量    (g)    HPLC    0.727    0.200    50.00    2  MC∶MeOH   ＝10∶1    0.450    19.05ESI-MS(M++1)：5291H-NMR(CDCl3+CD3OD)：(两种旋转异构体)δ0.20 and 0.70-1.20(3H，m)，0.65 and 0.75(3H，t，J＝6.9Hz)，1.50-1.70(1H，m)，1.33 and 1.38(9H，s)，2.30 and 2.69(3H，s)，2.47 and 2.70(2H，m)，2.72(3H，s)，2.80 and 2.92(2H，m)，3.65 and 3.85(1H，m)，4.83(1H，m)，5.84(1H，m)，6.48(1H，d，J＝9.69Hz)，6.70-6.82(1H，m)，6.90-7.20(5H，m)

    表D-141

    实施例141

    Phe(4-F)-N-Me-D-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                              R                                             n-Pr：D反应1化合物  T4(g)  化合物  I4(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    0.650    0.547    0.665    0.70    20.00    16  nHx∶EA＝1∶2  I-a141  0.670反应2-a化合物I-a141(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    产物    量    (g)    0.670    1.50    10.00    2 MC∶MeOH  ＝10∶1    I-b141    0.500反应3化合物I-b141(g)  化合物   P4(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂产物    量    (g)    0.490    0.480     0.387    0.40    20.00    16  nHx∶EA＝1∶2  I-c141   0.680反应4-b化合物I-c141(g)    Pd/C    (g)  MeOH    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    HPLC    0.680    0.100     20.00    2 MC∶MeOH  ＝10∶1    0.358    22.27 ESI-MS(M++1)：5291H-NMR(CDCl3+CD3OD)：(两种旋转异构体)δ0.65-0.90(2H，m)，0.75(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20-1.50(2H，m)，1.37 and 1.39(9H，s)，2.75(2H，brs)，2.85 and 2.87(3H，s)，2.80(1H，m)，3.00 and 3.02(3H，s)，3.45(1H，m)，3.95(1H，t，J＝7.2Hz)，4.91(1H，t，J＝7.5Hz)，5.40(2H，m，brs)，6.40(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝9.3Hz)，6.37(1H，d，9.3Hz)，6.90-7.18(5H，m)

    表D-142

    实施例142

    Phe(4-F)-N-Me-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                 R                                                s-Bu反应1  化合物  T4  (g)  化合物    I5  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    0.750    1.000    0.910    0.83    19.00    12 nHx∶EA＝2∶3    I-a142  1.350反应2-b  化合物  I-a142(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    产物    量    (g)    1.300    0.190    50.00    2 MC∶MeOH  ＝20∶1    I-b142    0.920反应3  化合物  I-b142(g)  化合物  P1  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    0.920    0.830    0.750    0.67    25.00    12  nHx∶EA＝2∶3    I-c142 1.170反应4-a  化合物  I-c142(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    HPLC    1.150    2.75    13.00    3 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.710    19.710ESI-MS(M++1)：5431H-NMR(CDCl3+CD3OD)：(两种旋转异构体)δ0.38，0.81，0.85 and 0.88(6H，d，J＝6.0-6.5Hz)，0.93-1.02(1H，m)，1.18-1.29(1H，m)，1.34 and 1.39(9H，s)，1.97-2.11(1H，m)，2.38-2.93(3H，m)，2.50，2.86，2.95 and 3.00(6H，s)，3.11-3.18(1H，m)，3.69 and3.84(1H，dd，J＝8.0-8.9，4.0-5.5Hz)，4.91-4.96 and 5.02-5.14(4/3H，m)，5.45(2/3H，dd，J＝10.2，5.7Hz)，6.48(2/3H，d，J＝7.9Hz)，6.65-6.71(1H，m)，6.91-7.12(16/3H，m)

    表D-143

    实施例143

    Phe(4-F)-N-Me-D-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                R                                               s-Bu：D反应1化合物T4  (g)    化合物    I6  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    0.420    0.490    0.510    0.46    10.00    12 nHx∶EA＝2∶3    I-a143    0.330反应2-a化合物I-a143(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    产物    量    (g)    0.310    0.94    4.70    3 MC∶MeOH  ＝10∶1    I-b143    0.240反应3化合物I-b143(g)    化合物    P1  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物    量    (g)    0.240    0.220    0.200    0.18    6.00    12 nHx∶EA＝2∶3    I-c143    0.340反应4-a化合物I-c143(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    HPLC    0.330    1.20    6.00    4 MC∶MeOH  ＝10∶1    0.140    23.200ESI-MS(M++1)：5431H-NMR(CDCl3)：δ0.27(3H，d，J＝6.8Hz)，0.67-0.80(4H，m)，0.88-0.97(1H，m)，1.36(9H，s)，1.74-1.85(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝13.9，7.2Hz)，2.84-3.00(2H，m)，2.96(3H，s)，3.12(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝14.6，5.2Hz)，3.96(1H，t，J＝7.0Hz)，4.79(1H，d，J＝11.0Hz)，5.46(1H，dd，J＝11.5，5.4Hz)，5.50(1H，brs)，6.35(1H，brs)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，6.90-7.05(4H，m)，7.12-7.16(2H，m)

    表D-144

    实施例144

    Phe(4-F)-N-Me-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                   R                                                  i-Bu反应1  化合物  T4  (g)    化合物    I7  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂产物  量  (g)    0.747    1.000    0.910    0.83    19.00    12  nHx∶EA＝2∶3  1-a144    1.320反应2-b  化合物  I-a144(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    1.300    0.190    50.00    2    MC∶MeOH＝20∶1    I-b144    0.940反应3  化合物  I-b144(g)   化合物   P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂产物  量  (g)    0.940    0.850    0.760    0.69    25.00    12  nHx∶EA＝2∶3  I-c144    1.230反应4-a  化合物  I-c144(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    1.210    2.90    14.50    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.750    19.380 ESI-MS(M++1)：5431H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)δ0.66，0.73，0.94 and 0.96(6H，d，J＝6，0-6.6Hz)，1.37 and 1.40(9H，s)，1.40-1.52(2H，m)，1.55-1.68(1H，m)，2.26 and 2.65(3H，s)，2.53-2.69(1H，m)，2.69-3.00(1H，m)，2.86 and 3.00(3H，s)，3.09-3.29(1H，m)，3.72-3.78 and3.90-3.94(1H，m)，4.56-4.64(1H，m)，4.94-5.06(1H，m)，5.39-5.52(1H，m)，6.55-6.78(2H，m)，6.94-7.30(5H，m)

    表D-145

    实施例145

    Phe(4-F)-N-Me-D-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                   R                                                  i-Bu：D反应1  化合物  T4  (g)    化合物    I8  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)  0.810    0.960    1.000    0.91    25.00    12  nHx∶EA＝2∶3    I-a145    1.450反应2-a  化合物  I-a145(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.430    4.60    23.00    3    MC∶MeOH＝5∶1    I-b145    1.140反应3  化合物  I-b145(g)   化合物   P1  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)    1.140   1.010    0.910    0.83    25.00    12  nHx∶EA＝2∶3    I-c145    0.940反应4-a  化合物  I-c145(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min    0.920    2.20    11.00    3    MC∶MeOH＝5∶1    0.60    21.40ESI-MS(M++1)：5431H-NMR(CDCl3)：δ0.72(3H，d，J＝4.3Hz)，0.73(3H，d，J＝4.1Hz)，0.81-0.92(2H，m)，1.24-1.30(1H，m)，1.36(9H，s)，2.73-2.90(3H，m)，2.84(3H，s)，2.99(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝14.6，5.6Hz)，3.96(1H，t，J＝7.2Hz)，5.02(1H，dd，J＝9.9，4.9Hz)，5.44(1H，dd，J＝10.9，5.6Hz)，5.63(1H，brs)，6.38(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝8.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.8，1.9Hz)，6.91-7.01(3H，m)，7.09-7.13(2H，m)

    表D-146

    实施例146

    (2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-{(1S)-2-

    [3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基]-N-甲基戊-4-烯酰胺                                                   R                                                烯丙基反应1化合物T4  (g)    化合物    I9  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间        (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    0.573    0.630    0.700    0.64    14.00    12  nHx∶EA＝2∶3  I-a146    0.900反应2-a化合物I-a146(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    0.870    2.90    14.0    3    MC∶MeOH＝10∶1    I-b146    0.660反应3化合物I-b146(g)    化合物    P1  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    0.660    0.620    0.560    0.51    17.00    12  nHx∶EA＝2∶3  I-c146  0.570反应4-a化合物I-c146(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    0.550    1.35    5.40    3    MC∶MeOH＝10∶1    0.36    17.750ESI-MS(M++1)：5271H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.97-1.04(1/2H，m)，1.34 and 1.36(9H，s)，2.12-2.24(1/2H，m)，2.32-2.75(2H，m)，2.34and 2.66(3H，s)，2.84-2.99(2H，m)，2.97(3H，s)，3.07-3.18(1H，m)，3.62-3.66 and 3.83-3.87(1H，m)，4.80-5.09(3H，m)，5.25-5.33 and 5.63-5.76(1H，m)，5.35-5.46(1H，m)，5.39(1H，brs)，6.06(0.5H，brs)，6.41 and 6.58(1H，d，J＝8.2 and 8.0Hz)，6.74and 6.83(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，6.92-7.00(2H，m)，7.03-7.14(3H，m)，7.36(1/2H，brs)

