云芝多糖肠溶制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明属医药领域，具体说涉及一种云芝多糖肠溶制剂及其制备方法。
背景技术
云芝多糖是从担子菌纲(Basidiomyctes)，多孔菌科(Polyporaceae)，云芝(polystictusversicalor(L.)Fr)子实体及固体培养，液体培养的菌丝体中提取的蛋白多糖。目前，临床多用云芝子实体及固体培养，液体培养的菌丝体中的提取物治疗慢性乙型肝炎，及消化系统、呼吸系统及宫颈、乳腺等部位的癌症的免疫疗法用药。常见的剂型有糖浆剂，冲剂，片剂，胶囊等常规口服制剂，多见的不良反应为消化道反应，尤其以恶心，嗳气最为常见，不少病人因嗳气的不良气味而影响食欲，甚至不愿继续服用。临床统计资料表明，服药患者中有30-60％有胃肠道不适，20-35％有明显的恶心，嗳气症状，有5-10％的患者因不能忍受此不良反应而停用云芝多糖。通过研究，我们发现，此药物的胃肠道副反应主要与多糖的提取工艺及提取物的性味有关。云芝多糖提取原料多为液体发酵液或菌丝体，均由水提醇沉工艺制备，提取物有特殊的气味。当口服制剂在胃中崩解溶出时，提取物的特殊气味及提取物中残留的乙醇气味构成了嗳气不良气味的来源。口服常规制剂在胃液中崩解时间一般为10分钟之内，45分钟的溶出度在85％左右，质量标准要求在75％以上。
【发明内容】
本发明针对云芝多糖常见的剂型存在以上问题，提供一种云芝多糖肠溶制剂，将原有的常规口服制剂改为肠溶制剂，减少了药物在胃中的崩解，以减轻，消除胃肠道不良反应的发生。
本发明的另一目的是提供云芝多糖制剂的制备方法。
一种云芝多糖肠溶制剂，它以从担子菌纲、多孔菌科、云芝子实体及固体培养，液体培养地菌丝体中提取的蛋白多糖为主要有效成分，其制剂包括肠溶片，肠溶微丸，肠溶薄膜片，肠溶胶囊，定时释放片，微孔膜包衣片，控制微丸，微球，微囊，肠溶核心型片，以及用肠溶微粒制成的固体或液体制剂。
其中所提取的蛋白多糖为经过精制、纯化的云芝多糖提取物，其云芝多糖的含量按干燥品重量计算，含总糖以葡萄糖计，不低于45％(重量百分比)，含肽以牛血清白蛋白计，不少于25％(重量百分比)。
云芝多糖肠溶片的制备方法，将云芝多糖与淀粉辅料混合，乙醇、水为润湿液，湿法制粒，压片，片芯包一层隔离衣，吹干后包肠溶衣。
云芝多糖与淀粉辅料混合，乙醇、水为润湿液，制成微丸，微丸包一层隔离衣，干燥后包肠溶衣。
其肠溶衣包括包肠溶薄膜衣、虫胶肠溶衣、包肠溶薄膜衣、CAP肠溶衣、树脂肠溶衣、肠溶糖衣、肠溶半薄膜衣。
云芝多糖肠溶薄膜片的制备方法，云芝多糖与淀粉赋料混合，湿法制粒，压片，将片芯置高效包衣锅中，旋转中3-8转/分钟吹入40-50℃热风15-25分钟，喷入包衣液，吹热风，使片子表面干透，吹常温风，等片冷却至常温即可。
云芝多糖肠溶胶囊的制备方法，云芝多糖与少量辅料混合，填装入胶囊内，密封，置高效包衣锅中，旋转中3-5转/分钟，吹入40-50℃热风20分钟，喷入包衣液，吹热风，使片子表面干透，吹常温风，等片冷却至常温即可。
云芝多糖肠溶定时释放片的制备方法，该方法将云芝多糖与微晶纤维素，淀粉辅料分别过筛，混匀，用PVP乙醇做黏合剂，制软材，过20目筛，45-55℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁滑石粉压片，得片芯；将Eudrigit S100与乙基纤维素溶于乙醇中，加入增塑剂，混匀，过滤去杂质；将其滤液在糖衣锅中包衣，转速40-45转/分钟，包衣片增重为片重质量的2％。
