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1、10申请公布号CN104161736A43申请公布日20141126CN104161736A21申请号201410407684722申请日2007060160/81002120060601US60/87483020061214US200780028728320070601A61K9/22200601A61K31/137200601A61P11/0220060171申请人MSD消费保健品公司地址美国田纳西州72发明人D蒙泰斯J奥穆莱恩JP雷奥RT诺沃克J万MA凯比尔MA阿布塔里夫GE弗里茨74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人刘健万雪松54发明名称包含去氧肾上腺素的缓释药物制剂。
2、57摘要本发明公开了包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和易蚀层的口服药用组合物，其中该组合物通过在结肠中的吸收而释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。药用组合物包含芯和易蚀层，该芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，该易蚀层是时间依赖性、PH依赖性或结肠特异性酶依赖性易蚀层，该易蚀层在结肠中降解以将芯暴露，释放去氧肾上腺素。在一个优选的实施方案中，易蚀层包封芯。组合物还任选在易蚀层或其它另外的层中包含去氧肾上腺素。药用组合物还可以包含一种或多种另外的治疗活性剂，该治疗活性剂选自一种或多种以下药物抗组胺药、镇痛药、解热药和非甾体抗炎药。本发明也公开了以下的方法通过结肠给予去氧肾上腺素，因此增。
3、加在血浆中有治疗活性的未结合去氧肾上腺素相对于总去氧肾上腺素的生物利用量。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书1页说明书39页附图7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书39页附图7页10申请公布号CN104161736ACN104161736A1/1页21一种适用于口服给药的药用组合物，所述组合物包含A芯，所述芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐；和B易蚀层，所述易蚀层任选包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐；其中当所述组合物被受试者摄取后，至少一部分的去氧肾上腺素在所述受试者的结肠中吸收。2权利要求1的药用组合物，其中至少5重量的去氧肾。
4、上腺素或其药学上可接受的盐在所述受试者的结肠中吸收。3权利要求1的药用组合物，其中所述芯为固体、液体、凝胶或半固体形式。4权利要求1的药用组合物，其中所述芯包含一个或多个小丸，所述小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。5权利要求4的药用组合物，其中一个或多个小丸在所述小丸的表面上具有可侵蚀的小丸包衣。6权利要求5的药用组合物，其中所述可侵蚀的小丸包衣包含PH敏感性聚合物或结肠特异性聚合物。7权利要求1的药用组合物，其中所述芯还包含渗透促进剂。8权利要求1的药用组合物，其中所述芯通过在被所述受试者摄取后侵蚀所述易蚀层至少5小时而被暴露。9权利要求8的药用组合物，其中所述芯通过在被所述受试者摄。
5、取后侵蚀所述易蚀层至少8小时而被暴露。10权利要求1的药用组合物，其中所述易蚀层包含羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物和羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠盐的混合物。权利要求书CN104161736A1/39页3包含去氧肾上腺素的缓释药物制剂0001本申请是申请号为“2007800287283”，发明名称为“包含去氧肾上腺素的缓释药物制剂”的发明专利申请的分案申请。0002发明背景0003去氧肾上腺素及其药学上可接受的盐已经被本领域的技术人员公认为当按频繁间隔给药时是用于人的安全和有效的鼻粘膜减充血药。可市购的制剂包括鼻用胶、滴鼻剂和鼻喷雾剂即NASALDROPS或NEONASA。
6、LJELLY以及即释口服片剂或明胶胶囊剂即SUDAFEDPETM或LIQUICAPS。由于活性去氧肾上腺素类物质在体内的血浆半衰期短，所以目前配制的去氧肾上腺素及其药学上可接受的盐通常每隔四个小时给药一次以缓解鼻充血。因此，并未满足为了患者方便和为了治疗活性的去氧肾上腺素在需要这样给药的受试者内的持续利用度，而不频繁释放去氧肾上腺素的需要。0004不频繁的给药导致改善的患者依从性和合适的给药方案。此外，活性组分的恒定的治疗血浆水平与当给予多剂量的常规即释制剂时所见的波动相比，可更有效并甚至更有效力，提供持续的有效水平并降低由于高血浆峰水平所致副作用的严重性和频率。因此，需要可不频繁给药，例如每。