    表D-147

    实施例147

    (2R)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-{(1S)-2-

    [3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-N-甲基戊-4-烯酰胺                                                        R                                                     烯丙基：D反应1   化合物   T4(g)    化合物    I10  (g)  CMPI  (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    1.180    1.300  1.440    1.30    30.00    12  nHx∶EA＝1∶1    I-a147    0.340反应2-a    化合物    I-a147(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    0.330    1.10  5.00    3    MC∶MeOH＝7∶1    I-b147    0.270反应3    化合物    I-b147(g)    化合物    P1  (g)  CMPI   (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    0.270    0.240  0.220    0.30    6.00    12  nHx∶EA＝2∶3  I-c147  0.370反应4-a    化合物     I-c147(g)   TFA   (ml)  MC  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min    0.350    1.30   5.00    3    MC∶MeOH＝7∶1    0.24    20.320ESI-MS(M++1)：5271H-NMR(CDCl3)：δ1.35(9H，s)，1.99-2.16(2H，m)，2.64-2.72(1H，m)，2.79-2.89(2H，m)，2.87(3H，s)，2.97(3H，s)，3.31(1H，d，J＝15.3，5.9Hz)，3.90(1H，t，J＝7.0Hz)，4.87-4.93(2H，m)，5.01(1H，dd，J＝9.0，6.7Hz)，5.16-5.29(1H，m)，5.44(1H，dd，J＝10.5，6.0Hz)，5.50(1H，brs)，6.37(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，6.92-6.98(2H，m)，7.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.09-7.13(2H，m)

    表D-148

    实施例148

    Phe(4-F)-N-Me-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                     R                                                  新戊基反应1   化合物    T4(g)   化合物   111(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂产物  量  (g)   0.630    0.780    0.770    0.35    25.00    48  nHx∶EA＝1∶2    I-a148    0.850反应2-a   化合物   1-a148(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)   0.800    2.50    12.50    4    MC∶MeOH＝9∶1    I-b148    0.600反应3   化合物   I-b148(g)   化合物   P4(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂产物  量  (g)   0.600   0.580    0.470    0.42    30.00    12  nHx∶EA∶MC    ＝1∶2∶1  I-c148    0.950反应4-b    化合物    I-c148(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min   0.950    0.140    13.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.58    20.96ESI-MS(M++1)：5571H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)δ0.71 and 0.99(9H，s)，1.43 and 1.46(9H，s)，1.28-1.40(2H，m)，2.43，2.81，2.97 and3.07(6H，s)，2.23-3.04(4H，m)，3.25-3.28(1H，m)，3.79(2/3H，m)，3.92(1/3H，dd，J＝9.8，4.6Hz)，5.58 and 5.53(1H，dd，J＝6.9-8.2，4.8-6.9Hz)，6.61 and 6.80(1H，d，J＝8.2Hz)，6.74-7.37(6H，m)

    表D-149

    实施例149

    Phe(4-F)-N-Me-D-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                              R                                           新戊基：D反应1  化合物  T4(g)  化合物  I12(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物  量  (g)  0.800  0.990   0.980    0.90  30.00    12  nHx∶EA＝1∶2  I-a149  1.250反应2-a  化合物  I-a149(g)  TFA  (ml)   MC   (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)  1.250  3.90   19.50    3    MC∶MeOH＝20∶1    I-b149    0.99反应3  化合物  I-b149(g)  化合物  P4(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)  1.000  0.970   0.780    0.71  50.00    5  nHx∶EA＝1∶2  I-c149  1.500反应4-h  化合物  I-c149(g)    Pd/C    (g)   MeOH   (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  1.500  0.230   20.00    2    MC∶MeOH＝20∶1    0.83    22.63 ESI-MS(M++1)：5571H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)δ0.62 and 0.84(9H，s)，0.88 and 1.35(2H，s)，1.40(9H，s)，2.45 and 2.82(3H，s)，2.84-2.95(3H，m)，3.04 and 3.10(3H，s)，3.23(1H，dd，J＝14.7，4.9Hz)，4.65(1H，dd，J＝8.0，2.3Hz)，5.28(1H，m)，5.45(1H，dd，J＝11.8，5.1Hz)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6 88(1H，dd，J＝8.0，2.3Hz)，7.01(2H，m)，7.10(1H，d，J＝2.3Hz)，7.25(2H，dd，J＝8.5，5.4Hz)

    表D-150A

    实施例150A(极性较弱)

    Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                            R                                                   CH2CF3：L，D-混合物反应1  化合物    T4(g)  化合物  I13(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    0.500    0.560    0.560    0.51    20.00    5.000    nHx∶EA＝1∶1  I-a150  0.980反应2-b  化合物  I-a150(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    0.980    0.500    20.00    2    MC∶MeOH＝15∶1    I-b150A  0.360(极性较弱)    I-b150B  0.280(极性较强)反应3  化合物  I-b150A(g)  化合物  P4(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物  量  (g)    0.360    0.310    0.270    0.27    15.00    12  nHx∶EA＝1∶1  I-c150A  0.32反应4-b  化合物  I-c150A(g)  Pd/C  (g)  MeOH  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min    0.310    0.150    10.00    2    EA∶MeOH＝15∶1    0.200    18.66ESI-MS(M++1)：5691H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)δ1.38 and 1.41(9H，s)，2.20，2.56，2.91，and 2.99(6H，s)，2.38-3.03(4H，m)，3.25 and 3.31(1H，d，J＝4.8Hz)，3.72(1H，t，J＝7.2Hz)，4.73(1H，brs)，5.53 and 5.57(1H d，J＝4.6Hz)，5.80(1H，q，J＝4.4Hz)，6.55-6.79(2H，m)，7.00-7.15(3H，m)，7.25-7.30(2H，m)

    表D-150B

    实施例150B(极性较强)

    Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                            R                                                   CH2CF3：L，D-混合物  反应3  化合物  I-b150B(g)  化合物  P4(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  0.270  0.240  0.200  0.20  15.00  1200 nHx∶EA＝1∶1 I-c150B  0.300反应4-b  化合物  I-c150B(g)  Pd/C   (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  0.300  0.150  10.00  2    EA∶MeOH＝20∶1    0.170    21.51ESI-MS(M++1)：5691H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)δ1.40(9H，s)， 2.19-2.40(2H，m)，273and 2.76(1H，d，J＝7.0Hz)，2.89(3H，s)，2.92-2.96(1Hm)，2.98(3H，s)，3.21 and 3.24(1H，d，J＝6.1Hz)，4.0.3(1H，t，J＝7.2Hz)，4.52-4.b1(1H，m)，5.36(1H，d，J＝5.5Hz).5.61(1H，tJ＝7.0Hz)，0.07(1H，d，5＝8.0Hz)，0.89(1H，dd，J＝7.9，24HZ)，7.01-7.10(3H，m)，7.24-7.29(2H，m)

    表D-151

    实施例151

    Phe(4-F)-N-Me-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                             R                                                            c-Hex反应1化合物  T4(g)  化合物   I14(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (br)  柱溶剂  产物  量  (g)  1.290    1.500    2.650    1.45    30.00    20  nHx∶EA＝1∶1    I-a151    0.700反应2-a化合物I-a151(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)0.700    4.00    20.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    I-b151    0.400反应3  化合物  I-b151(g)  化合物    P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间   (hr)      柱溶剂产物  量  (g)  0.400    0.380    0.760    0.41    20.00    20  nHx∶EA＝1∶1    I-c151  0.500反应4-a  化合物  I-c151(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min    0.500    4.00    20.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    0.400    20.140ESI-MS(M++1)：5691H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.72-1.68(10 H，m)，1.35 and 1.40(9H，s)，1.82-2.10(1H，m)，2.30-2.65(1H，m)，2.52(3H，s)，2.70-2.90(1H，m)，2.75(3H，s)， 2.75-2.90(1H，m)，3.05-3.40(3H，m)，3.60-3.85(1H，m)，5.05-5.20(2H，m)，6.35-6.75(2H，m)，6.75-7.20(5H，m)

    表D-152

    实施例152

    Phe(4-F)-N-Me-D-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                            R                                                         c-Hex：D反应1  化合物  T4(g)  化合物    I15(g)    CMPI    (g)  TEA  (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)  0.600    0.620    1.520    0.69  20.00    20 nHx∶EA＝1∶1  I-a152  0.540反应2-a化合物I-a152(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  0.540    3.00    15.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    I-b152    0.250反应3化合物I-b152(g)化合物    P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.250    0.240    0.470    0.26  15.00    20 nHx∶EA＝1∶1    I-c152    0.350反应4-a化合物I-c152(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  0.350    3.00    10.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    0.27    22.040ESI-MS(M++1)：5691H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ 0.65-1.70(11H，m)，1.38(9H，s)，2.15-2.35(1H，m)，2.25(3H，s)，2.75-3.05(1H，m)，2.95(3H，s)， 3.10-3.25(3H，m)，5.20-5.27(2H，m)，5.55-5.65(1H，m)，6.15-6.25(2H，m)，6.54 and 6.57(2H，d，J＝8.4 Hz)，6.75-6.95(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)

