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一种羟乙基苯并异噻唑啉酮脂肪酸酯的结构及杀菌活性.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102633743 A(43)申请公布日 2012.08.15CN102633743A*CN102633743A*(21)申请号 201110457376.1(22)申请日 2011.12.16C07D 277/68(2006.01)A61K 31/428(2006.01)A01N 43/80(2006.01)A01P 3/00(2006.01)A61P 31/04(2006.01)(71)申请人海南大学地址 570228 海南省海口市人民大道58号海南大学(72)发明人杨建新林强游诚航王向辉王雪梅(54) 发明名称一种羟乙基苯并异噻唑啉酮脂肪酸酯的结构及杀菌活。

2、性(57) 摘要本发明公开了一类新的苯并d异噻唑-3(2H)-酮类化合物，还涉及到该化合物作为抑菌剂有效成分的用途。此类化合物对于白色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯氏菌等细菌具有良好的杀菌活性，可以开发成为一种新型工业杀菌剂、农业杀菌剂、医用杀菌剂等。(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 4 页1/1页21.一种羟乙基苯并d异噻唑啉酮脂肪酸酯类化合物，其结构为式(I)所示：其中，R选自：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、十一烷基、十三烷基、氯甲基、反1，3-戊二烯基。

3、。2.权利要求1所述的由式I表示的化合物的制备方法，其特征在于，化合物II与III进行反应：其中，R选自：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、十一烷基、十三烷基、氯甲基、反1，3-戊二烯基。3.如权利要求2所述的由式I表示的化合物的制备方法，其特征在于：2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮、脂肪酸及DCC(N，N-二环己基碳酰二亚胺)的比例为11.01.311.2，DMAP(N，N-二甲基吡啶甲酰胺)为催化剂量，应用反应溶剂但不局限于二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、反应温度为050，反应时间为448小时。4.权利要求1所述的由式1表示的化合物在制备新型杀菌剂中的用途，主要可用于工业杀菌剂、农业杀菌。

4、剂、医用杀菌剂等。适用的细菌包括但不局限于：白色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，大肠杆菌，绿脓杆菌，肺炎克雷伯氏菌等。5.应用权利1要求式I表示的化合物的形式，包括原料药及其制剂等。权利要求书CN 102633743 A1/4页3一种羟乙基苯并异噻唑啉酮脂肪酸酯的结构及杀菌活性技术领域0001 本发明涉及2-(2-羟基乙基)苯并d异噻唑-3(2H)-酮脂肪酸酯类化合物及其制备方法，以及在制备杀菌剂中的用途及含有它们的药物组合物。主要可用于工业杀菌剂、农业杀菌剂、医用杀菌剂等。适用的细菌包括但不局限于：白色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，大肠杆菌，绿脓杆菌，肺炎克雷伯氏。

5、菌等。背景技术0002 苯并异噻唑衍生物由于具有广泛的杀菌、杀真菌等活性受到了人们极大的关注，很多酯类化合物也显示出很好的杀菌活性。乙酸、山梨酸等脂肪酸本身具有较好的抑菌作用，广泛地应用于食品，医药等领域。本发明利用活性亚基团拼接原理，将这些具有生物活性的结构单元结合起来，设计合成了一类新型的苯并异噻唑类化合物。发明内容0003 本发明的目的在于探索杀菌活性较好的化合物，提供一类具有杀菌活性的新型苯并异噻唑衍生物结构及其制备方法。 0004 本发明提出的一类苯并异噻唑衍生物，其结构通式如下I 0005 0006 其中，R选自： 0007 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、十一烷基、十三烷基、氯。

6、甲基、反1，3-戊二烯基 0008 0009 化合物II与脂肪酸III在DMAP(N，N-二甲基吡啶甲酰胺)催化下经DCC(N，N-二环己基碳酰二亚胺)脱水后得到由通式I表示的化合物。 0010 上述反应中，2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮、脂肪酸及DCC的比例为11.01.311.2，DMAP为催化剂量，反应应用溶剂但不局限于二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、反应温度为050，反应时间为448小时。 0011 本发明所示的化合物具有抑菌活性，从而使得它们可用于工业杀菌剂、农业杀菌剂、医用杀菌剂的有效成分。下面通过实验实例来具体地说明本发明的I式化合物的制备说明书CN 10263374。