云芝多糖微孔膜包衣片的制备方法，该方法取云芝多糖加入淀粉等辅料，混匀，用8-15％淀粉浆制粒，于50-80℃干燥，加入滑石粉压制药片；取醋酸纤维素、PEG1500、聚山梨醇80及用丙酮制成包衣液，将片心置包衣锅中，用喷嘴以20-40mL/min喷雾于流动片上，吹热风干燥，反复操作至厚度15-80mg/片即可。
云芝多糖控释微丸的制备方法，该方法把作为载体的20-30目蔗糖颗粒放入旋转包衣锅中，35-45℃条件下，将适量的17％HPC水溶液以5-7ml/min速度喷雾加入，然后将云芝多糖加入，40-45℃干燥，得16-32目颗粒，将该颗粒置旋转包衣锅中，在转速为10转/分条件下喷入包衣材料EC和PEG600溶液，干燥后得干颗粒。
云芝多糖肠溶微囊的制备方法，将云芝多糖溶于0.5-5％明胶溶液中，将乙基纤维素溶于二氯甲烷，在此溶液内缓缓加入含药的明胶溶液，20-25℃机械搅拌20-40分钟，制成Wr/O乳剂，然后在事先制成的0.5％明胶水溶液中，20-25℃缓缓加入上述乳剂，继续搅拌30分钟，制成(Wr/O)/WII型复合乳剂；在减压条件下连续搅拌，蒸去油相中的二氯甲烷，使壁膜物质乙基纤维素实验相分离，进而用35-45℃温水反复洗涤，最后使微囊分散在5％的吐温-20水溶液中，即得。
本发明的方法制备的肠溶制剂，采用了目前国际最常用，很权威的肠溶制剂质量评价体系进行质量评判，溶出度测定溶出介质以水、0.1mol/L盐酸、缓冲液(pH值3-6)，检测方法：转蓝法，100转/分钟；桨法，50转/分钟。测定45分钟的溶出度。崩解时限：崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。释放度：释放度系指口服药物从缓释制剂，控释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度。用于控释与缓释制剂，按中国药典附录释放度第一法检查。用于肠溶制剂，按中国药典附录释放度第二法检查。释放度检查所用介质与溶出度相同。试验以云芝多糖常规制剂进行对照，试验结果如表一、表二所示。
表一.试验结果
品名 胃液中崩解时间(分钟)
云芝多糖胶囊(市售) 7(平均值)
云芝多糖肠溶制剂 ＞120
表二.试验结果
品名 胃液中溶出度(％)
15 30 45 60 90 120 180 300
云芝多糖胶囊(市售) 45 60 80 100 - - -
云芝多糖肠溶制剂 0 0 0 0 0 0 8 25
试验结果显示，本发明制备的制剂在胃中几乎不崩解，不溶出，这就可以完全消除常规制剂在胃中崩解，释放云芝提取物而带来的不良口气和副作用。
【具体实施方式】
本发明保护以云芝多糖为主要治疗成分药物，胃不溶或少量溶解，肠定位释放的所有剂型。包括肠溶片，肠溶微丸，肠溶薄膜片，肠溶胶囊，定时释放片，微孔膜包衣片，控制微丸，微球，微囊，肠溶核心型片，以及用各种肠溶微粒制成的固体或液体制剂。其用量：云芝多糖胶囊，1次1-2粒，每天3次，胶囊重0.5g/粒。云芝多糖冲剂，每次1-2g，每日3次。云芝多糖k胶囊，每天3g，1次服或分3次服用。通过对云芝提取物的精制，纯化，提高云芝多糖含量标准，是制备肠溶制剂的关键步骤。
常规口服制剂，云芝多糖含量标准各异。如按云芝肝泰，云芝多糖含量仅为6。66％，云芝多糖胶囊，干燥品含云芝多糖不得低于25％，云芝胞内糖肽胶囊，国家标准为：按干燥品计算，含总糖以葡萄糖计，不低于35％，含肽以牛血清白蛋白计不得少于20％。因制备大多数肠溶制剂需要加入一定量的辅料，如果按以上标准，制备得到的肠溶制剂每日的服用量较大，造成临床使用的不便。因此，在制备肠溶制剂前，须提高原料中多糖的含量。本研究结果，当云芝多糖含量在50％以上时，原料可以用于各种肠溶制剂的制备，如果制备肠溶胶囊，云芝提取物的云芝多糖含量在45％以上即可。因此，本专利同时附加云芝多糖提取物的含量限度要求：采用经过精制，纯化的云芝多糖提取物制备肠溶制剂，其云芝多糖的含量按干燥品重量计算，含总糖以葡萄糖计，不得低于45％(重量百分比)，含肽以牛血清白蛋白计，不得少于25％(重量百分比。