7、8、12、16、20或24小时一次的去氧肾上腺素制剂。0005发明概述0006本发明提供用于有效释放去氧肾上腺素以提供改善和持续的生物利用度的组合物和方法，该组合物和方法除提高便利以外提供有效的去氧肾上腺素。本发明部分基于发明人的观察，即去氧肾上腺素有效地从结肠吸收，和他们的评价，即与允许从胃肠GI道的上部区域吸收的制剂相比，允许从结肠吸收的制剂将提供较大比例的保留治疗活性未结合形式的去氧肾上腺素。给予提供从结肠吸收的制剂具有另外的优点用单个一次性大剂量给药维持活性去氧肾上腺素的血浆浓度。0007在一方面，本发明提供适用于口服给药的包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中去氧肾上。
8、腺素被制成可从结肠吸收利用。在一个实施方案中，组合物是固体制剂，该制剂包含包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯、包封芯的易蚀层ERODIBLELAYER，其中当组合物进入结肠时，或大约在组合物到达结肠的时间，组合物和易蚀层的厚度可使芯暴露。0008在某些实施方案中，易蚀层包含聚合物基质。在其它的实施方案中，易蚀层为包衣。在一方面，易蚀层是一定组成和厚度的聚合物基质，以便该层在一定时间内被侵蚀ERODE。在另一方面，易蚀层是当遇到一定环境时被侵蚀的一定组成的聚合物基质或包衣。在某些实施方案中，易蚀层在一定PH下被侵蚀。在其它的实施方案中，易蚀层包含结肠特异性物质并在结肠中被侵蚀。在某些实施方。
9、案中，结肠特异性物质在存在结肠特异性酶时被侵蚀，且当经过上消化道包括胃和/或小肠时不被侵蚀。在另一方面，本发明提供适用于口服给药的包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中去氧肾上腺素被制成可从GI道的所有部分包括十二指肠、空肠、回肠和结肠吸收利用。本发明的某些说明书CN104161736A2/39页4实施方案是药用组合物，该组合物被配制为单剂量形式，以将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，在摄取组合物后约0116小时提供所述受试者的未代谢的去氧肾上腺素的血浆峰浓度，且其中未代谢的去氧肾上腺素在摄取组合物后约6、8、12和/或24小时维持在大于01NG/ML的水平。
10、。0009在某些实施方案中，易蚀层和/或组合物芯以外的其它组分包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。例如，除包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯外，去氧肾上腺素也分散于包含聚合物基质的易蚀层中。聚合物基质包含为了即释而配制的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。0010在某些实施方案中，组合物还包含肠溶衣和/或表面包衣，其中表面包衣的作用为增强制剂的外观或适口性。0011在一个实施方案中，组合物为其中去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐被包装在胶囊内的胶囊剂，该胶囊在组合物进入结肠时，或在大约组合物到达结肠的时间排出其内容物。在一个实施方案中，组合物为其中去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐被包装在胶。
11、囊内的胶囊剂，该胶囊在组合物进入结肠时排出其内容物的一部分。在一个实施方案中，胶囊剂还包含用于即释的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和/或用于即释或持续释放的一种或多种另外的治疗剂。0012在还另一个实施方案中，本发明的药用组合物为具有释放机制的外壳CASING。这样的结构为容纳去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和塞子PLUG的不溶性外壳。塞子在由于膨胀、侵蚀或溶解所致预定的滞后时间后除去。0013在还另一个实施方案中，本发明的药用组合物被配制为用于组成的粉末、经口凝胶剂、酏剂、可分散的颗粒剂、糖浆剂、混悬剂等。在一个实施方案中，当本发明的药用组合物被配制为用于组成的粉末时，可以在使用之前立即混。
12、合该粉末的混悬液。0014在一个实施方案中，配制本发明的药用组合物，使其适用于儿科使用。0015在一个实施方案中，药用组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。可将一种或多种该治疗剂配制成在摄取后即释、持续释放、在结肠中与去氧肾上腺素同时释放或其任何组合。另外的治疗剂可以是减充血药、解热药、抗炎药、镇咳药、化痰药、镇痛药或用于缓解以下疾病的症状的任何其它治疗剂或该治疗剂的组合感冒、季节性或其它变态反应、花粉热或窦问题、可引起鼻涕增加的任何疾病。0016本发明的另一方面是在有需要的受试者中治疗感冒、流行性感冒、变态反应或非过敏性鼻炎症状的方法，该方法包括给予本发明的组合物。在某些实施方案中，每隔8、1。