7、3 A2/4页4方法。 0012 本专利采用以下路线可制备羟乙基苯并异噻唑脂肪酸酯类化合物： 0013 0014 1a RCH3； 1f RC11H23； 0015 1b RC2H5；1g RC13H27； 0016 1c RC3H7；1h RCHCHCHCHCH3； 0017 1d RC1H9；1i RCH2Cl； 0018 1e RC5H11； 0019 下面通过具体的实施例来说明本类化合物的合成。 0020 实施例1 0021 2-(3-氧代苯并d异噻唑-2(3H)-基)乙醇乙酸酯的制备 0022 1.51g(0.01mol)2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮，0.6g(0.01mo。

8、l)乙酸及催化量的DMAP加入100mL烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后，冰浴冷却下，滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，浓缩蒸干，残留物分离提纯，得淡黄色粘稠液体，产率74.2。 0023 实施例2 0024 2-(3-氧代苯并d异噻唑-2(3H)-基)乙醇丙酸酯的制备 0025 将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮，0.89g(0.012mol)3-丙酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加0.012mol DCC，立即有大量白。

9、色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得淡黄色粘稠液体。产率82.3。 0026 实施例3 0027 2-(3-氧代苯并d异噻唑-2(3H)-基)乙醇丁酸酯的制备 0028 将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮，1.05(0.012mol)丁酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应8小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠状液体。产率80.7。 0029 实施例4 0030 2-(3-氧代苯并d异噻。

10、唑-2(3H)-基)乙醇戊酸酯的制备 0031 将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮，1.02g(0.01mol)戊酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应6小时。抽滤，收集滤液，浓缩蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠液体，产率84.2。 0032 实施例5 说明书CN 102633743 A3/4页50033 2-(3-氧代苯并d异噻唑-2(3H)-基)乙醇己酸酯的制备 0034 将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H。

11、)-酮，1.39g(0.012mol)己酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml DMF，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应12小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠液体，产率73.4。 0035 实施例6 0036 2-(3-氧代苯并d异噻唑-2(3H)-基)乙醇十二烷酸酯的制备 0037 将1.5g(0.01mol)mol 2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮，2.4g(0.012mol)十二烷酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(。

12、0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠液体，产率68.8。 0038 实施例7 0039 2-(3-氧代苯并d异噻唑-2(3H)-基)乙醇十四烷酸酯的制备 0040 将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮，2.73g(0.012mol)十四烷酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠液体，产率71.3。 0041 。

13、实施例8 0042 2-(3-氧代苯并d异噻唑-2(3H)-基)乙醇氯乙酸酯的制备 0043 将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮，1.134g(0.012mol)氯乙酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml DMF，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，50下继续搅拌反应48小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得淡黄色固体体，产率81.2。 0044 实施例9 0045 2-(3-氧代苯并d异噻唑-2(3H)-基)乙醇-4-山梨酸酯的制备 0046 将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并d异噻唑-3(2H)-酮，。

14、1.34g(0.012mol)4-氯甲基苯甲酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得白色固体，产率87.2。 0047 实施例10 0048 体外抑菌活性测试(微量肉汤二倍稀释法) 0049 精密称取12.8mg的药品，加入0.5mlDMSO及0.1ml吐温80溶解后，超声下定容到10ml，即为浓度为128g/ml的药液。 0050 取配好的上述溶液200l加入至96孔组织培养板中，以液体培养基为稀释液配制一系列2倍稀释的药液。

15、，药液浓度依次为128、64、32、16、8、4g/mL 0051 往加好药液的孔中加入100l菌液(5105CFU/ml)，加完菌液后置于35的生化培养箱中培养24小时，采用比浊法测试抑菌率，找出MIC50(抑制50细菌增长的药液浓度)及MIC90(为抑制90细菌增长的药液浓度)，合成化合物的MIC50及MIC90如表2所示。说明书CN 102633743 A4/4页60052 表1体外抑菌活性测试结果 0053 0054 aS.Albus：白色葡萄球菌(Staphylococcus Albus)，ATCC 12228 bS.Aureus：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus 。