实施例1
云芝多糖肠溶片，微丸的制备：云芝多糖与淀粉等辅料混合，乙醇，水等为润湿液，湿法制粒，压片。同法可制成微丸。微丸是指直径小于2.5mm的各类丸剂。
片芯包一层隔离衣(玉米朊浆)，吹干后包肠溶衣.，微丸干燥后包肠溶衣。肠溶片，肠溶微丸，成品在人工胃液中不崩解，而在人工肠液中随pH的增加而减少崩解时间。在pH 6.6时100-110分钟内可崩解，在pH7.5时10-20分钟即能崩解。其中微丸包肠溶薄膜衣后可进一步制成片剂，胶囊等其他剂型，也可独立成为剂型。
包肠溶薄膜衣：常用的肠溶辅料有：虫胶，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚丙烯酸树脂等。
虫胶肠溶衣：虫胶(10-40％)用分子量(1000-9000)的PEG(60-90％)共熔化后，喷于片芯表面。也可将虫胶溶于无水乙醇制成10-45％溶液，加入增塑剂如蓖麻油，硬脂酸等，也可在虫胶中加入适量的胆酸钠(0.3-8％)以增加在人工胃液中的稳定性并加速崩解。本品还可与其他包衣材料如PVA，PVP，CAP等合用，以增加包衣膜的韧性。包衣材料合用的比例根据物料的不同各有差异，如PVA在3-30％，CAP 3-50％，PVP 5-40％等。HP-55与虫胶4∶1混合，乙醇溶解液包衣，包衣厚度0.03-0.2mm(微丸)，0.1-2.5mm(片)。以上百分比为重量(g)/体积(ml)。
CAP肠溶衣：将CAP(用量3-50％)溶于丙酮，可与虫胶(用量5-25％，溶解于乙醇中)合用，加入苯二甲酸二乙酯(0.5-10％)及少量聚乙二醇(3000-9000)。将各组分使用前混合均匀，可加入滑石粉减少渗透，根据物料性质及包衣液配方决定包衣层的厚度，以上百分比为重量(g)/体积(ml)。
树脂肠溶衣：由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的共聚物为主要材料。常见产品如德国Rohm Eudraigit L or S公司生产，国内产品如丙烯酸II，III号。分别对应于Eudraigit L和S，可以通过调整二者比例，得到不同溶解性能的材料。将树脂(3-15％)置于密闭容器中，加入高浓度(100％-85％)乙醇(用量的体积百分比为75-95％)，加入聚乙二醇或蓖麻油(体积百分比为1-5％)为增塑剂，加入邻苯二甲酸二乙酯和吐温-80等。溶解，搅匀后备用。
肠溶糖衣：先将片心包隔离层与数层粉衣层，待棱角包没，片面平整光洁后，停止加热，吹热风至温度35℃以下，片面干燥时，喷入肠溶衣材料溶液，包衣层的厚度以抽样测定崩解时限(经人工胃液试验2小时不变者)为标准。喷完干燥后，继续包粉衣层，糖衣层，有色糖衣层等，如常规操作。肠溶衣材料溶液如前所述。
肠溶半薄膜衣：在片心包2-3层粉衣层后，喷入肠溶衣材料溶液，至符合崩解要求即可。肠溶衣材料溶液如前所述。
包衣液配方：CAP肠溶包衣液(单位kg)：CAP 1.8，虫胶2.0，丙酮6，乙醇8，苯二甲酸二乙酯0.2。制法：CAP溶于丙酮，另将虫胶溶于乙醇，临用时两液合用，再加苯二甲酸二乙酯，混匀，将片芯置高效包衣锅中，旋转中(3-5转/分钟)吹入45℃热风20分钟，喷入包衣液，吹热风，使片子表面干透，吹常温风，等片冷却至常温即可。包衣层重约15mg/片。