13、2、16、20或24小时给予组合物。在一个优选的实施方案中，每隔12小时给予组合物。0017本发明的另一方面为去氧肾上腺素的给药方法，该方法包括释放去氧肾上腺素至受试者的结肠。上面描述了可用于该方法的示例性组合物。在某些实施方案中，该方法为其中在给药后约5约24小时，更优选在给药后约6约12小时，未结合去氧肾上腺素在受试者血浆中达到最大浓度的方法。0018本发明的某些实施方案是在受试者中维持去氧肾上腺素的持续生物利用度的方法，该方法包括口服给予受试者包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的组合物，其中至少一部分去氧肾上腺素从结肠吸收，且其中在给予组合物后6小时未结合去氧肾上腺素在受试者血浆中的浓。
14、度为至少01、05、10或25NG/ML。在特定的实施方案中，在给予组说明书CN104161736A3/39页5合物后12小时未结合去氧肾上腺素在受试者血浆中的浓度为至少01、05、10或25NG/ML。在特定的实施方案中，在给予组合物后24小时未结合去氧肾上腺素在受试者血浆中的浓度为至少01、05、10或25NG/ML。本发明的某些其它实施方案为将去氧肾上腺素给予受试者的方法，该方法包括口服给予包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的组合物，所述组合物释放去氧肾上腺素至结肠，其中去氧肾上腺素在结肠中释放并从结肠吸收，从而达到至少1、2或6的相对AUC024被确定为在受试者血浆中未结合去氧肾上腺。
15、素的AUC024值相对于总即未结合的结合的去氧肾上腺素的AUC024值的百分数见段落0049示例性分析方法。在一个实施方案中，在受试者血浆中的未结合去氧肾上腺素的AUC024值相对于总去氧肾上腺素的AUC024值的百分数为至少约1约14。在一个实施方案中，在受试者血浆中的未结合去氧肾上腺素的AUC024值相对于总去氧肾上腺素的AUC024值的百分数为至少约2约10。0019在还另一个实施方案中，组合物包含具有即释层和缓释层的双层片。0020如本领域的技术人员在阅读本说明书后所理解的，本发明的药用组合物的易蚀层提供去氧肾上腺素的持续释放或控制释放，将治疗有效量提供给受试者持续8、12或24小时。。
16、在优选的实施方案中，本发明药用组合物还在即释组分中包含另外量的去氧肾上腺素，该即释组分在给予受试者后提供一定量的去氧肾上腺素。0021在某些实施方案中，优选具有提供初始突释的去氧肾上腺素的即释，接着是在6、8、12、16或24小时时间内在结肠中去氧肾上腺素的持续释放。同样地，在某些实施方案中，优选具有提供初始突释的去氧肾上腺素的即释，接着是在6、8、12、16或24小时时间内在上GI道即空肠和回肠中以及在结肠中去氧肾上腺素的持续释放。0022本发明的其它方面提供将去氧肾上腺素给予受试者的方法，其中去氧肾上腺素的系统前修饰PRESYSTEMICMODICATION最小化。本文所述的任何方法可使用。
17、本发明的药用组合物来实践。0023可通过参考以下的附图、详述和实施例，来更完全地理解本发明。0024附图简述0025图1A为示例性持续控制侵蚀制剂的示意图。图1B为小丸芯的示意图。0026图2为示例性PH控制侵蚀制剂的示意图。0027图3显示示例性制剂AG的溶出曲线。0028图4显示示例性优选制剂的溶出曲线，该制剂包含延长释放的片芯，其中组分包含225MG盐酸去氧肾上腺素，和包封芯的即释的活性成分包衣，其中组分包含75MG盐酸去氧肾上腺素和5MG氯雷他定。0029图5显示双层片的溶出曲线，该双层片包含为了持续释放而配制的去氧肾上腺素层和为了即释而配制的去氧肾上腺素和氯雷他定层。0030图6显示。
18、总的以及结合的和未结合去氧肾上腺素的平均血浆浓度曲线。详细地讲，图6A显示半对数图，而图6B显示线性图。另外，图6C显示调节至1MG剂量水平，接着释放10MG和30MG去氧肾上腺素至结肠的总的以及结合的和未结合去氧肾上腺素的平均CMAX图。0031图7显示10MG即释剂量的去氧肾上腺素以及覆盖表16详述范围的30MG去氧肾上腺素剂量方案表17详述的的模拟血浆浓度曲线。说明书CN104161736A4/39页60032图8显示10MG即释剂量的去氧肾上腺素以及覆盖表16详述范围的60MG去氧肾上腺素剂量方案表18详述的的模拟血浆浓度曲线。0033发明详述0034定义0035当用于本文时，药学上可。
19、接受的去氧肾上腺素盐包括但不限于盐酸去氧肾上腺素、酒石氢酸去氧肾上腺素、丹宁酸去氧肾上腺素等。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的去氧肾上腺素盐是盐酸去氧肾上腺素。0036术语未代谢的去氧肾上腺素指自从进入受试者体内以后，除了游离碱的释放以外没有化学改变的去氧肾上腺素，即没有被磺基转移酶或UDP葡糖醛酸基转移酶结合的去氧肾上腺素。未代谢的去氧肾上腺素显示治疗活性。在本说明书中，术语未结合去氧肾上腺素与未代谢的去氧肾上腺素互换使用，并指去氧肾上腺素的治疗活性形式。未代谢的去氧肾上腺素不包括在一个时间内通过结合而被灭活，但稍后不被结合并没有治疗活性的去氧肾上腺素。0037当用于本文时，与去氧肾上。