    表D-153

    实施例153

    Phe(4-F)-N-Me-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                             R                                                         CH2c-Hex反应1  化合物  T4(g)化合物    I16(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.950    1.300    1.150    1.10    38.00    15 nHx∶EA＝1∶1    I-a153  1.600反应2-a化合物I-a153(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  1.600    4.80    24.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    I-b153    0.840反应3化合物1-b153(g)化合物    P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  0.840    0.680    0.620    0.60    20.00    15 nHx∶EA＝1∶1    I-c153  1.100反应4-a化合物I-c153(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min  1.100    2.40    12.00    3    MC∶MeOH＝30∶1    0.50    21.154ESI-MS(M++1)：5831H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ 0.09-1.88(13H，m)，1.35 and 1.26(9H，s)，2.32-2.80(2H，m)，2.46 and 2.74(3H，s)，2.63-3.27(3H，m)，2.99 and 3.03(3H，s)，3.59-3.73 and 3.81-3.95(1H，m)，4.62-4.74 and 5.11-5.25(1H，m)，5.27-5.59(2H，m)，6.08(1/2H，brs)，6.44 and 6.63(1H，d，J＝7.9-8.3Hz)，6.77 and 6.87(1H，dd，J＝7.2-7.5 1.8-1.9Hz)，6.92-7 20(5H，m)，7.59(1/2H，brs)

    表D-154

    实施例154

    Phe(4-F)-N-Me-D-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                             R                                                       CH2c-Hex：D反应1  化合物  T4(g)化合物    I17(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物    量    (g)  0.730    1.000    0.900    0.80    29.00    15 nHx∶EA＝1∶1    I-a154    1.200反应2-a  化合物  I-a154(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  1.200    3.60    18.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    I-b154    0.740反应3化合物I-b154(g)化合物    P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (m反应时间    (hr)柱溶剂产物   量   (g)  0.740    0.600    0.540    0.50    17.00    15 nHx∶EA＝1∶1    I-c154    0.900反应4-a化合物I-c154(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  0.900    2.00    10.00    3    MC∶MeOH＝30∶1    0.24    25.144 ESI-MS(M++1)：5831H-NMR(CDCl3)：δ0.62-1.37(13H，m)，1.37(9H，m)，2.67-3.10(7H，m)，2.88(3H，s)，2.97(3H，s)，3.30 and 3.35(1H，d，J＝3.3-3.4Hz)，3.95(1H，t，J＝6.9Hz)，5.04 and 5.08(1H，d，J＝4 2-4.5Hz)，5.43 and 5.47(1H，d，J＝5.4-5.8Hz)，5.52(1H，brs)，6.37(1H，brs)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.79-7.09(4H，m)，7.11(1H，d，J＝5.2Hz)，7.14(1H，d，J＝5.4Hz)

    表D-155

    实施例155

    Phe(4-F)-N-Me-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                            R                                                          CH2Ph反应1化合物    T4(g)化合物    I18(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    0.800    1.000    1.230    0.89  20.00    20 nHx∶EA＝1∶1    I-a155    1.390反应2-b化合物    I-a155(g)    Pd/C    (g)  MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.390    0.300    20.00    20    MC∶MeOH＝20∶1    I.b155    0.840反应3化合物I-b155(g)化合物    P1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    0.770    0.710    0.720    0.52  15.00    20  nHx∶EA＝1∶1    I-c155    0.997反应4-a化合物I-c155(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.997    3.00    10.00    4    MC∶MeOH＝20∶1    0.68    19.710 ESI-MS(M++1)：5771H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ1.40 and 1.42(9H，s)，2.54(3H，s)，2.61-3.04(5H，m)，3.15-3.39(4H，m)，3.67-3.85(1H，m)，5.32-5.72(2H，m)，6.57-6.72(1H，m)，6.98-7.29(10H，m)

    表D-156

    实施例156

    Phe(4-F)-N-Me-D-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                            R                                                          CH2Ph：D反应1化合物  T4(g)  化合物  119(g)    CMPI    (g)    TEA    (m1)    THF    (mI)反应时间：    (hr)   柱溶剂   产物  量  (g)  0.800    0.800    1.230    0.89    20.00    20  nHx∶EA=1∶1    I-a156  1.140反应2-a化合物I-a156(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)  1.140    3.00    10.00    4    MC∶MeOH=20∶1    I-b156    0.990反应3化合物I-b156(g)化合物    P1(g)    CMPl    (g)    TEA    (ml)  THF  (m1)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物  量  (g)  0.770    0.710    0.720    O.52  20.00    20    nHx∶EA=1∶1    I-c156  0.960反应4-a化合物I-c156(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  0.960    3.00    10.00    4    MC∶McOH=20∶1    0.73    21.960ESI-Ms(M++1)：5771H-NMR(CDCl3)：δ61.42(9H，s)，2.47-2.65(4H，m)，2.97-3.25(2H，m)，3.04(3H，s)，3.15(3H，s)，3.32-3.51(3H，m)，4.01-4.15(1H，m)，6.75-6.80(1H，m)，6.82-7.45(1H，m)

    表D-157

    实施例157

    Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                 R                                            CH2Phe(4-F)反应1  化合物    T4(g)    化合物    I20(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物    量    (g)    0.960    1.370    1.180    1.10    38.00    15  nHx∶EA＝1∶2  I-a157  1.880反应2-a  化合物  I-a157(g)    TFA    (ml)   MC   (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.880    5.40    27.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    I-b157    1.220反应3  化合物  I-b157(g)    化合物    P1(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)    1.220    0.780    0.710    0.60    23.00    18  nHx∶EA＝1∶2  I-c157  1.550反应4-a  化合物  I-c157(g)    TFA    (ml)   MC   (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    1.550    3.30    16.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.73    21.035 ESI-MS(M++1)：5951H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ1.28 and 1.35(9H，s)，2.30-3.25(12H，m)，2.38 and 2.56(3H，s)，2.86 and 2.99(3H，s)，3.49-3.72(1H，m)，4.84-5.17(1H，m)，5.18-5.41(2H，m)，5.51-5.78(1H，m)，6.38 and 6.43(1H，d，J＝8.3Hz)，6.60-7.23(10H，m)

    表D-158

    实施例158

    Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                   R                                                CH2Phe(4-F)：D反应1  化合物  T4(g)    化合物    I21(g)  CMPI    (g)  TEA  (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  0.700    1.000  0.850  0.80  27.00    18 nHx∶EA＝1∶2  I-a158  1.120反应2-a  化合物  I-a158(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  1.120    3.30  16.50    3    MC∶MeOH＝20∶1    I-b158    0.880反应3  化合物  I-b158(g)  化合物  P1(g)  CMPI    (g)  TEA  (ml)    THF    (ml)反应时间        (hr)    柱溶剂    产物  量  (g)  0.880    0.560  0.500  0.50    16.00    15 nHx∶EA＝1∶2  I-c158  0.900反应4-a  化合物  1-c158(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min   0.900    2.00  10.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.30    23.049ESl-MS(M++1)：5951H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)d 1.34 and 1.37(9H，s)，2.38-2.51(1H，m)，2.53-2.82(5H，m)，2.86(3H，s)，2.88(3H，s)，3.04-3.15(1H，m)，3.21 and 3.26(1H，d，J＝6.4-6.3)，3.78-3.95(1H，m)，5.26-5.38(1H，m)，5.38-5.52(1H，m)，5.62(1H，brs)，6.27(1H，brs)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，6.83-7.22(9H，m)

    表D-159

    实施例159

    Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-C1)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                 R                                              CH2Ph(4-Cl)反应1化合物T4  (g)   化合物    I22(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物    量    (g)  1.080    1.630    1.330    0.91    20.00    16 nHx∶EA＝1∶1  I-a159  2.000反应2-a化合物I-a159(g)  TFA  (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  2.000    5.60    25.00    1    MC∶MeOH＝20∶1    I-b159    1.13反应3化合物I-b159(g)化合物    P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  1.130   0.861    0.777    0.53    20.00    3 nHx∶EA＝1∶1  I-c159  0.908反应4-a化合物I-c159(g)  TFA  (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC  0.908   1.96    10.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.625    21.59 ESI-MS(M++1)：6121H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)d 1.28 and 1.35(9H，s)，2.38 and 2.55(3H，s)，2.40-3.32(6H，m)，2.85 and 3.0(3H，s)，3.56 and3.72(1H，t，J＝8.8Hz)，4.92(2/5H，m)，5.20-5.50(5/2H，m)，5.60 and 5.78(3/5H，brs)，6.35-7.40(25/2H，m)

    表D-160

    实施例160

    Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-Cl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                 R                                           CH2Ph(4-Cl)：D反应1  化合物  T4  (g)    化合物    122(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物  量    (g)    0.519    0.781    0.639    0.44    10.00    16 nHx∶EA＝1∶1    I-a160    0.947反应2-a  化合物  I-a160(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    0.947    5.60    15.00    1    MC∶MeOH＝20∶1    I-b160    0.624反应3  化合物  I-b160(g)    化合物    P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物  量  (g)    1.130    0.476     0.430    0.30    15.00    3 nHx∶EA＝1∶1    I-c160    0.46反应4-a  化合物  I-c160(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min    0.460    1.00     5.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.300    19.53ESI-MS(M++1)：6121H-NMR(CDCl3)：d 1.35(9H，s)，1.30-2.96(5H，m)，2.88(3H，s)，2.89(3H，s)，3.03-3.35(1H，m)，3.83(3/4H，m)，5.29(2H，s)，5.43(6/4H，m)，6-20(3/4H，brs)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90-7.32(10H，m)

    表D-161

    实施例161

    Phe(4-F)-N-Me-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                              R                                           CH2Ph(4-OH)反应1  化合物  T4  (g)化合物  I24(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  1.300     2.600    1.730    1.09    30.00    3 nHx∶EA＝1∶1  I-a161  2.610反应2-a  化合物  I-a161(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)   2.610    6.47    33.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    I-b161    1.300反应3  化合物  I-b161(g)化合物    P4(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)   1.300    1.200    0.964    0.70    30.00    3  nHx∶EA＝1∶1    I-c161    1.880反应4-b  化合物  I-c161(g)    Pd/C    (g)  MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min   1.880    0.282    40.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.500    17.94ESI-MS(M++/)：5931H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)d 1.41 and 1.42(9H，s)，2.32 and 2.39(3H，s)，2.90 and 3.07(3H，s)，2.59-3.50(7H，m)，3.72and 3.85(1/2H，m)，5.05 and 5.30(1/2H，m)，5.60(1H，m)，6.50-7.43(11H，m)

