作为PPAR调节剂的多环的1，2，3，4-四氢-异喹啉衍生物和包含它们的组合物 相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C.§119(e)，要求于2006年1月30日提交的美国临时专利申请号60/763,623的优先权。所述在先申请的全部公开内容整体并入本文作为参考，并用于所有目的。
发明背景
【发明领域】
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗或预防与过氧化物增殖物激活受体(PPAR)家族活性有关的疾病或病症的方法。
背景
过氧化物增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体活化的转录因子。某些PPAR与许多疾病状态有关，所述的疾病状态包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。因此，调节PPAR活性的分子在治疗这些疾病中用作治疗剂。
发明概述
一方面，本发明提供了式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物，以及所述化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：
其中：
n选自0、1和2；
R1是-CR11R12XCO2R13；其中X选自键和C1-4亚烷基；并且R11和R12独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成C3-12环烷基；并且R13选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自氢和C1-6烷基；
V选自键、C1-4亚烷基、-C(O)NR8-和-X1C(O)X2-；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R8选自氢和C1-6烷基；
W是选自(a)和(b)的二价基团：
其中Y选自O和S；并且R9选自氢和C1-6烷基；
Z选自-CH2-和-C(O)-；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代-C1-6烷氧基。
第二方面，本发明提供了包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物或其可药用盐，以及一种或多种适宜的赋形剂的药物组合物。
第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，在所述疾病中PPAR活性的调节可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，所述方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备治疗动物疾病的药物中的用途，在所述疾病中PPAR活性对疾病的病理学和/或症状学有作用。
第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物以及其可药用盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团以及作为其它基团如卤代烷基和烷氧基的结构要素，可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环的芳香环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环原子是杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示通过亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
“环烷基”表示含有指定数目的环原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，条件是一个或多个所指定的环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团所代替，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，在本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治疗”指的是缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法，在所述疾病中调节一种或多种PPAR能够预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，所述方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物。
在一个实施方案中，涉及式I的化合物：n选自0和1；R1是-OCR11R12XCO2R13；其中X选自键和C1-4亚烷基；并且R11和R12独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成C3-12环烷基；并且R13选自氢和C1-6烷基；R2和R3独立地选自氢和C1-6烷基；V选自键、C1-4亚烷基、-C(O)NR8-和-X1C(O)X2-；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R8选自氢和C1-6烷基；W是选自(a)和(b)的二价基团：
其中Y是S；并且R9选自氢和C1-6烷基；Z选自-CH2-和-C(O)-；并且R4选自卤素、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R1选自-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-OC(CH2)2CO2H和-OCH2CO2H；R2和R3独立地选自氢、甲基和甲氧基；并且R4是三氟甲基。
在另一个实施方案中，V选自键、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-CH2-和-C(O)CH2-。
本发明的优选化合物选自：2-(2-(4-(4-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸；2-(2-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基-氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸；2-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸；2-(2-((4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)(氧代)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸；2-(2-((4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸；2-甲基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-羰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-(2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-丙酸；2-甲基-2-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨甲酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-丙酸；2-甲基-2-{5-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基}-丙酸；和2-甲基-2-(5-甲基-2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨甲酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-丙酸。