16、Aureus)，ATCC 6538 cB.Subtilis：枯草芽胞杆菌(Bacillus Subtilis)，ISM 6513 cE.大肠杆菌(Coli：Escherichia Coli)，ISM 6585 eP.Aeruginosa：铜绿假单胞杆菌(Pseudomonas Aeruginosa)，ATCC 15442 fK.Pneumoniae：肺炎克雷伯氏菌(Klepsiella Peneumoniae)，ATCC 4352 0055 上述说明仅是对本发明实施例的详细描述，但本发明并不限定于上述实施方式。在权利要求书和说明书所示的范围之内通过一些修改，可实现不同的实施方式，而这种修改应属于本发明的范围。说明书CN 102633743 A。

摘要
申请专利号：	CN201110457376.1	申请日：	2011.12.16
公开号：	CN102633743A	公开日：	2012.08.15
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 277/68申请公布日:20120815\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 277/68申请日:20111216\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D277/68; A61K31/428; A01N43/80; A01P3/00; A61P31/04	主分类号：	C07D277/68
申请人：	海南大学
发明人：	杨建新; 林强; 游诚航; 王向辉; 王雪梅
地址：	570228 海南省海口市人民大道58号海南大学
优先权：
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明公开了一类新的苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮类化合物，还涉及到该化合物作为抑菌剂有效成分的用途。此类化合物对于白色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯氏菌等细菌具有良好的杀菌活性，可以开发成为一种新型工业杀菌剂、农业杀菌剂、医用杀菌剂等。

权利要求书

1.一种羟乙基苯并[d]异噻唑啉酮脂肪酸酯类化合物，其结构为式(I)所示：

其中，R选自：
甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、十一烷基、十三烷基、氯甲基、反1，3-
戊二烯基。
2.权利要求1所述的由式I表示的化合物的制备方法，其特征在于，化合物
II与III进行反应：

其中，R选自：
甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、十一烷基、十三烷基、氯甲基、反1，3-
戊二烯基。
3.如权利要求2所述的由式I表示的化合物的制备方法，其特征在于：2-羟乙
基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮、脂肪酸及DCC(N，N′-二环己基碳酰二亚胺)
的比例为1∶1.0～1.3∶1～1.2，DMAP(N，N-二甲基吡啶甲酰胺)为催化剂
量，应用反应溶剂但不局限于二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、反应温度为
0～50℃，反应时间为4～48小时。
4.权利要求1所述的由式1表示的化合物在制备新型杀菌剂中的用途，主要
可用于工业杀菌剂、农业杀菌剂、医用杀菌剂等。适用的细菌包括但不局限
于：白色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，大肠杆菌，绿脓杆菌，
肺炎克雷伯氏菌等。
5.应用权利1要求式I表示的化合物的形式，包括原料药及其制剂等。

说明书

一种羟乙基苯并异噻唑啉酮脂肪酸酯的结构及杀菌活性

技术领域

本发明涉及2-(2-羟基乙基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮脂肪酸酯类化合物及其制备方法，以及在制备杀菌剂中的用途及含有它们的药物组合物。主要可用于工业杀菌剂、农业杀菌剂、医用杀菌剂等。适用的细菌包括但不局限于：白色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，大肠杆菌，绿脓杆菌，肺炎克雷伯氏菌等。

背景技术

苯并异噻唑衍生物由于具有广泛的杀菌、杀真菌等活性受到了人们极大的关注，很多酯类化合物也显示出很好的杀菌活性。乙酸、山梨酸等脂肪酸本身具有较好的抑菌作用，广泛地应用于食品，医药等领域。本发明利用活性亚基团拼接原理，将这些具有生物活性的结构单元结合起来，设计合成了一类新型的苯并异噻唑类化合物。

发明内容

本发明的目的在于探索杀菌活性较好的化合物，提供一类具有杀菌活性的新型苯并异噻唑衍生物结构及其制备方法。

本发明提出的一类苯并异噻唑衍生物，其结构通式如下I

其中，R选自：

甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、十一烷基、十三烷基、氯甲基、反1，3-戊二烯基

化合物II与脂肪酸III在DMAP(N，N′-二甲基吡啶甲酰胺)催化下经DCC(N，N′-二环己基碳酰二亚胺)脱水后得到由通式I表示的化合物。

上述反应中，2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮、脂肪酸及DCC的比例为1∶1.0～1.3∶1～1.2，DMAP为催化剂量，反应应用溶剂但不局限于二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、反应温度为0～50℃，反应时间为4～48小时。