20、腺素关联的术语系统前修饰是指在去氧肾上腺素被吸收入血流并因此进入血浆之前，去氧肾上腺素的修饰。系统前修饰不包括去氧肾上腺素通过肝或在血流中的修饰。0038当用于本文时，术语在结肠中的环境或结肠的环境指在消化管结肠中的环境。0039当用于本文时，术语结肠特异性指特征性、主要地或专一地看到关于或可归因于结肠但不是消化管的其它部分。0040当用于本文时，剂量DOSAGE或剂量DOSE指包含一次给予的治疗活性剂的药用组合物的量。剂量DOSAGE或剂量DOSE包括在同一时间给予的一个或多个单位的药用组合物的给药。0041当用于本文时，对于任何给定的药物，AUC指通过梯形法计算的药物的剂量或活化对时间点的。
21、浓度时间曲线下面积。AUC是显示累积的血浆药物浓度随时间的参数，是血浆中药物的总量和利用度的指示。将AUC0T定义为最高达24小时的任何时间值T的AUC。在优选的实施方案中，T是24小时本文称为AUC024。将AUC0定义为延伸到无限大的计算的AUC。AUC0计算为等于AUC0TCT/Z，其中CT是24小时的浓度，而Z是终末或消除速率常数。终末或消除速率常数Z是对曲线的末端数据点使用线性回归，从药物浓度时间曲线的斜率来确定。相对AUC0T被定义为在按给药方案的受试者的血浆中未结合去氧肾上腺素AUC0T值相对于总去氧肾上腺素AUC0T值的百分数。本发明提供用于提供改善的生物利用度和便利的去氧肾上。
22、腺素的有效能和有效释放的组合物和方法。当按频繁间隔给药用于暂时缓解由以下疾病引起的充血和/或不通气时，去氧肾上腺素是有效的感冒、季节性变态反应和其它变态反应、花粉热、窦问题或可引起鼻涕增多的过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎。目前，去氧肾上腺素可用于用于治疗这些疾病的鼻用剂型和口服剂型。然而，由于由活性剂的快速代谢引起的活性去氧肾上腺素在血浆中约2小时的短半衰期，口服剂型必须频繁给药，并呈现欠佳的效应。此外，当口服给药时，去氧肾上腺素从GI道快速吸收，但经过广泛的肠粘膜的系统前修饰，该修饰导致化合物转化成无活性的形式。去氧肾上腺素的系统前修饰主要发生在从上部肠道即空肠和回肠吸收期间，说明书CN10416。
23、1736A5/39页7由于在那里发现的比下消化道即结肠更多数量的磺基转移酶和UDP葡糖醛酸基转移酶的活性。当进入血流时，去氧肾上腺素通过肝脏从血浆中清除。0042无意受任何机理的限制，发明人认为通过系统前修饰而快速和广泛地转变，以降低血浆中去氧肾上腺素的有效浓度。事实上，以即释剂型每隔四小时给予去氧肾上腺素，无论片剂、胶囊或溶液，作为鼻粘膜减充血药，均显现具有欠佳的效能。0043本发明部分基于观察去氧肾上腺素从发现有较少数量的磺基转移酶和UDP葡糖醛酸基转移酶的下消化道的吸收，通过与以其即释形式口服给予去氧肾上腺素测得的生物利用度比较的三个因素，来提高去氧肾上腺素的生物利用度。已知口服给药的制。
24、剂平均在约5小时内到达健康成人的回盲连接，平均在约68小时内进入结肠。一般而言，口服给药的制剂到达结肠的时间范围为约2小时约8小时。在健康成人的结肠中摄入的物质的平均驻留时间为1224小时。此外，由于结肠粘膜的有限的渗透性和在结肠中摄入的物质的驻留时间，可从结肠吸收的一种或多种另外的治疗剂的一次性大剂量给药可导致从结肠吸收的该药剂的持续的血浆水平。当与受试者已知的类似系统前修饰的其它活性治疗剂的结肠吸收相比，未结合去氧肾上腺素从结肠的大大增加的吸收远超过可预期的吸收。0044药用组合物0045在一方面，本发明提供适用于口服给药的包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中去氧肾上腺素。
25、被制成可从结肠吸收利用。本发明的某些实施方案是药用组合物，该组合物被配制成单剂量形式，以将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，该释放导致在所述受试者摄取组合物后的约5小时可检测受试者血浆中的未代谢去氧肾上腺素。在其它的实施方案中，在所述受试者摄取组合物后的约6、8、12、16、20或24小时检测未代谢的去氧肾上腺素。通过本领域的技术人员所使用的测定血浆中总去氧肾上腺素和未结合去氧肾上腺素的方法，可检测去氧肾上腺素在受试者血浆中的存在。0046测定总去氧肾上腺素和未结合去氧肾上腺素的示例性方法在以下文献中描述KGUMBHIR在人体中去氧肾上腺素及其代谢产物的药代动力学研究，PH。
26、DDISSERTATIONINPHARMACEUTICALSCIENCES，UNIVERSITYOFMISSOURIKANSASCITY，KANSASCITY1993；KGUMBHIR和WDMASON使用液相色谱用电化学检测测定人血浆中的间羟基扁桃酸、间羟基苯乙二醇及其结合物。JOURNALOFPHARMACEUTICALANDBIOMEDICALANALYSIS129439491994；JHHENGSTMANNANDJGORONZY3H去氧肾上腺素的人体药代动力学。EUROPEANJOURNALOFCLINICALPHARMACOLOGY213353411982；VVUMAANDIKANFE。