实施例2
云芝多糖肠溶薄膜片：云芝多糖与淀粉等赋料混合，湿法制粒，压片。片芯重量0.5克，包肠溶薄膜衣。包衣液配方(单位为体积百分比)：聚丙稀酸树脂II，III号7，90％乙醇88，吐温-80 1.0，苯二甲酸二乙酯1.5，蓖麻油2.5.制法：称取聚丙稀酸树脂II，III号，加入95％乙醇，搅拌下使树脂完全湿润，加盖放24小时，使之完全溶解，再加入吐温-80，苯二甲酸二乙酯，蓖麻油，搅匀后加盖备用。将片芯置高效包衣锅中，旋转中(3-8转/分钟)吹入45℃热风20分钟，喷入包衣液，吹热风，使片子表面干透，吹常温风，等片冷却至常温即可。包衣层重约20mg/片。
PVAP 10％，枸橼酸三乙酯1％，硬脂酸2％，乙醇87％，溶解后同上述方法包衣，衣层厚度0.2-4mm，以上百分比为重量百分比。
实施例3
云芝多糖肠溶胶囊的制备：
1、云芝多糖与少量辅料混合，填装入肠溶胶囊内，成品在人工胃液中2小时不变化，在人工肠液中20-30分钟即崩解。
2、云芝多糖与少量辅料混合，填装入常规1号胶囊内，密封。置高效包衣锅中，旋转中(3-5转/分钟)吹入45℃热风20分钟，喷入包衣液，吹热风，使片子表面干透，吹常温风，等片冷却至常温即可。肠溶包衣液的种类和配方同肠溶片项下，包衣厚度1-3mm。
实施例4
肠溶定时释放片：将云芝多糖与微晶纤维素，淀粉等辅料分别过筛，混匀，用PVP乙醇做黏合剂，制软材，过20目筛，50℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁滑石粉等压片，得片芯。将Eudrigit S100与乙基纤维素溶于乙醇中，加入增塑剂(聚乙二醇)，混匀，过滤去杂质。将其滤液在糖衣锅中包衣，转速42转/分钟，包衣片增重为片重质量的2％。成品在胃中不释药，进入小肠约20分钟释药。
实施例5
云芝多糖微孔膜包衣片：取云芝多糖加入淀粉等辅料，混匀，用10％淀粉浆制粒，于50-80℃干燥，加入滑石粉等压制药片。取7g醋酸纤维素，2g PEG1500，0.5g聚山梨醇80，用丙酮150mL制成包衣液，将片心置包衣锅中，用喷嘴以20-40mL/min喷雾于流动片上，吹热风干燥，反复操作至厚度18mg/片即可。
实施例6
云芝多糖控释微丸：把作为载体的蔗糖颗粒(20-30目)放入旋转包衣锅中，40℃条件下，将适量的17％HPC水溶液以5-7ml/min速度喷雾加入，然后将云芝多糖加入，40℃干燥，得颗粒(16-32目)。将该颗粒置旋转包衣锅中，在转速为10转/分条件下喷入包衣材料EC和PEG600(1∶1)溶液，干燥后得干颗粒。
控释微丸可进一步制成胶囊，片剂等其他剂型。成品在人工胃液中2小时不变化，在人工肠液中20分钟左右即崩解。
实施例7
云芝多糖肠溶微囊的制备：微囊系利用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直径1-500um的微小胶囊.本品采用二次乳化法制备微囊。
制法：将云芝多糖溶于明胶溶液中(明胶浓度0.5-5％)将乙基纤维素溶于二氯甲烷，在此溶液内缓缓加入含药的明胶溶液，20℃机械搅拌约30分钟，制成Wr/O乳剂，然后在事先制成的0.5％明胶水溶液中，20℃缓缓加入上述乳剂，继续搅拌30分钟，制成(Wr/O)/WII型复合乳剂。在减压条件下连续搅拌，蒸去油相中的二氯甲烷，使壁膜物质乙基纤维素实验相分离。进而用40℃温水反复洗涤，最后使微囊分散在5％的吐温-20水溶液中，即得。成品在胃液中2小时不释药，肠液中20分钟左右释药。微囊可进一步制成片剂，胶囊等固体制剂和液体制剂。