山楂叶总黄酮软胶囊制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种山楂叶总黄酮的药物制剂，更具体地说涉及一种山楂叶总黄酮软胶囊，同时本发明还涉及该制剂的制备方法。
背景技术
中药山楂是一味常用的中药，具有消积化滞、补脾健胃、活血化瘀的功效。它的化学成分可以分为有机酸类和黄酮类，研究得出结论山楂活血化瘀的主要成分是总黄酮类，而山楂叶中总黄酮的含量比较高。山楂叶总黄酮作为活血化瘀的有效成分已经得到了大量实验验证。山楂叶总黄酮具有广泛的药理活性，主要为：降压、增加冠脉流量、耐缺氧、强心等，临床已经广泛用于心脑血管疾病的治疗。
70年代起山楂叶制剂就应用于临床治疗心绞痛和降血脂。但山楂叶制剂类型比较传统，比如益心酮片、心安胶囊、复心片等，传统剂型存在的各种问题如吸收慢影响疗效的发挥。软胶囊剂是目前正在兴起的一种剂型，它能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。山楂叶总黄酮在助悬剂的作用下溶解在稀释剂中达到良好的分散状态，能克服其水溶性差不易吸收的弱点，提高制剂的生物利用度。已有专利文献(中国专利CN03112560，2003年公开)报道将山楂叶总黄酮制备成软胶囊，以蜂蜡为稳定剂，将山楂叶总黄酮溶解在植物油中，囊壳由明胶、甘油、水和防腐剂组成。我们制备山楂叶总黄酮的软胶囊，囊壳中不加入防腐剂亦能达到防腐的目的，囊心液的组方更为灵活，且质量稳定。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种质量稳定、使用方便、崩解快、起效及时的山楂叶总黄酮软胶囊及其生产方法，产品为口服给药剂型。
本发明提出的山楂叶总黄酮软胶囊，由药液和囊壳两部分构成。其中，药液含有一定有效剂量的山楂叶总黄酮作为有效成分，并配以药用辅料，药用辅料包括稀释剂、抗氧剂、防腐剂、助悬剂等；囊壳主要由明胶、水和甘油组成，明胶与甘油的重量配比为10∶3.00～10∶3.25。
本发明所述的稀释剂可以是聚乙二醇、丙二醇、植物油、矿物油中的一种或几种；抗氧剂可以是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、二丁基羟基甲苯、甘氨酸、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、卵磷脂、苹果酸、氢醌、枸橼酸、琥珀酸、焦亚硫酸钠中的一种或几种；助悬剂可以是蜂蜡、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、羟丙基甲基纤维素、黄原胶等中地一种或几种；防腐剂可以是山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、苯甲酸、苯甲醇中的一种或几种。囊壳中还可以加有着色剂、遮光剂，具体可以是炭黑、铁黑、铁棕、铁红、二氧化钛中的一种或几种。
本发明中，山楂叶总黄酮软胶囊的药液，比较好的组份重量配比如下：
山楂叶总黄酮浸膏(以总黄酮计) 1
稀释剂 1.4～20
助悬剂 0.04～1
抗氧剂 0.008～0.1
防腐剂 0.008～0.1
在研究山楂叶总黄酮软胶囊过程，解决了以下问题：
1、囊壳配方(适用于油溶性药液)
囊壳的配方中明胶、甘油配比难以掌握。甘油的量太多，囊壳较软，比较容易受挤压变形；甘油的量太少，囊壳较硬、脆，影响软胶囊的质量稳定性及崩解时间。对囊壳的明胶、甘油配比进行了详细的试验研究，最后获得了一个较好的配比。
将适量明胶加入不锈钢溶胶罐中，再加入适量水，密闭，70度保温3hr，再分别加入试验用量的甘油、着色剂，搅拌，抽真空脱气2hr，放入明胶保温桶中70度保温静置过夜，第二天压胶丸，室温干燥，留样考察3个月，考查囊壳外观和物理性能，结果发现明胶和甘油配比为10∶3.00～3.25时最为合适。所筛选出的囊壳配方适用于普通保存环境。
2、药液处方
软胶囊的囊壳决定了药液所用的稀释剂不能是水、乙醇及一些毒性较大的有机溶剂，最为理想的是油脂类物质。但由于山楂叶总黄酮难溶于植物油，因此药液处方采用了油混悬液系统。同时通过大量实验，选用了毒性较小、能很好地将山楂叶总黄酮悬浮于植物油中的助悬剂。
将适量的助悬剂熔融于适量的植物油中，再将山楂叶总黄酮加入其中，之后加入合适的抗氧剂以防止软胶囊中的药液在贮存过程中发生变质。胶丸每粒含山楂叶总黄酮的量是确定的，一般为0.025～0.075g。
3、制备工艺
山楂叶总黄酮软胶囊的制备工艺包括以下步骤：
明胶在搅拌状态下加入适量水，待明胶完全溶解后，加入甘油、适量着色剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用；
将助悬剂加入稀释剂中，混匀，再加山楂叶总黄酮粉末，待完全混匀后，再加入抗氧剂、防腐剂，搅拌均匀，室温静置；
将配好的药液倒入药液斗中，用模具压制软胶囊。
测定软胶囊剂的崩解时限，样品在5min内全部崩解完毕，而同样条件下山楂叶总黄酮片剂需要15min。加之山楂叶总黄酮软胶囊的囊液属于混悬系统，分散状态好。总之与山楂叶总黄酮已有的其他剂型相比，山楂叶总黄酮软胶囊的优点是质量稳定，携带、给药方便，有效成分溶出快，起效速度快。
【具体实施方式】
本发明的实施例如下：
实施例1；
组份 量(g/粒)
山楂叶总黄酮 0.025
聚乙二醇 0.225
明胶 0.16
甘油 0.05
羟乙基纤维素 0.007
枸橼酸 0.008
山梨酸甲酯 0.001
蜂蜡 0.01
水 0.25
铁黑 0.0016
实施例2：
组份 量(g/粒)
山楂叶总黄酮 0.050
花生油 0.39
明胶 0.17
甘油 0.06
乙基纤维素 0.008
乙二胺四乙酸 0.001
苯甲酸 0.002
蜂蜡 0.02
水 0.25
铁红 0.0020
实施例3：
组份 量(g/粒)
山楂叶总黄酮 0.075
豆油 0.48
明胶 0.18
甘油 0.06
甲壳糖 0.006
抗坏血酸 0.007
对羟基苯甲酸丙酯 0.002
蜂蜡 0.006
水 0.25
二氧化钛 0.0018
以上实施例山楂叶总黄酮软胶囊的制备工艺为：
称取明胶加入100L明胶反应罐，在搅拌状态下加入适量水，密闭，待明胶完全溶解后，再加入甘油、适量着色剂，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中，保温静置过夜，待用。
将助悬剂加入稀释剂中，混匀，称取山楂叶总黄酮原料，粉碎，过筛，将山楂叶总黄酮粉末与稀释剂混合，待完全混匀后加入抗氧剂、防腐剂，搅拌均匀，室温静置。
将明胶保温桶悬挂至一定高度，配好的药液倒入药斗中，换上模具开始压软胶囊，调整软胶囊装置至设计范围，干燥24小时，剔除外观质量差的胶丸，将胶丸洗涤，再干燥24小时，得山楂叶总黄酮软胶囊半成品，质量检验合格后分装、贴签、包装，即得山楂叶总黄酮软胶囊成品。
制得的软胶囊成品在市售包装下室温贮藏2年质量稳定，各项指标检验合格，药典要求检查的各种微生物均未检出。说明囊壳不加防腐剂亦可以达到防腐的目的。