27、R用电量检测的人血清中去氧肾上腺素的高效液相色谱测定。JOURNALOFCHROMATOGRAPHY6782452521996；MYAMAGUCHI，HMONJI，IAOKI，和TYASHIKI使用电量转换荧光检测的人血清中去氧肾上腺素的高效液相色谱测定。JOURNALOFCHROMATOGRAPHYB66193991994；ASTOCKIS，XDEROUBAIX，BJEANBAPTISTE，RLINS，AMALLEMON，和HLAUFEN单剂量和重复剂量给予健康受试者后卡比沙明和去氧肾上腺素缓释胶囊的相对生物利用度。ARZNEIMFORSCH/DRUGRES45100910121995；AM。
28、ARTINSSON，SBEVEGARD，和PHJEMDAHL。血浆去氧肾上腺素的分析关于浓度效应关系的原始数据。EUROPEANJOURNALOFCLINICALPHARMACOLOGY304274311986；所有这些文献均通过引用结合到本文中。结合的去氧肾上腺素的量可以通过从测得的总去氧肾上腺说明书CN104161736A6/39页8素的量减去测得的未结合去氧肾上腺素的量来计算。0047本发明的某些实施方案是药用组合物，该组合物配制成单剂量形式，以将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，以便在所述受试者摄取组合物后至少45小时，在受试者的血浆中可检测到未代谢的去氧肾上腺素。。
29、在其它的实施方案中，在摄取组合物后至少约5、6、8、12、16、20或24小时，可检测到未代谢的去氧肾上腺素。0048在一些实施方案中，配制组合物将至少一部分去氧肾上腺素释放到受试者结肠。在其它的实施方案中，除将一部分去氧肾上腺素释放至受试者的结肠外，还将组合物配制成在受试者的GI道的上部分实现去氧肾上腺素的持续释放。在其它的实施方案中，除将一部分去氧肾上腺素释放至受试者的结肠外，还将组合物配制成在受试者的GI道的上部分实现去氧肾上腺素的即释。在还其它的实施方案中，除将一部分去氧肾上腺素释放至受试者的结肠外，还将组合物配制成在受试者的GI道的上部分实现去氧肾上腺素的即释以及持续释放。在所有的实。
30、施方案中，一部分是指去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约595。在具体的实施方案中，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约5、10、20、25、30、50、67、75、90或95。在某些实施方案中，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约1/4、1/5、3/4或9/10。在其它的实施方案中，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约17、42、45、50、54或61。优选，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约520。更优选，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约1015。0049在一方面，本发明提供适用于口服给药的包含去氧肾上腺素。
31、或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中去氧肾上腺素被制成可从GI道的所有部分包括十二指肠、空肠、回肠和结肠吸收利用。本发明的某些实施方案是药用组合物，将该组合物配制为单剂量形式，以将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，该释放导致受试者在摄取组合物后约0116小时呈现未代谢的去氧肾上腺素在血浆中的峰浓度，且在摄取组合物后约6、8、12和/或24小时未代谢的去氧肾上腺素维持在大于01NG/ML的水平。例如，在某些实施方案中，受试者在摄取组合物后约0114小时、0112小时、0110小时、018小时、016小时、014小时、012小时呈现未代谢的去氧肾上腺素在血浆中的峰浓度，且在摄。
32、取组合物后约6、8、12和/或24小时未代谢的去氧肾上腺素维持在大于01NG/ML的水平例如05NG/ML、1NG/ML或25NG/ML。在一个优选的实施方案中，受试者在摄取组合物后约0752小时呈现未代谢的去氧肾上腺素在血浆中的峰浓度，且在摄取组合物后约6、8、12和/或24小时未代谢的去氧肾上腺素维持在大于01NG/ML的水平例如05NG/ML、1NG/ML或25NG/ML。0050在一个优选的实施方案中，组合物提供去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的12小时持续释放。在一个实施方案中，组合物是包含持续释放的芯和在芯上的包衣层的固体制剂，该芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，该包衣层包含。