本发明更优选的化合物和中间体在下文实施例中详述。
药理学和用途
本发明化合物调节PPAR的活性，并因此用于治疗其中PPAR对疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病或病症。本发明进一步提供了用于制备治疗疾病或病症的药物的本发明化合物，在所述疾病或病症中PPAR对疾病的病理学和/或症状学有作用。
因此，这类化合物可以用于预防性治疗血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、高胆固醇血症、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、恶病质、HIV衰竭综合征、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、食欲缺乏、神经性食欲缺乏、食欲过盛、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、IBDs(应激性肠病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。优选用于预防性治疗血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、癌症、皮肤病、IBDs(应激性肠病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。
本发明化合物还可以用于治疗长期危重病，增加肌肉质量和/或肌肉强度，增加瘦体重，维持老年人的肌肉强度和功能，增强肌肉耐力和肌肉功能以及逆转或预防老年人的衰弱。
另外，本发明化合物可以在哺乳动物中用作治疗和预防涉及葡萄糖耐量降低、高血糖症和胰岛素抵抗的病症的降血糖药，所述病症例如1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受损(IFG)和X综合征。优选1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)和空腹葡萄糖受损(IFG)。
根据以上所述，本发明进一步提供了在需要该治疗的个体中预防或治疗上述任何疾病或病症的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效量(参见下文的“给药和药物组合物”)的本发明化合物或其可药用盐。对于任何上述用途而言，所需剂量将根据给药方式、待治疗的特定病症和所期望的效果而变化。本发明还涉及：i)用作药物的本发明化合物或其可药用盐；以及ii)本发明的化合物或其可药用盐在制备预防或治疗任何上述疾病或病症的药物中的用途。
给药和药物组合物
通常，本发明化合物将通过本领域公知的任何常用的和可接受的方式以治疗有效量单独地或者与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、所用化合物的效能以及其它因素而在较宽的范围内变化。通常，推荐以日剂量约0.03-2.5mg/kg体重进行全身施用获得令人满意的结果。大型哺乳动物如人类的推荐的日剂量为约0.5mg至约100mg，其方便地以例如最多每天四次的分份剂量或者以缓释形式施用。适合于口服给药的单位剂型包含约1-50mg活性成分。
本发明化合物可以作为药物组合物通过任何常规途径，特别是胃肠内，例如口服给药(例如以片剂或胶囊形式)，或者胃肠外给药(例如以注射溶液或混悬液形式)、局部给药(例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂)，或者以鼻内或栓剂的形式施用。可以按照常规方式，通过混合、制粒或包衣方法制备包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，所述的片剂或明胶胶囊剂包含活性成分和a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；就片剂而言，还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或海藻酸钠或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等渗水溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳液或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/或包含助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。适合透皮应用的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。载体可以包括可吸收的可药用溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，该绷带包括背衬、含有化合物和任选的载体的贮器、任选的速率控制屏障以便历经较长的时间以受控和预定的速率将化合物递送至宿主皮肤、和将该装置固定于皮肤的工具。还可以应用基质透皮制剂。适合局部应用于例如皮肤和眼的制剂，优选本领域众所周知的水溶液剂、软膏剂、霜剂或凝胶剂。这类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还涉及包含治疗有效量的本文所述的化合物以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂联合施用(药物组合)。
因此，本发明还涉及药物组合产品，例如组合制剂或药物组合物(固定组合)，包含：1)如上定义的本发明化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自下列的活性成分或在各种情况下的其可药用盐，以及任选的可药用载体：
a)抗糖尿病药，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰岛素磺酰脲受体的配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素增敏剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖的葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维格列汀(vildagliptin)，WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、赛格列汀(saxagliptin)、GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(在专利申请WO 03/043985中被描述为实施例4的化合物19)，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)的配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖药或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右旋芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体拮抗剂；