    表D-162

    实施例162

    Phe(4-F)-N-Me-D-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                 R                                            CH2Ph(4-OH)：D反应1  化合物  T4(g)     化合物     125(g)    CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂产物  量  (g)    0.920     2.000    1.220   0.77    30.00    3  nHx∶EA＝1∶1  I-a162  1.550反应2-b  化合物  I-a162(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.550    0.233    20.00   12    MC∶MeOH＝20∶1    I-b162    0.977反应3  化合物  I-b162(g)    化合物    P4(g)    CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)    溶剂  产物  量  (g)    0.977    1.080    0.871   0.64  20.00    3  nHx∶EA＝1∶1  I-c162  1.330反应4-b  化合物  I-c162(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min    1.330    0.200    30.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.500    18.54 ESI-MS(M++/)：5931H-NMR(CD3OD)：δ1.45(9H，s)，2.42-2.75(4H，m)，3.02(3H，s)，2.34-3.15(2H，m)，3.32(1/5H，dd，J＝7.6，8.8Hz)，4.03(4/5H，t，J＝8.8Hz)，5.42-5.65(2H，m)，6.65-7.25(12H，m)

    表D-163

    实施例163

    Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-2-噻吩基)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                  R                                             CH2(2-噻吩基)反应1  化合物  T4  (g)    化合物    I26(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.670    0.916  0.820    0.56    20.00    16 nHx∶EA＝1∶1  I-a163  1.280反应2-a  化合物  I-a163(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  1.280    3.80  19.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    I-b163    0.513反应3  化合物  I-b163(g)   化合物    P1(g)  CMPI  (g)    TEA    (ml)    THF    (m l)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量    (g)  0.513    0.418  0.379    0.30    20.00    3 nHx∶EA＝1∶1  I-c163  0.587反应4-a  化合物  I-c163(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  0.587    1.32  10.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.35    23.7ESI-MS(M++1)：5831H-NMR(CDCl3+CD3OD)：(两种旋转异构体)δ1.30 and 135(9H，s)，1.80(1/3H，m)，2.25，2.58 and 2.88，3.0(6H，s)，2.0-3.25(5H，m)，3.35(2/3H，m)，3.60(1H，m)，4.90(1/3H，m)，5.27(2/3H，m)，5.37-5.64(1H，m)，6.40-6.72(2H，m)，6.72-7.20(8H，m)

    表D-164

    实施例164

    Phe(4-F)-N-Me-D-Ala(β-2-噻吩基)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                               R                                           CH2(噻吩基)：D反应1  化合物  T4  (g)     化合物     I26(g)  CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.760    1.040  0.930    0.64  20.00    16 nHx∶EA＝1∶1  I-a164  1.430反应2-a  化合物  I-a164(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  1.430    4.43  25.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    I-b164    0.500反应3  化合物  I-b164(g)    化合物    P1  (g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    产物    量    (g)  0.500    0.400  0.360    0.28    20.00    3  nHx∶EA＝1∶1    I-c164    0.857反应4-a  化合物  I-c164(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  0.857    1.92  15.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.33    21.7ESI-MS(M++1)：5831H-NMR(CDCl3)：δ1.35(9H，s)，2.17-3.20(7H，m)，2.91(3H，s)，2.95(3H，s)，3.28(1/2H，dd，J＝15.8，7.9Hz)，3.85(1/2H，t，J＝7.9Hz)，5.35 and 5.45(2H，m)，5.65(1H，brs)，6.28(2/3H，brs)，6.48-7.30(28/3H，m)

    表D-165

    实施例165

    Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-c-Pr)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2                                                         R                                                        CH2c-Pr反应1  化合物    T4(g)    化合物    I28(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.820    1.100   1.000    0.90    33.00    17  nHx∶EA＝1∶1  I-a165  1.260反应2-b  化合物  I-a165(g)    Pd/C    (g)   MeOH    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)  1.260    0.120    24.00    3    MC∶MeOH＝30∶1    I-b165    0.600反应3  化合物  I-b165(g)    化合物    P1(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)  0.600    0.540    0.490    0.50    16.00    18  nHx∶EA＝1∶1    I-c165    0.590反应4-a  化合物  I-c165(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)  反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min  0.590    1.40    7.00    3    MC∶MeOH＝30∶1    0.300    18.61 ESI-MS(M++1)：5411H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)δ0.85-0.78(5H，m)，1.39-1.91(2H，m)，1.47 and 1.49(9H，s)，2.34 and 2.69(3H，s)，2.49-3.38(4H，m)，2.98 and 3.03(3H，s)，3.75-3.48(1H，m)，5.06-5.15 and 5.49-5.67(2H，m)，6.65-6.88(2H，m)，7.04-7.43(5H，m)

    实施例166和176的合成方法如反应方案10所示。反应方案10：实施例166和176的合成方法

    以下将说明反应方案10中的合成方法。反应步骤1)

    向化合物P4、化合物I29和I30以及CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a166和I-a176。反应步骤2)

    向化合物I-a166和I-a176的二氧六环溶液中加入2N氢氧化钠然后室温搅拌。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3至4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b166和I-b176。反应步骤3)

    向化合物I-b166和I-b176、化合物T4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c166和I-c176。反应步骤4)

    向化合物I-c166和I-c176的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案10进行的实施例如表D-166和D-176所示。

    表D-166

    实施例166

    Phe(4-F)-N-Me-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2反应1  化合物  I29(g)    化合物     P4(g)    CMPI    (g)   TEA   (ml)   THF   (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    0.630     1.000    1.170    1.22    30.00    3  nHx∶EA  ＝1∶1    I-a166    1.070反应2  化合物  I-a166(g)  2NNaOH    (ml)二氧六环    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.070    2.50    20.00    3    MC∶MeOH＝20∶1  I-b166    1.030反应3  化合物  I-b166(g)   化合物    T4(g)   CMPI    (g)   TEA   (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    1.030    0.504    0.668    0.42    20.00    3  nHx∶EA  ＝1∶1    I-c166    0.595反应4  化合物  I-c166(g)   Pd(OH)2    (g)   MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.595    0.100    10.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.480    20.00ESI-MS(M++1)∶5631H-NMR(CD3OD)：(两种旋转异构体)δ1.40 and 1.49(9H，s)，2.75 and 2.90(3H，s)，2.95 and 3.15(3H，s)，2.53-3.50(5H，m)4.12(1H，m)，4.74 and 5.32(1H，m)，6.40-7.58(15H，m)

    表D-176

    实施例176

    Phe(4-F)-N-Me-D-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2反应1    化合物    130(g)   化合物    P4(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物    量    (g)    0.646    2.160    2.300    1.45   20.00    3  nHx∶EA  ＝1∶1    I-a176    1.030反应2    化合物    I-a176(g)  2NNaOH    (ml)  二氧六环    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂产物    量    (g)    1.030    2.40    20.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    I-b176    0.540反应3    化合物    I-b176(g)   化合物    T4(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    0.540    0.268    0.355    0.22    10.00    3  nHx∶EA  ＝1∶1    I-c176    0.450    反应4    化合物    I-c176(g)   Pd(OH)2    (g)   MeOH    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC     min    0.450    0.070    10.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.270    20.98 ESI-MS(M++1)：5631H-NMR(CD3OD)：δ1.46(9H，s)，2.50(3H，s)，2.82(3H，s)，2.72-3.13(3H，m)，3.402H，m)，4.20(1H，m)，5.48(1H，dd，J＝13.2，6.2Hz)，6.25(1H，brs)，6.35(2H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，7.05-7.45(8H，m)

    实施例167-171的合成方法如反应方案11所示。反应方案11：实施例167-171的合成方法

    以下将说明反应方案11中的合成方法。反应步骤1)

    向化合物T1、化合物I31至I35以及CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a167至I-a171。反应步骤2)

    向化合物I-a167至I-a171的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b167至I-b171。反应步骤3)

    向化合物I-b167至I-b171、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c167至I-c171。反应步骤4)    

    向化合物I-c167至I-c171的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案11进行的实施例如表D-167至D-171所示。

    表D-167

    实施例167

    Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2                                                      R                                                    CH2Phe反应1  化合物  T1(g)  化合物  131(g)  CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  0.570   1.180    0.900   0.80  24.00    5  nHx∶EA  ＝1∶2  I-a167  0.360反应2  化合物  I-a167(g)    Pd/C    (g)  MeOH    (ml)    反应时间    (hr)    产物    量    (g)  0.360    0.040    6.00    3    I-b167    0.260反应3  化合物  I-b167(g)   化合物    P1(g)    CMPI    (g)   TEA   (ml)  THF  (问)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  0.260   0.420    0.780   0.40  6.30  120  nHx∶EA  ＝1∶2  I-c167  0.060反应4  化合物  I-c167(g)   TFA   (ml)    MC    (ml)  反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min  0.060    0.20    0.70    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.01    21.813ESI-MS(M++1)：5771H-NMR(CDCl3)：δ1.30(3H，s)，1.34(9H，s)，2.37-2.62(3H，m)，2.51(3H，s)，3.07(1H，d，J＝14.5Hz)，3.24-3.41(2H，m)，3.73(1H，t，J＝8.3Hz)，4.48-4.57(1H，m)，5.37-5.58(2H，m)，6.50(1H，d，J＝9.0Hz)，6.75(1H，d，J＝9.3Hz)，6.77(1H，s)，6.97-7.37(9H，m)