33、即释或持续释放的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。0051在一个实施方案中，将组合物配制成在进入结肠之前释放超过40的总去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，将组合物配制成在摄取后立即或在1小时内释放总去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的至少一部分，优选超过20。更优选，在进入结肠之前超过总去氧肾上腺素的40通过持续释放而释放至受试者的GI道的上部说明书CN104161736A7/39页9分。见例如表16和17的剂量方案，其中约33释放至结肠，尤其是表17剂量方案10MGIR10MGSR10MG结肠的和表18剂量方案20MGIR20MGSR20MG结肠的。也见优选的30MG去氧肾。
34、上腺素剂量的实施方案，其中约17释放至结肠，尤其是30MG剂量中的5MG释放至结肠。0052在另一个实施方案中，将组合物配制成以即释形式释放25的总去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，和在68小时内释放75的总去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。见例如表8和9。在一个优选的实施方案中，约1015数量的给予的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至结肠。0053在一个实施方案中，组合物包含芯和一个或多个易蚀层，该芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，该易蚀层降解以暴露和释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，以便在结肠中吸收。在某些实施方案中，易蚀层包含包衣、聚合物基质和/或包封该芯的外壳。在其它的实。
35、施方案中，易蚀层包含包埋芯的基质。可以理解按需要加入促进和改善药用组合物的另外组分，例如一种或多种粘度调节剂、稳定剂和悬浮剂，以及在本领域中已知为药学上可接受的并常规地用于药用组合物中的维持合适PH的缓冲剂。在例如REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCESGENNARO，A编辑，MACKPUB，1990中找到了通常可接受并使用的另外的药用赋形剂。同样地，按需要任选加入改善适口性的一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精、三氯半乳蔗糖SUCRALOSE等，一种或多种防腐剂例如苯甲酸钠和/或食物着色剂。本发明的药用组合物也可包含常规地用于药用组合物的制剂中的任何一种或多种其它添加剂。。
36、0054在本领域中已知在该基质和包衣中用或不用药用活性剂形成基质和包衣的方法。例如，在以下文献中描述了形成控释口服药物制剂的方法GUPTA和ROBINSON，口服控制释放递送，在TREATISEONCONTROLLEDDRUGDELIVERY中的第6章，编辑AKYDONIEUS，DEKKER，NY，1992；和在美国专利7,163,696例如见第3列第22行第4列第53行，该文献通过引用结合到本文中。0055本发明的示例性制剂或组合物00561时间依赖性的或持续控制的侵蚀制剂0057在禁食的健康的成人中，胃每隔4580分钟排空，而从口到回盲连接的通过时间为约5小时。因此包含在摄取后约5约12小。
37、时，优选在约6约8小时后完全被侵蚀的易蚀层的药用组合物将保护包含去氧肾上腺素的芯，直至达到去氧肾上腺素在结肠吸收靶位的释放。0058在一个实施方案中，组合物是包含以下组分的固体制剂包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯、包封芯并任选包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的易蚀层，其中组合物和易蚀层的厚度可在当组合物进入结肠时，或大约在组合物到达结肠连接点的时间使芯暴露。0059在其中易蚀层包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，易蚀层释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，以便通过整个GI道吸收。例如，当组合物到达结肠时，除了去氧肾上腺素从暴露的芯释放之外，去氧肾上腺素或其药学上可。
38、接受的盐在一个或多个易蚀层和/或外层包衣中的包含物还提供去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐在摄取后在上部GI道的即释和/或持续释放。说明书CN104161736A8/39页100060在某些实施方案中，除即释形式的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐外，除在结肠中吸收的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐之外，组合物还包含任选包含即释形式的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的外层。外层包衣可以是肠溶衣。在图1A中描绘了该制剂的横截面示意图。制剂还可包含增强制剂的适口性的第二外层包衣或表面包衣没有显示。去氧肾上腺素在易蚀层和/或外层包衣中的包含物提供去氧肾上腺素在摄取后在上胃肠道的持续释放或即释。0061在。