d)抗高血压药，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如硫甲基氧代苯丙甘氨酸、terteo-硫甲基氧代苯丙甘氨酸(terteo-thiorphan)、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群；
i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆，抗雌激素剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢物，铂化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})，其在欧洲专利申请EP-A-0564 409中被描述为实施例21，或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其在专利申请WO 04/005281中被描述为实施例92；和
m)与5-HT3受体相互作用的药物和/或与5-HT4受体相互作用的药物，例如替加色罗(在美国专利No.5510353中被描述为实施例13)、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。
最优选的组合伴侣是替加色罗、伊马替尼、维格列汀、二甲双胍、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)、磺脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。
优选药物组合包含治疗有效量的如上定义的本发明化合物以及治疗有效量的上述其它治疗剂，例如各自采用如本领域中报道的有效治疗剂量。组合伴侣(1)和(2)可以在一个组合单位剂型中或在两个分开的单位剂型中一起、依次或分别施用。单位剂型也可以是固定组合。
由通用名或商品名所确定的活性剂的结构可从标准著作“The MerckIndex”或医师桌上手册(the Physician′s Desk Reference)的现行版本或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs)中获知。其相应内容并入本文作为参考。任何本领域技术人员完全能够确定活性剂，并且基于这些参考文献，同样能够制备并且在体外和体内标准试验模型中试验药物的适应症和性质。
在另一个优选的方面，本发明涉及药物组合物(固定组合)，该药物组合物包含治疗有效量的本文所述化合物以及治疗有效量的至少一种选自上述a)至m)的活性成分或在各种情况中的可药用盐。
本文所述的药物组合物或组合产品用于制备治疗下列疾病的药物：血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、炎性肠病、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎、克罗恩病，以及其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖症和胰岛素抵抗的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)和X综合征。
这类治疗剂包括雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪和格列美脲；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素增敏剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂或RXR配体；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如异亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)；DPP728和LAF237；降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀(fluindostatin)和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂或FXR(肝X受体)和LXR(法尼醇X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林。本发明化合物可以与其它活性成分同时、在其它活性成分之前或之后通过相同或不同的施用途径分别施用或者在同一药物制剂中一起施用。
本发明还提供了药物组合产品，例如药盒，其包含：a)第一种药物，其为本文所公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共同药物。药盒可以包含其施用说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等指的是包括给单个患者施用几种所选择的治疗剂，并且还旨在包括其中药物不必通过相同施用途径或者在同一时间施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”指的是将一种以上的活性成分混合或组合而得到的产品并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”指的是将活性成分、例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”指的是将活性成分、例如式I化合物和共同药物作为分开的实体同时、共同或先后施用于患者，但没有特别的时间限制，其中这类施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效的水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上的活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述反应中，可能有必要保护反应性官能团(在终产物需要它们的情况下)，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以避免它们不希望地参与反应。根据标准操作，可以使用常规保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基(Protective groups in Organic Chemistry)”，John Wiley and Sons，1991。
式4化合物可以按以下反应流程图1进行制备：
其中R1、R2和R3如式I所定义，并且Q优选氯、溴或碘。式4化合物通过将式2化合物与式3化合物在适宜溶剂(如DMF等)和适宜的碱(如碳酸钾等)存在下反应来制备。该反应在约50℃至约150℃的温度范围内进行，并且需要最多约24小时完成。
式5化合物可以按以下反应流程图2进行制备：
其中R1、R2和R3如式I所定义。将式4化合物与适宜的还原剂(如氢气等)、适宜溶剂(如乙酸等)和适宜的催化剂(如氧化铂等)反应来制备式5化合物。该反应在约40psi至约70psi的压力范围内、约0℃至约50℃的温度范围内进行，并且需要最多约24小时完成。
式8化合物，其中W是如发明概述中所定义的式(a)，可以按以下反应流程图3进行制备：
反应流程图3