    表D-168    

    实施例168

    Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2：非对映异构体混合物                                                   R                                                 CH2Phe：D反应1  化合物    T1(g)    化合物    I32(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物    量    (g)    0.390    0.820    0.640    0.60    16.00    5 nHx∶EA＝1∶2    I-a168    0.670反应2  化合物  I-a168(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)    反应时间    (hr)    产物    量    (g)    0.670    0.060    12.00    3    I-b168    0.500反应3   化合物  I-b168(g)   化合物   P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml) 反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    0.500    0.810    1.400    1.20    12.00    120 nHx∶EA＝2∶1    I-c168    0.210反应4   化合物   I-c168(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min    0.210    0.53    2.60    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.070    20.15/20.93ESl-MS(M++1)：5771H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ1.12-1.41(3H，m)，1.35(9H，s)，1.98 and 2.40(3H，s)，2.36(1H，s)，2.46-2.78(2H，m)，2.82-3.28(4H，m)，3.42-3 83(2H，m)，4.52-4.72(1H，m)，5.38-5.56(1H，m)，5.98-6.22(1H，m)，6.61-6.28(2H，m)，6.35-7.38(10H，m)

    表D-169

    实施例169

    Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2                                                   R                                                   i-Bu反应1  化合物  T1  (g)    化合物    I33(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物  量  (g)    1.560    1.770    2.310    1.68    60.00    12  nHx∶EA∶MC  ＝1∶1.5∶1  I-a169  2.390反应2  化合物  I-a169(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)    反应时间    (hr)    产物    量    (g)    2.390    0.360    80.00    12    I-b169    1.490反应3  化合物  I-b169(g)    化合物    P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    1.490    1.230    1.510    1.10    78.00    12  nHx∶EA＝1∶2  I-c169    0.910反应4-a  化合物  I-c169(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.850    1.30    1.30    4  MC∶MeOH＝25∶1    0.130    21.50 ESI-MS(M++1)：5431H-NMR(CD3OD)：δ0.79(6H，t，J＝7.0Hz)，1.27(3H，s)，1.46(9H，s)，1.51-1.79(3H，m)，2.54-2.67(2H，m)，2.76(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝14.3，5.6Hz)，3.21(1H，dd，J＝14.0，6.8Hz)，3.81(1H，t，J＝6.5-7.1Hz)，4.56(1H，dd，J＝14.1，6.4Hz)，5.39(1H，brs)，5.78(1H，brs)，6.61(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93-7.14(6H，m)，7.45(1H，brs)

    表D-170

    实施例170

    Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2                                              R                                            Et：D反应1  化合物   TI(g)    化合物    I34(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)   0.147    0.150   0.220    0.16    3.00    12 nHx∶EA＝1∶1    I-a170    0.251反应2  化合物  I-a170(g)    Pd/C    (g)  MeOH    (ml)  反应时间    (hr)    产物    量    (g)   0.250    0.150   5.00    3    I-b170    0.151反应3  化合物  I-b170(g)   化合物    P1(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)   0.150    0.18   0.160    0.12    3.00    16 nHx∶EA＝1∶1    I-c170    0.145反应4  化合物  I-c170(g)    TFA    (ml)  MC  (ml)反应时间      (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min   0.140    0.60   3.00    2.5    FA∶MeOH＝20∶1    0.075    19.5ESI-MS(M++1)：5151H-NMR(CDCl3)：δ0.57(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.37(9H，s)，1.63-1.82(2H，m)，1.70-1.92(2H，m)，2.59-2.71(2H，m)，2.72(3H，s)，3.03-3.21(2H，m)，3.84(1H，t，J＝7.0Hz)，4.60(1H，q，J＝6.0Hz)，5.51(1H，brs)，5.84(1H，d，J＝7.3 Hz)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91-7.03(5H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.54(1H，s)

    表D-171

    实施例171

    Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Val-Tyr(3-tBu)-NH2                                           R                                        i-Pr：D反应1  化合物  T1(g)    化合物    I35(g)    CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)  0.144    0.170    0.150    0.17    3.6    12 nHx∶EA＝3∶2    I-a171    0.120反应2  化合物  I-a171(g)    Pd/C    (g)    MeOH    (ml)    反应时间    (hr)    产物    量    (g)  0.120    0.020    5.00    1.5    I-b171    0.080反应3  化合物  I-b171(g)    化合物    P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂产物  量  (g)  0.080    0.190    0.170    0.12    2.00    30 nHx∶EA＝2∶3  l-c171  0.050反应4  化合物  I-c171(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC     min  0.050    0.36    1.00    3    MC∶MeOH＝7∶1    0.02    20.40ESI-MS(M++1)：5291H-NMR(CDCl3)：δ0.69(3H，d，J＝6.7Hz)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，1.16(3H，s)，1.36(9H，s)，1.76-1.92(1H，m)，2.27-2.44(1H，m)，2.52-2.70(2H，m)，2.82(3H，s)，3.03-3.24(2H，m)，4.54-4.62(1H，m)，5..47(1H，brs)，5.76(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，6.87-7.06(4H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.37(1H，brs)

    实施例172和173的合成方法如反应方案12所示。反应方案12：实施例172和173的合成方案

    以下将说明反应方案12中的合成方法。反应步骤1)

    向化合物T1、化合物I36和I37以及CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a172和I-a173。反应步骤2)

    向化合物I-a172和I-a173的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b172和I-b173。反应步骤3)

    向化合物I-b172和I-b173、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c172和I-c173。    反应步骤4)

    向化合物I-c172和I-c173的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案12进行的实施例如表D-172和D-173所示。

    表D-172

    实施例172

    (2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}

    氨基甲酰基)环戊基]-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺反应1   化合物    T1(g)    化合物    I36  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    0.600    1.050    0.973    0.70    20.00    3  nHx∶EA  ＝1∶1    I-a172    1.210反应2    化合物    I-a172(g)    Pd(OH)2    (g)    MeOH    (ml)    反应时间    (hr)    产物    柱溶剂    1.210    0.182    30.00    3    I-b172    MC∶MeOH＝20∶1反应3    化合物    I-b172(g)    化合物    P1  (g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    产物    量    (g)    0.744    1.170    1.050    0.72    20 00    52    nHx∶EA    ＝1∶1    I-c172    0.518    反应4    化合物    I-c172(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min    0.518    1.330    10.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.130    19.59ESI-MS(M++1)：5271H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ1.30 and 1.40(9H，s)，1.15-2.42(8H，m)，2.52-2.80(2H，m)，2.86 and 2.92(3H，s)，3.02-3.35(2H，m)，3.58 and 3.85(1H，m)，4.30 and 4.61(1H，m)，5.68(1H，brs)，6.08-6.42(1H，m)，6.51-7.39(7H，m)

    表D-173

    实施例173

    (2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}

    氨基甲酰基)环己基]-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺反应1  化合物  T1(g)   化合物    I37(g)    CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    0.708    1.310    0.766    0.84    20.00    3  nHx∶EA  ＝1∶1    I-a173    1.400反应2  化合物  I-a173(g)    Pd(OH)2    (g)    MeOH    (ml)    反应时间    (hr)    产物    量    (g)    1.400    0.210    30.00    3    I-b173    0.934反应3  化合物  I-b173(g)   化合物    P1(g)    CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    0.930    1.410    1.270    0.87    30.00    120  nHx∶EA  ＝1∶1    I-c173    0.271反应4  化合物  I-c173(g)    TFA    (ml)    MC    (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC     min    0.271    0.700    5.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.030    24.76ESI-MS(M++1)：5411H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ1.30 and 1.40(9H，s)，1.15-2.50(10H，m)，2.52-2.80(2H，m)，2.86 and 2.92(3H，s)，3.02-3.35(2H，m)，3.58 and 3.85(1H，m)，4 30 and 4.61(1H，m)，5.68(1H，brs)，6.08-6.42(1H，m)，6.51-7.39(7H，m)

    实施例174的合成方法如反应方案13所示。反应方案13：实施例174的合成方案

    以下将说明反应方案13中的合成方法。反应步骤1)

    向化合物T1、化合物I38和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a174。

    反应步骤2)

    向化合物I-a174的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b174。反应步骤3)

    向化合物I-b174、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到

    的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c174。反应步骤4)    

    向化合物I-c174的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案13进行的实施例如表D-174所示。表D-174实施例174Phe(4-F)-N-Me-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2反应1化合物T1(g)  化合物  138(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)  0.633   0.660  0.756  0.37  15.00    24 nHx∶EA  ＝1∶2    I-a174    0.670反应2  化合物  I-a174(g)  TFA  (ml)  MC  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)   0.670    2.00    10.00    1    MC∶MeOH＝10∶1  I-b174    0.518反应3  化合物  I-b174(g)  化合物  P1(g)  CMPI    (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)   0.518    0.809    0.730    0.40    10.00    36nHx∶EA＝1∶2  I-c174  0.393反应4  化合物  I-c174(g)  TFA  (ml)  MC  (ml)反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min   0.393    1.00    5.00    1  MC∶MeOH＝15∶1  0.162    17.54ESI-MS(M++1)：5291H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ1.02 and 1.03(9H，s)，1.35 and 1.36(9H，s)，2.75(3H，s)，2.70 and 3.00(4H，m)，3.12(1H，dd，J＝10.3，6.3Hz)，3.60 and 3.82(1H，m)，4.64(1H，m)，5.50(1H，brs)，5.80 and 6.00(1H，brs)，6.70(1H，s)，6.80-7.15(6H，m)