39、一个实施方案中，通过配制成常规即释固体剂型的易蚀层包封芯。在另一个实施方案中，芯是被包封的液体。在另一个实施方案中，芯是液体凝胶或半固态。在芯暴露至结肠中的环境时，释放和递送去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。0062在另一个实施方案中，芯是小丸芯多颗粒芯。小丸芯指组合物的芯部分不是均匀的组合物，而是包含较小的小丸，该小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，该小丸被包埋在基质材料中形成芯。任选将各小丸包入易蚀层，以将另外的控制赋予去氧肾上腺素的释放可侵蚀的小丸包衣。在一个实施方案中，该可侵蚀的小丸包衣包含PH敏感性聚合物。在另一个实施方案中，可侵蚀的小丸包衣包含结肠特异性聚合物见下面的第三部分。
40、，可用于可侵蚀小丸包衣的合适结肠特异性聚合物。小丸呈球形到椭圆形，并且直径或轴的尺寸为01MM5MM，优选022MM，并更优选0515MM。显示该小丸芯的示意图如图1B所示。药用组合物的总体结构如图1A所示。已经显示小丸具有比单位剂量的片剂在结肠中更长的驻留。0063在一个实施方案中，总剂型包含1150MG例如1MG、25MG、5MG、75MG、10MG、125MG、15MG、20MG、25MG、30MG、35MG、40MG、45MG、50MG、55MG、60MG、65MG、70MG、75MG、80MG、85MG、90MG、95MG、100MG、105MG、110MG、115MG、120MG、。
41、125MG、130MG、135MG、140MG、145MG或150MG去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，它可以占总剂型的0290W/W。0064在一个实施方案中，小丸芯包含0210W/W的芯去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐；090W/W微晶纤维素例如PH101FMCBIOPOLYMER，PHILADELPHIA，PA；080用于控制药物释放速率的试剂，包括但不限于一种或多种以下物质疏水性基质例如可作为888ATOGATTEFOSSESA得到的甘油单硬脂酸酯或甘油二十二烷酸酯、亲水性基质例如羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物例如KOLLICOATIR、羟乙基纤维素HE。
42、C、羧甲基纤维素CMC或CMC的盐例如CMC钠盐、CMC钙盐；和110的一种或多种崩解剂，例如交联聚维酮或LHPC。0065通过本领域已知的方法制备小丸。在示例性方法中，使用蒸馏水作为湿润液最高达制剂干重的80，依照以上配方制备小丸。通过挤出机例如得自CALEVAPROCESSSOLUTIONSLTD，UNITEDKINGDOM的挤出机混合、湿润和挤出所有的组分，并接着在球化机SPHERONIZERCALEVA球化机上球化。在合适的温度下干燥支架干燥或流化床干燥获得的湿小丸。得到的小丸是椭圆形到球形，并且直径尺寸为0513MM。0066在某些实施方案中，小丸芯包含基质和含去氧肾上腺素或其药学上。
43、可接受的盐的小丸。在某些实施方案中，基质也包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。在独立的实施方案中，只有小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，只有基质包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。说明书CN104161736A109/39页110067在一个实施方案中，除了以持续释放的形式释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐以外，将小丸芯配制成以即释的形式释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。类似地，在某些实施方案中，除了以持续释放的形式释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐以外，将小丸芯配制成以即释的形式和/或持续释放的形式释放一种或多种另外的治疗剂。0068在一个实施方案中，。
44、芯包含其中采用易蚀层的单个小丸。在一个实施方案中，将多个小丸填充至胶囊例如明胶胶囊或压成片剂，以释放合适剂量的去氧肾上腺素。在一个实施方案中，易蚀层包含聚合物例如在PH低于56时耐侵蚀的L30D、在PH低于55时耐侵蚀的L10055。其它合适的材料是以例如4548、52或54的阈值侵蚀PH的形式得到的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP。也可以使用醋酞纤维素CAP。0069在一个实施方案中，总剂型包含1150MG去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐/剂型、090W/W，相对于剂型微晶纤维素或其它药学上可接受的稀释剂和05W/W硬脂酸镁或其它药学上可接受的润滑剂；易蚀层包含2040W/W羟丙基纤维。