其中R20选自NH2和-COOR23、-(CH2)CN等(R23是C1-6烷基)；R4、R9和n如发明概述中所定义；并且Q1是卤素，优选Cl、I或Br。将式6化合物与式7化合物在适宜溶剂(如丙酮、乙醇等)存在下反应形成式8化合物。该反应在约50℃至约100℃的温度范围内进行，并且需要最多约6小时完成。
式I化合物，其中V是亚甲基，可以按以下反应流程图4进行制备：
其中n、W、R1、R2、R3和R4如式I所定义，并且Q1是氯、溴或碘。将式5化合物与式9化合物在适宜溶剂(如1，2-二氯乙烷等)和适宜碱(如二异丙基乙胺等)存在下反应来制备式I化合物。该反应在约50℃至约120℃的温度范围内进行，并且需要最多约24小时完成。
式I化合物，其中V是C(O)，可以按以下反应流程图5进行制备：
其中n、W、R1、R2、R3和R4如式I所定义。将式5化合物与式10化合物在适宜溶剂(如THF等)、适宜碱(如二异丙基乙胺等)和适宜的活化剂(如EDC/HOBt等)存在下反应来制备式I化合物。该反应在约0℃至约50℃的温度范围内进行，并且需要最多约24小时完成。
式I化合物，其中V是键，可以按以下反应流程图6进行制备：
其中n、W、R1、R2、R3和R4如式I所定义。通过将式5化合物与式11化合物在适宜溶剂(如二噁烷等)、适宜催化剂(如Pd2(dba)3等)、适宜的配体(例如膦配体，如(tBU)3PHBF3等)、适宜无机碱(如碳酸铯等)存在下，在适宜的保护气氛(如氩气等)下反应来制备式I化合物。该反应在约80℃至约150℃的温度范围内进行，并且需要最多约24小时完成。
式I化合物(其中V是-C(O)NH-)可以通过以下反应流程图7进行制备：
其中n、W、R1、R2、R3和R4如式I所定义。通过将式5化合物与式12化合物在适宜溶剂(如THF等)、适宜的试剂(如三光气、CDI等)和适宜碱(如三乙胺等)存在下反应来制备式I化合物。该反应在约0℃至约50℃的温度范围内进行，并且需要最多约6小时完成。
式I化合物，其中R1是-CR11R12XCO2R13并且R13是C1-6烷基，通过皂化反应转变为它们相应的酸(其中R13是氢)。该反应在适宜碱(如氢氧化锂等)和适宜的溶剂混合物(如THF/水等)存在下、在约0℃至约50℃的温度范围内进行，需要最多约30小时完成。
详细的反应条件在下文实施例中描述。
制备本发明化合物的其它方法
通过将游离碱形式的化合物与可药用的无机或有机酸反应，可以将本发明化合物制备为可药用酸加成盐。或者，将游离酸形式的化合物与可药用的无机或有机碱反应，可以将本发明化合物制备为可药用碱加成盐。或者，可以使用原料或中间体的盐制备本发明化合物的盐形式。
从相应的碱加成盐或酸加成盐形式可以分别制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，通过用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。通过用适宜的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。
在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中，在0-80℃下用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备非氧化形式的本发明化合物。
通过本领域普通技术人员已知的方法，可以制备本发明化合物的前药衍生物(例如，对于进一步的细节，参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，将未衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯、对硝基苯基碳酸酯等)反应可以制备适当的前药。
通过本领域普通技术人员已知的方法，可以制备本发明化合物的被保护的衍生物。可用于产生和去除保护基的技术的详细描述可以参见T.W.Greene，“Protecting groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wileyand Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以在本发明的过程中方便地制成或者形成溶剂化物(例如水合物)。使用有机溶剂如二噁英、四氢呋喃或甲醇，从水/有机溶剂混合物中重结晶，可以方便地制备本发明化合物的水合物。
通过将所述化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并且回收旋光纯的对映异构体，可以将本发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管应用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物可以进行对映异构体的拆分，但是优选可解离的络合物(例如结晶的非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且利用这些不同点可以容易地进行分离。非对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后通过任何不引起外消旋化的实用方法回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。可用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可以参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wileyand Sons，Inc.，1981。
总而言之，式I化合物可以通过以下方法制备，该方法包括：
(a)上述反应流程的方法；以及
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选地将本发明化合物的非氧化形式转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式；
(f)任选地从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；
(g)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
如果没有特别描述原料的制备，那么这些化合物是已知的或者可以通过类似于本领域公知的方法或如下文实施例中公开的方法进行制备。
本领域技术人员应当理解，以上转化仅仅是制备本发明化合物的方法的代表，并且可以类似地应用其它众所周知的方法。
实施例
通过以下中间体和实施例进一步举例说明本发明，但不限制本发明的范围，所述的中间体和实施例说明了本发明的式I化合物的制备。
中间体2：2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯
步骤A：将6-羟基异喹啉(1.0g，6.9mmol)和2-溴代异丁酸甲酯(3.4mL，27.5mmol)溶于无水DMF(20mL)。加入碳酸钾粉末(3.8g，27.5mmol)，并将混合物于100℃加热16小时。混合物冷却后，用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并经硅胶色谱法(0-100％梯度，乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到无色油状的2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯1(1.25g，74％)。MS C14H16NO3(M+H+)计算值246.1，实测值246.1。