    实施例175的合成方法如反应方案14所示。反应方案14：实施例175的合成方案

    以下将说明反应方案14中的合成方法。反应步骤1)

    向Tyr(O-Bn，3-tBu)-OMe、化合物Boc-Tle-OH和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a175。反应步骤2)

    向化合物I-a175的DMF溶液中于冷却下加入氢化钠和碘甲烷然后室温搅拌。将反应混合物在冷却下与水混合，加入1N盐酸进行中和然后用EA/nHx(1/2)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤3次，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b175。反应步骤3)

    向化合物I-b175的甲醇溶液中加入28％氨水然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c175。反应步骤4)

    向化合物I-c175的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-d175。反应步骤5)

    向化合物I-d175、化合物P4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-e175。反应步骤6)

    向化合物I-e175的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案14进行的实施例如表D-175所示。

    表D-175

    实施例175

    Phe(4-F)-N-Me-Tle-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2反应1Tyr(O-Bn，3-tBu)-  OMe(g)Boc-Tle-OH    (g)  CMPI    (g)   TFA   (ml)    THF    (ml) 反应时间  (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    1.720    1.280    1.410    1.40    34.00    12 nHx∶EA＝5∶1  I-a175  2.200反应2  化合物  I-a175(g)    NaH    (g)  碘甲烷    (ml)   DMF   (ml)  反应时间   (hr)  柱溶剂  产物    量    (g)    2.200    0.480    2.22    22.00    1 nHx∶EA＝5∶1  I-b175    1.930反应3  化合物  I-b175(g)    NH4OH    (ml)    MeOH    (ml)  反应时间   (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    1.930    130.00    230.00    20    nHx∶EA＝2∶1  I-c175    0.564反应4  化合物  I-c175(g)   TFA   (ml)    MC    (ml)  反应时间   (hr)    柱溶剂  产物    量    (g)    0.680    2.78    8.00    1.5  MC∶MeOH＝20∶1  I-d175    0.500反应5  化合物  I-d175(g)  化合物   P1(g)    CMPI    (g)    TEA    (ml)  THF  (a)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    0.500    0.951    0.546    0.50    1Z50    12 nHx∶EA＝2∶1  I-d175  0.254反应6  化合物  I-d175(g)  Pd(OH)2  (g)    MeOH    (ml)  反应时间  (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC     min    0.250    0.050    10.00    3    MC∶MeOH＝15∶1  0.098    19.280 ESI-MS(M++1)：5431H-NMR(CDCl3)：δ0.80(9H，s)，137(9H，s)，2.68(1H，dd，J＝13.6，7.3Hz)，2.85-3.01(2H，m)，2.92(3H，s)，2.98(3H，s)，3.11-3.22(1H，m)，3.94(1H，J，J＝7.0Hz)，5.19(1H，s)，5.22(1H，brs)，5.37(1H，dd，J＝10.5，5.6Hz)，5.98(1H，brs)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.94-7.00(2H，m)，7.07-7.14(3H，m)

    反应方案15中的中间体的制备方法如以下参考实施例中所示。实施例177-180的中间体的结构式如表C-5所示。    表C-5实施例177-180的中间体参考实施例27中间体P6-P8的合成

    合成方案如下所示。中间体P6-P8的合成方案

    以下将说明中间体P6-P8的合成方法。

    F-吡啶基碘化物[2-氟-4-(碘甲基)吡啶和2-氟-5-(碘甲基)吡啶]参照J.Med.Chem.，1998，41(23)，4615进行合成。P7和P8按照与合成P6类似的方法用上述2-氟-5-(碘甲基)吡啶和4-(碘甲基)-1-(三氟甲基)苯合成。反应步骤1)

    向甘氨酸乙酯盐酸盐、CS2和水的THF溶液中滴加碳酸钾和碘甲烷然后室温搅拌。反应完全后，将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；向所得到的残余物在DMSO/水混合物的溶液中逐渐滴加碳酸钾，然后在用冰冷却下逐渐滴加碘甲烷，然后于室温下搅拌。将反应混合物与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a177-I。    反应步骤2)

    向化合物I-a177-I和叔丁醇钾的THF溶液中，在搅拌的同时于-78℃下逐渐滴加F-吡啶基碘化物。将反应混合物与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b177-I。反应步骤3)

    向化合物I-b177-I在乙醇/水/二氧六环混合物的溶液中加入饱和氯化氢/乙醇溶液然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c177-I。反应步骤4)

    向化合物I-c177-I和碳酸钠的二氧六环/水溶液中于冷却下逐渐滴加Z-Cl然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-d177-I。反应步骤5)

    向化合物I-d177-I的二氧六环溶液中加入2N氢氧化钠然后室温搅拌。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到中间体P6。

    结果如表E-46至E-48所示。

    表E-46

    中间体P6

    3-(2-氟-4-吡啶基)-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸  反应1-a Gly-OEt Hcl(g)    K2CO3    (g)碘甲烷(ml)    Cs2    (ml)  THF/H2O    (ml)反应时间    (hr)  产物  量  (g)    20.000    19.890    8.96    8.66 60.00/14.00    1粗品中间体  27.061  反应1-h  粗品中间体(g)    K2CO3    (g)碘甲烷    (ml)DM SO/H2O    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    12.000    8.590    3.90    60.00/    14.00    0. 5nHx∶EA＝5∶1  I-a177-1  11.7000  反应2  I-a177-I(g)-2-氟-4-(碘甲基)吡啶(ml)   tBuOK    (g)    THF    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    2.000    2.520    1.190    32.00    2.50nHx∶EA＝7∶1  I-b177-1  2.480  反应3  I-b177-I(g)  HCl(饱和的乙醇溶液)    (ml)EtOH/H2O    (ml)二氧六环    (ml)反应时间    (hr)  产物  量  (g)    2.480    11.50    11.50/    11.50    6    16  I-c177-I  1.33  反应4  I-c177-I(g)    ZCl    (ml)    Na2CO3    (g)  二氧六环/H2O    (ml)反应时间    (hr)  产物  量  (g)    1.330    0.99    1.000    18.00/18.00    2    1-d177-1  1.36  反应5  I-d177-I(g)    NaOH    (g)    EtOH/H2O    (ml)    反应时间    (hr)    量    (g)    1.330    0.314    30.00/10.00    1.500    1.200

    表E-47

    中间体P7

    3-(2-氟-5-吡啶基)-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸反应1-a Gly-OEt HCl(g)    K2CO3    (g)碘甲烷(ml)    CS2    (ml)  THF/H2O    (ml)反应时间    (hr)  产物  量  (g)    20.000    19.890    8.96    8.6660.00/14.00    1粗品中间体  27.061  反应1-b粗品中间体    (g)    K2CO3    (g)碘甲烷    (ml)DMSO/H2O    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    12.000    8.590    3.9060.00/14.00    0.5  5.1  I-a178-I  11.7000反应2  I-a178-I(g)2-氟-5-(碘甲基)吡啶(ml)    tBuOK    (g)    THF    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    3.990    8.37    2.380    60.00    3.00  nHx：EA  I-b178-I    4.300    反应3    I-b178-I(g)    HCl(饱和的    乙醇溶液)    EtOH/H2O    (ml)二氧六环    (ml)反应时间    (hr)  产物    量    (g)    4.300    20.00    12.00/12.00    10.00    16  I-c178-I    1.880  反应4  I-c178-I(g)    ZCl    (ml)  Na2CO3    (g)二氧六环/  H2O(ml)反应时间    (hr)  产物    量    (g)    1.880    1.40    1.410 25.00/25.00    2  I-d178-I    2.940  反应5  I-d178-I(g)    NaOH    (g)    EtOH/H2O(ml)    反应时间    (hr)    Amount    (g)    2.620    0.606    40.00/10.00    1.500    2.400

    表E-48

    中间体P8

    2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸反应1-aGly-OEt-HCl(g)    K2CO3    (g)碘甲烷    (ml)    CS2    (ml)  THF/H2O    (ml)   反应时间    (hr)  产物  量  (g)   20.000    19.890    8.96    8.66 60.00/14.00      1粗品中间体  27.061反应1-b粗品中间体    (g)    K2CO3    (g)碘甲烷    (ml)  DMSO/H2O    (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)   12.000    8.590    3.90    60.00/    0.5 nHx∶EA＝5∶1    I-a179-I    11.700反应2   I-a179-I(g)4-(碘甲基)-1-(三氟甲基)苯(ml)    tBuOK    (g)  THF  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    2.120    3.220    1.270    40.00    2nHx∶EA＝7∶1  I-b179-I  3.730反应3   I-b179-I(g)  HCl(饱和的乙醇溶液)  EtOH/H2O    (ml)  二氧六环    (ml)  反应时间    (hr)  产物  量  (g)    1.620    6.50  6.50/6.50    3.00    16    I-c179-I    0.737反应4   I-c179-I(g)    ZCl    (ml)    Na2CO3    (g)  二氧六环    H2O(ml)反应时间    (hr)  产物    量    (g)    0.737    0.45    0.450  9.00/9.00    1    I-d179-I    1.090反应5   I-d177-I(g)    NaOH    (g)    EtOH/H2O(ml)    反应时间    (hr)    量    (g)    1.090    0.186    9.00/9.00    1.5    1.010(参考实施例28)中间体P9的合成