45、素HPC、050W/W羧甲基纤维素CMC或CMC的盐例如CMC钠盐、CMC钙盐、05二氧化硅和05W/W硬脂酸镁或其它的药学上可接受的润滑剂。该制剂还可包含易蚀层，该易蚀层包含1150MG去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐/剂型；和表面包衣，其中表面包衣用于增强制剂的外观，其包含110W/W低分子量羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯醇或KOLLICOATIR，包括最高达其重量的10的增塑剂，和在活性成分包衣的情况下，包含130MG去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐/剂型。0070在一个实施方案中，除了包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯外，组合物还包含即释的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和/或。
46、即释或持续释放的一种或多种另外的治疗剂。在一个实施方案中，除了包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯外，组合物还包含即释的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和即释的抗组胺药例如氯雷他定或地氯雷他定。在一个实施方案中，即释的活性剂在当口服给药时被侵蚀因此暴露组合物的内层的包衣例如易蚀层中。0071在一个实施方案中，组合物还包含表面包衣，例如以改善制剂的表观或适口性。在一个实施方案中，表面包衣包含药学上可接受的包衣聚合物和着色剂。合适的药学上可接受的包衣聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素HPMC、羧甲基纤维素CMC或CMC的盐例如CMC钠盐、CMC钙盐、羟丙基纤维素HPC、聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙二醇。
47、接枝的共聚物和药学上可接受的亲水性聚合物。0072在一个实施方案中，表面包衣包含125MG002W/W5W/W的聚乙烯醇和0150MG002W/W1W/W的蓝色1号着色剂/剂型。0073在一个实施方案中，总剂型包含1150MG去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其可以占总剂型的0290W/W；090W/W微晶纤维素例如PH102FMCBIOPOLYMER，PHILADELPHIA，PA或在THEHANDBOOKOFPHARMACEUTICALEXCIPIENTS第4版ROW，SHESHEKYANDWALTER，PHARMACEUTICALPRESS中描述的任何药学上可接受的压片填充剂/稀释剂；0。
48、80的控制药物释放速率的试剂，包括但不限于一种或多种以下物说明书CN104161736A1110/39页12质羟丙基纤维素HPC、羟丙基甲基纤维素HPMC例如K15M、K100M、K4MDOWCORNING、羧甲基纤维素CMC或CMC的盐例如CMC钠盐、CMC钙盐和药学上可接受的亲水性聚合物；和015硬脂酸镁或其它同等的润滑剂。0074由于去氧肾上腺素的高水溶性，单独使用亲水性聚合物导致活性剂的快速扩散和释放。为了减少早期释放曲线的突释效应，上述药学上可接受的亲水性聚合物可以与一种或多种疏水性聚合物包括但不限于乙基纤维素或丙烯酸共聚物组合。0075在一个实施方案中，用于持续释放的优选的聚合物组。
49、合与活性剂即去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和任选一种或多种另外的治疗剂一起形成基质，该活性剂分布于基质中，该基质提供活性剂的零级或接近零级的释放。0076在一个优选的实施方案中，阴离子的羧甲基纤维素钠盐与非离子的羟丙基纤维素的组合提供具有较强交联的基质，对于去氧肾上腺素的特别的溶解性特性，该交联导致较高的粘性和较低的通过基质的扩散速率。羟丙基纤维素与羧甲基纤维素钠盐的组合允许设计对去氧肾上腺素是特异性和特别的释放曲线，以便它在摄取后的约412小时被完全侵蚀。更优选，芯在摄取后的约48小时被完全侵蚀。0077在一个实施方案中，芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐、任选的微晶纤维素、羧甲基纤维素CMC或其盐例如CMC的钠盐或钙盐、羟丙基纤维素、任选的胶体二氧化硅和硬脂酸镁。例如，芯包含在下表1中详述的组分和重量百分比的范围。0078表10079组分重量百分比范围盐酸去氧肾上腺素150微晶纤维素NF060羧甲基纤维素钠或钙盐1060羟丙基纤维素2040胶体二氧化硅02硬脂酸镁0220080在下面的表2中详述了用于延长释放去氧肾上腺素芯的示例性制剂AG。0081表20082说明书CN104161736A1211/39。