本发明所示的化合物具有抑菌活性，从而使得它们可用于工业杀菌剂、农业杀菌剂、医用杀菌剂的有效成分。下面通过实验实例来具体地说明本发明的I式化合物的制备方法。

本专利采用以下路线可制备羟乙基苯并异噻唑脂肪酸酯类化合物：

1a R＝CH3； 1f R＝C11H23；

1b R＝C2H5；1g R＝C13H27；

1c R＝C3H7；1h R＝CH＝CHCH＝CHCH3；

1d R＝C1H9；1i R＝CH2Cl；

1e R＝C5H11；

下面通过具体的实施例来说明本类化合物的合成。

实施例1

2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙醇乙酸酯的制备

1.51g(0.01mol)2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，0.6g(0.01mol)乙酸及催化量的DMAP加入100mL烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后，冰浴冷却下，滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，浓缩蒸干，残留物分离提纯，得淡黄色粘稠液体，产率74.2％。

实施例2

2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙醇丙酸酯的制备

将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，0.89g(0.012mol)3-丙酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加0.012mol DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得淡黄色粘稠液体。产率82.3％。

实施例3

2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙醇丁酸酯的制备

将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，1.05(0.012mol)丁酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应8小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠状液体。产率80.7％。

实施例4

2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙醇戊酸酯的制备

将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，1.02g(0.01mol)戊酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应6小时。抽滤，收集滤液，浓缩蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠液体，产率84.2％。

实施例5

2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙醇己酸酯的制备

将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，1.39g(0.012mol)己酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml DMF，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应12小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠液体，产率73.4％。

实施例6

2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙醇十二烷酸酯的制备

将1.5g(0.01mol)mol 2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，2.4g(0.012mol)十二烷酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠液体，产率68.8％。

实施例7

2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙醇十四烷酸酯的制备

将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，2.73g(0.012mol)十四烷酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得无色粘稠液体，产率71.3％。

实施例8

2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙醇氯乙酸酯的制备

将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，1.134g(0.012mol)氯乙酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml DMF，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，50℃下继续搅拌反应48小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得淡黄色固体体，产率81.2％。

实施例9

2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙醇-4-山梨酸酯的制备

将1.5g(0.01mol)2-羟乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，1.34g(0.012mol)4-氯甲基苯甲酸及催化量的DMAP加入100ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，磁力搅拌下，溶解完全后滴加2.06g(0.01mol)DCC，立即有大量白色沉淀生成，继续搅拌反应4小时。抽滤，收集滤液，蒸干，残留物分离提纯，得白色固体，产率87.2％。

实施例10

体外抑菌活性测试(微量肉汤二倍稀释法)

精密称取12.8mg的药品，加入0.5mlDMSO及0.1ml吐温80溶解后，超声下定容到10ml，即为浓度为128μg/ml的药液。

取配好的上述溶液200μl加入至96孔组织培养板中，以液体培养基为稀释液配制一系列2倍稀释的药液，药液浓度依次为128、64、32、16、8、4μg/mL

往加好药液的孔中加入100μl菌液(5×105CFU/ml)，加完菌液后置于35℃的生化培养箱中培养24小时，采用比浊法测试抑菌率，找出MIC50(抑制50％细菌增长的药液浓度)及MIC90(为抑制90％细菌增长的药液浓度)，合成化合物的MIC50及MIC90如表2所示。

表1体外抑菌活性测试结果

aS.Albus：白色葡萄球菌(Staphylococcus Albus)，ATCC 12228 bS.Aureus：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus)，ATCC 6538 cB.Subtilis：枯草芽胞杆菌(Bacillus Subtilis)，ISM 6513 cE.大肠杆菌(Coli：Escherichia Coli)，ISM 6585 eP.Aeruginosa：铜绿假单胞杆菌(Pseudomonas Aeruginosa)，ATCC 15442 fK.Pneumoniae：肺炎克雷伯氏菌(Klepsiella Peneumoniae)，ATCC 4352

上述说明仅是对本发明实施例的详细描述，但本发明并不限定于上述实施方式。在权利要求书和说明书所示的范围之内通过一些修改，可实现不同的实施方式，而这种修改应属于本发明的范围。