    合成方案如下所示。中间体P9的合成方案

    以下将说明中间体P9的合成方法。反应步骤1)

    向金属钠的乙醇溶液中滴加丙二酸二乙酯和4-(氯甲基)-1-氟苯然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩得到粗品形式的化合物I-a180-I。反应步骤2)

    向化合物I-a180-I的乙醇溶液中加入氢氧化钾然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，与水混合并用乙醚洗涤。加入1N盐酸将水层调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到中间体P9。

    结果如表E-49所示。

    表E-49

    中间体P9

    2-(乙氧羰基)-3-(4-氟苯基)丙酸反应1  丙二酸二乙酯    (g)4-(氯甲基)-1-氟苯    (ml)金属钠    (g)    EtOH    (ml)  产物  量  (g)    15.000    10.90    2.180    120.00    I-a180-I    25.000反应2    I-a180-I    (g)    KOH    (g)    EtOH    (ml)    量                                   (g)    2.160    5.170    160.00                   1.400

    实施例177A至179B的合成方案如反应方案15所示。反应方案15：实施例177A至179B的合成方案

    N-Me-Val-N-Me-Tyr I-a177A(极性较弱) 实施例177A(极性较弱)

    (3-tBu)-NH2      I-a177B(极性较强) 实施例177B(极性较强)

    以下将参照实施例177A和177B说明反应方案15中的合成方法：反应步骤1)

    向化合物P6、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a177A(极性较弱)和化合物I-a177B(极性较强)。反应步骤2)

    向化合物I-a177A(极性较弱)和化合物I-a177B(极性较强)的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    实施例178(178A和178B)和实施例179(179A和179B)按照与以上类似的方法进行，所不同的是分别用P7和P8代替P6。

    按照反应方案15进行的实施例如表D-177A至D-179B所示。

    表D-177A

    实施例177A：极性较弱

    (2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-

    [2-氨基-3-(2-氟-4-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰

    胺反应1 N-Me-Val-N-Me- Tyr(3-tBu)-NH2    (g)   化合物    P6(g)   CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)  反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量  (g)    0.776    0.886    0.711    0.45    30.00    16 nHx∶EA＝1∶1  I-a177A  0.275  I-a177B  0.288反应2  化合物  I-    a177A(g)  Pd(OH)2    (g)    MeOH    (ml) 反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.275    0.042    20.00    3 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.160    17.50ESI-MS(M++1)：5301H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.32，0.42 and 0.60，0.88(6H，d，J＝7.1-7.9Hz)，1.37 and 1.42(9H，s)，2.00-2.20(1H，m)，2.52 and2.91，2.95(6H，s)，2.60-3.28(4H，m)，2.95(3H，s)，3.75(1/2H，dd，J＝8.8，6.1Hz)，3.95(1/2H，t，J＝8.8Hz)，4.65 and 5.00(1H，d，J＝8.8Hz)，4.96 and 5.47(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，5.60 and 6.05(1H，brs)，6.60 and 6.15(1H，d，J＝8.8Hz)，6.70 and 7.04(2H，m)，6.92 and 7.12(2H，m)，8.12(1H，m)

    表D-177B

    实施例177B：极性较强

    (2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-

    [2-氨基-3-(2-氟-4-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰

    胺反应2化合物I-a177B(g)Pd(OH)2    (g)  MeOH    (ml)反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.288    0.043    20.00    3  MC∶MeOH  ＝20∶1    0.160    15.48ESI-MS(M++1)：5301H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.46，0.72 and 0.78，0.91(6H，d，J＝7.1-7.9Hz)，1.32 and 1.38(9H，s)，2.15-2.40(1H，m)，2.50，2.83，and 3.0，3.08(6H，s)，2.40-3.40(5H，m)，3.70 and 3.90(1H，dd，J＝8.8，3.5-4.4Hz)，4.81 and 5.05(1H，d，J＝9.7Hz)，4.99 and 5.52(2H，m)，6.05 and 6.49(1H，brs)，6.48 and 6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.74 and 6.76，6.82(2H，brs)，6.90-7.18(2H，m)，8.12(1H，d，J＝6.2Hz)

    表D-178A

    实施例178A：极性较弱

    (2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-

    [2-氨基-3-(2-氟-5-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰

    胺反应1 N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(g) 化合物  P7(g)  CMPI    (g)    TEA    (ml)    THF    (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    1.000    1.140    0.917    0.58    20.00    3 nHx∶EA＝1∶1  I-a178A  0.380  I-a178B  0.100反应2  化合物  I-a178A(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.380    0.057  10.00    3 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.210    17.76ESI-NS(M++1)：5301H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.32，0.42 and 0.60，0.89(6H，d，J＝7.1-7.9Hz)，1.37 and 1.42(9H，s)，2.00-2.30(1H，m)，2.50，2.90and 2.94，2.95(6H，s)，2.58-3.29(4H，m)，3.70(1/2H，dd，J＝8.8，6.1Hz)，3.90(1/2H，t，J＝8.8Hz)，4.67 and 5.04(1H，d，J＝8.8Hz)，4.95and 5.47(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，5.70(1H，brs)，6.05 and 6.65(1H，brs)，6.58 and 6.65(1H，d，J＝8.8Hz)，6.75-6.99(2H，m)，7.10 and7.18(1H，brs)，7.58-7.75(1H，m)，8.12(1H，m)

    表D-178B

    实施例178B：极性较强

    (2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-

    [2-氨基-3-(2-氟-5-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰

    胺反应2  化合物  I-a178B(g)  Pd(OH)2  (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    HPLC    min  0.100    0.015    5.00    3 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.040    15.65ESI-MS(M++1)：5301H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.50，0.75 and 0.77，0.95(6H，d，J＝7.1-7.9Hz)，1.32 and 1.39(9H，s)，2.00-2.30(1H，m)，2.47，2.83 and 3.0，3.05(6H，s)，2.18-3.42(4H，m)，3.61 and 3.82(1H，dd，J＝8.8，3.5-4.0Hz)，4.85 and 5.07(1H，d，J＝9.7Hz)，5.57 and 5.70，5.79，6.11(2H，m and brs)，6.55 and 6.65(1H， d，J＝7.9-8.8Hz)，6.73，6.88 and 6.97(2H，m)，7.13(1H，brs)，7.60-7.75(1H，m)，7.97 and 8.05(1H，brs)

    表D-179A

    实施例179A：极性较弱

    (2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-

    {2-氨基-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基

    丁酰胺反应1 N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(g)化合物  P8(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物  量  (g)    0.513  0.626  0.435    0.3    30.00    3nHx∶EA＝    1∶1  I-a179A  0.330  I-a179B  0.332反应2  化合物  I-a179A(g)Pd((OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.330    0.049  10.00    3 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.136    19.89ESI-MS(M++1)：5791H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.49，0.74 and 0.79，0.93(6H，d，J＝6.3-6.8Hz)，1.34 and 1.39(9H，s)，2.25-2.48(1H，m)，2.53，2.79and 3.01，3.05(6H，s)，2.58-3.40(4H，m)，3.74 and 3.90(1H，m)，4.87 and 5.07(1H，d，J＝10.5-10.9Hz)，5.38-5.10(2H，m)，6.20(2/3H,brs)，6.40 and 6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.58(1/3H，brs)，6.73 and 6.97(1H，d，J＝7.9-8.4Hz)，7.12(1H，7.27-7.30(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)

    表D-179B

    实施例179B：极性较强

    (2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-

    {2-氨基-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基

    丁酰胺    反应2  化合物  I-a179B(g)  Pd(OH)2    (g)  MeOH  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    HPLC     min    0.332  0.049  10.00    3 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.123    22.09ESI-MS(M++1)：5791H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.33，0.36 and 0.55，0.87(6H，d，J＝6.4-6.9Hz)，1.37 and 1.41(9H，s)，2.00-2.20(1H，m)，2.56 2.82 and 2.98(6H，s)，2.60-3.21(4H，m)3.77 and 3.96(1H，m)，4.67 and 5.02(1H，d，J＝10.6-10.9Hz)，4.96 and 5.45(1H       dd，J＝9.0-11.3，3.4-6.0Hz)，5.67 and 6.04(1H，brs)，6.57 and 6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.74 and 6.94(1H，dd，J＝8.0-9.8，1.8-2.1Hz)，7.08 and 7.16(1H，d，J＝1.9Hz)，7.27-7.37(2H，m)，7.52-7.60(2H，m)

    实施例180A和B的合成方法如反应方案16所示。反应方案16：实施例180A和B的合成方法

    N-Me-Val-N-Me-Tyr    I-a180A(极性较弱  )    实施例180A(极性较弱)

    (3-tBu)-NH2         I-a180B(极性较强)      实施例180B(极性较强)

    以下将说明反应方案16中的合成方法：反应步骤1)

    向化合物P9、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、EDCL和HOBT的DMF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩然后通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a180A(极性较弱)和化合物I-a180B(极性较强)。反应步骤2)    

    向化合物I-a180A(极性较弱)和化合物I-a180B(极性较强)的乙醇溶液中于冷却下加入硼氢化钠然后室温搅拌。将反应混合物与1N盐酸混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(极性较弱的化合物和极性较强的化合物)。

    按照反应方案16进行的实施例如表D-180A和B所示。

    表D-180A

    实施例180A：极性较弱

    (2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基]-2-

    {2-[(4-氟苯基)甲基]-3-羟基-N-甲基丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁

    酰胺反应1N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-N2    (g)化合物  P9(g)  EDCI  (g)  HOBT  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂  产物  量    (g)    1.500    1.29  1.030  0.824  1.08  30.00  25nHx∶EA＝1∶1  I-a180A  0.700  I-a180B  0.820反应2  化合物I-a180A(g)NaBH4    (g)  EtOH  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.700    0.490  30.00    3    MC∶MeOH＝20∶1    0.17    21.83ESI-MS(M++1)：5441H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.48，0.74 and 0.76，0.92(6H，d，J＝6.0-7.2Hz)，1.35 and 1.39(9H，s)，2.05-2.50(1H，m)，2.50，2.80 and 2.98，3.01(6H，s)，2.40-3.36(5H，m)，3.50-3.70(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，4.90 and 5.08(1H，J＝10.6Hz)，5.45(1H，m)，5.50 and 6.05(1H，brs)，5.70and 6.20(1H，brs)，6.44 and 6.64(1H，d，J＝8.8-8.3Hz)，6.73-7.15(7H，m)

    表D-180B

    实施例180B：极性较强

    (2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-

    {2-[(4-氟苯基)甲基]-3-羟基-N-甲基丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁

    酰胺反应2  化合物  I-a180B(g)  NaBH4    (g)  EtOH  (ml)反应时间    (hr)  柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0 820    0.492    30.00    3 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.060    23.95ESI-MS(M++1)：5441H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.17-0.20 and 0.44，0.84(6H，m and d，J＝6.5-6.7Hz)，1.36 and 1.40(9H，s)，2.00-2.20(1H，m)，2.41和2.90，2.92(6H，s)，2.67-4.00(13H，m)，4.73和5.00(1H，d，J＝10.5Hz)，5.20和5.35(1H，m)，5.83和6.18(1H，brs)，6.38和b.51(1H，brs)6.62和6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75-7.20(8H，m)

    实施例181和182的合成方法如反应方案17所示。反应方案17：实施例181和182的合成方案

    N-Me-Val-N-Me-Tyr    I-a181    实施例181

    (3-tBu)-NH2

    以下将参照实施例181说明反应方案17中的合成方法：反应步骤1)

    向化合物Boc-Ala(β-4-吡啶基)-OH、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a181。反应步骤2)

    向化合物I-a181的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    实施例182的化合物按照与实施例181类似的方法用Boc-Ala(β-4-吡啶基)-OH制得。

    按照反应方案17进行的实施例如表D-181和D-182所示。

    表D-181

    实施例181

    Ala(β-4-吡啶基)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2反应1N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(g)Boc-Ala(β-4-吡啶基)-OH(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂产物    量    (g)    0.680    0.500  0.960    0.52  15.00    24 MC∶MeOH  ＝30∶1    I-a181    0.800反应2    化合物    I-a181(g)    TFA  MC  (ml)反应时间    (hr)    柱溶剂  量  (g)    HPLC    min    0.800    4.00  20.00    3  MC∶MeOH＝20∶1  0.450    13.30ESI-Ms(M++1)：5121H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.40，0.72 and 0.82，0.96(6H，d，J＝6.3-6.7Hz)，1.37 and 1.42(9H，s)，2.05-2.30(1H，m)，2.51，2.89 and 2.94，2.96(6H，s)，2.59-3.30(4H，m)，4.65-5.05(1H，m)，5.30(1H，s)，5.45-5.05(1H，m)，6.30-6.45(1H，m)，6.60-7.05(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.20-8.25(2H，m)

    表D-182

    实施例182

    Phe(4-CN)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2反应1 N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(g)Boc-Phe(4-CN)-  OH(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂产物  量  (g)    0.620    0.500  0.660    0.48  15.00    24 MC∶MeOH  ＝30∶1  I-a182  0.900反应2  化合物  I-a182(g)    TFA  MC  (ml)反应时间  (hr)  柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.900    4.00  20.00    4 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.520    16.82ESI-MS(M++1)：5361H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.48，0.76and 0.85，0.94(6H，J＝6.3-6.8Hz)，1.37 and 1.43(9H，s)，2.20-2.70(1H，m)，2.55，2.85 and2.95，3.05(6H，s)，3.15-3.40(2H，m)，3.65-3.85(2H，m)，4.75-5.20(2H，m)，5.40-5.50(1H，m)，6.40-6.65(1H，m)，6.75-6.85(1H，m)，6.95-7.15(1H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.58-7.63(2H，m)

    实施例183的合成方法如反应方案18所示。反应方案18：实施例183的合成方案

    以下将说明反应方案18中的合成方法：反应步骤1)

    向Z-Trp-OH、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a183。反应步骤2)

    向化合物I-a183的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。

    按照反应方案18进行的实施例如表D-183所示。

    表D-183

    实施例183

    Trp-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2反应1 N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(g)Z-Trp-OH(g)  CMPI  (g)  TEA  (ml)  THF  (ml)反应时间  (hr)柱溶剂  产物    量    (g)    0.620    0.700  0.660  0.48  15.00    24 MC∶MeOH  ＝30∶1  I-a183  0.700  反应2  化合物  I-a183(g)  Pd(OH)2  MeOH  (ml)反应时间    (hr)柱溶剂    量    (g)    HPLC    min    0.700    0.100  20.00    24 MC∶MeOH  ＝20∶1    0.380    18.14ESI-MS(M++1)：5501H-NMR(CDCl3)：(两种旋转异构体)δ0.39，0.73 and 0.79，0.93(6H，d，J＝6.3-6.7Hz)，1.33 and 1.39(9H，s)，2.15-2.35(2H，m)，2.37，2.75and 2.95，3.05(6H，s)，2.60-3.15(2H，m)，3.25-3.40(2H，m)，3.80-4.05(1H，m)，4.70-5.10(1H,m)，6.30-6.55(1H，m)，6.65-7.20(5H，m)，7.40-7.60(2H，m)试验实施例1胃动素受体结合试验    

    胃动素受体结合试验以如下方式进行[Vantrappen等，Regul.Peptides，15，143(1986)]。从屠宰的兔子获取十二指肠，分离出粘膜并在50mM Tris缓冲液中匀浆以制备蛋白样品。将蛋白样品与125I胃动素25 pM一起保温，然后测定与蛋白结合的放射性。将加入大大过量的胃动素(10-7M)和不加胃动素时放射性之间的差异定义为特异性结合。化合物的活性用IC50(nM)表达，其为足够使特异性结合降低50％的浓度。结果如表F-1至F-3所示。试验实施例2对来自兔子的十二指肠纵肌样品收缩的作用

    通过如下方法研究对于胃动素引起的来自兔子的十二指肠纵肌样品收缩的作用。将来自屠宰的兔子的十二指肠样品(5×15mm)悬浮在器官浴(10ml)中使纵肌可以垂直运动；器官浴中填充有28℃的Krebs溶液。向Krebs溶液中连续通入混合气体(95％O2和5％CO2)并通过等张传感器(ME-3407，ME Commercial，日本，东京)等张地记录十二指肠样品的收缩。收缩程度以相对值来表达，将剂量为10-4M的乙酰胆碱所引起的收缩记为100％。化合物的活性以pA2值来计算，该值表示化合物对于加入到器官浴中的胃动素所引起的剂量依赖型肌肉收缩的影响。结果如表F-1至F-3所示。

    表F-1实施例号    胃动素受体结    合试验IC50(nM)  收缩抑制  试验，pA2    1    0.89    8.8    2    0.71    8.7    3    1.5    8.7    4    1.6    8.3    8    0.35    9.5    9    1.0    9.0    12    0.52    9.3    14    0.70    9.3    15    0.82    8.5    16    0.41    9.4    17    0.70    9.1    19    2.2    8.7    21    0.27    9.8    22    0.52    8.3    23    0.67    9.3    24    0.94    9.1

    表F-2实施例号  胃动素受体结  合试验IC50(nM)  收缩抑制  试验，pA2    26    7.3    8.0    27    1.2    8.6    28    0.52    9.0    29    0.45    8.7    30    0.81    9.1    31    0.79    9.5    32    0.76    9.1    33    1.7    8.4    34    1.5    9.4    35    1.7    8.8    36    2.3    8.8    37    0.60    8.8    38    3.0    8.2    39    2.0    8.7    40    1.6    8.6    41    3.1    8.4    42    1.2    8.3    43    1.9    8.5    44    3.6    8.5    63    0.62    8.4    64    1.0    9.0    101    0.24    8.9    102    0.31    9.0    103    0.86    8.9

    表F-3实施例号  胃动素受体结合试验IC50(nM)收缩抑制试验，pA2    104    0.32    9.1    105    0.31    9.8    106    0.62    9.8    107    0.39    8.7    108    0.43    9.0    109    0.17    8.7    119    0.40    9.4    120    0.27    9.0    121    0.41    8.9    122    0.47    9.0    123    0.70    9.1    124    0.98    9.1    125    1.0    9.0    126    1.9    9.2    127    1.7    8.7    128    1.5    8.7    129    4.0    8.5    132    0.86    8.9

    表F-4实施例号    胃动素受体结  合试验IC50(nM)  收缩抑制  试验，pA2    133    1.1    8.2    134    1.5    8.3    135    0.70    8.5    136    6.8    7.6    140    4.0    8.2    142    0.62    8.6    144    2.0    8.5    148    4.1    8.4    151    0.36    8.2    155    2.5    8.1    157    6.1    8.1    163    2.4    7.8    165    2.8    8.2    166    1.8    9.8    182    2.3    8.5    183    0.57    9.5工业实用性

    本发明的化合物具有胃动素受体拮抗剂的功能并且可以用作药物，包括过敏性肠综合征的治疗剂。