步骤B：将2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯1(1.1g，4.5mmol)溶于冰醋酸(20mL)。加入PtO2(约50mg，催化剂)，用H2使容器加压至55psi并抽真空3次，接着加压至55psi并于室温振摇16小时。混合物通过硅藻土过滤，接着蒸发至干，溶于二氯甲烷并浓缩，得到黄色油状的标题化合物2(0.99g，89％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，4.243(s，2H)，3.76(s，3H)，3.40(s，2H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.59(s，6H)。MS C14H20NO3(M+H+)计算值250.1，实测值250.1。
中间体3：2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯
除了用7-羟基异喹啉替代6-羟基异喹啉外，按照中间体2的制备方法来制备标题化合物，其为黄色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.76(s，3H)，3.43(d，J＝5.2Hz，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)，1.55(s，6H)。MS C14H20NO3(M+H+)计算值250.1，实测值250.1。
中间体4：2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯
除了用5-羟基异喹啉替代6-羟基异喹啉外，按照中间体2的制备方法制备标题化合物，其为黄色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.74(s，3H)，3.36(t，J＝6.4Hz，2H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，1.60(s，6H)。MS C14H20NO3(M+H+)计算值250.1，实测值250.2。
中间体7：2-(1，2，3，4-四氢-5-甲基异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯
步骤A：将2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯1(55mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入溴(18μL，0.34mmol)并于室温搅拌2小时，蒸发去除溶剂，得到黄色油状的2-(5-溴异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯5。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.53(s，1H)，8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，8.35(d，J＝6.4Hz，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.73(s，6H)。MS C14H15BrNO3(M+H+)计算值324.0，实测值324.0。
步骤B：将2-(5-溴异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯5(500mg，1.5mmol)溶于DMF(0.5mL)，将(CH3)4Sn(280μL，2.0mmol)和(Ph3P)2PdCl2(220mg，0.31mmol)加入，混合物在封闭管中接受微波处理(180℃)10分钟。将混合物用水(5mL)稀释，EtOAc萃取，并用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并经反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化，得到无色油状的2-(5-甲基异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯6(310mg，76％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.18(br.s，1H)，8.5(br.s，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.41(s，3H)，1.59(s，6H)。MS C15H18NO3(M+H+)计算值260.1，实测值260.1。
步骤C：将2-(5-甲基异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯6(310mg，1.2mmol)溶于冰醋酸(20mL)，加入PtO2(约20mg，催化剂)，接着用H2使容器加压至55psi并抽真空3次，再加压至55psi并于室温振摇16小时。混合物通过硅藻土过滤，加入1.0N的NaOH调至碱性，用乙酸乙酯(40mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状的标题化合物7(0.28g，91％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.77(s，3H)，3.46(s，2H)，3.00(m，2H)，2.13(s，3H)，1.59(s，6H)。MS C15H22NO3(M+H+)计算值264.2，实测值264.1。
中间体9：2-(1，2，3，4-四氢-1-氧代异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯
步骤A：将3，4-二氢-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(760mg，4.3mmol)溶于48％的HBr水溶液中(5mL)，于100℃加热72小时。将混合物冷却后倒入饱和NaHCO3溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗的3，4-二氢-6-羟基异喹啉-1(2H)-酮8(193mg，27％)，其不经进一步纯化而用于步骤B。
步骤B：将3，4-二氢-6-羟基异喹啉-1(2H)-酮8(193mg，1.2mmol)和2-溴代异丁酸甲酯(0.60mL，4.7mmol)溶于无水DMF(10mL)中。加入碳酸钾粉末(0.65g，4.7mmol)并将混合物于100℃加热16小时。冷却混合物，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物9。MS C14H18NO4(M+H+)计算值264.1，实测值264.1。
中间体10：2-(1，2，3，4-四氢-1-氧代异喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯
除了用3，4-二氢-7-羟基异喹啉-1(2H)-酮替代3，4-二氢-6-羟基异喹啉-1(2H)-酮外，按照中间体9步骤B的制备方法来制备标题化合物，其为黄色油状物。MS C14H18NO4(M+H+)计算值264.1，实测值264.1。
中间体11：4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺
将2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(10g，37.4mmol)和硫脲(2.85g，37.4mmol)溶于无水丙酮(100mL)中，加热回流2小时。冷却溶液，于室温搅拌2小时，继而过滤并用丙酮洗涤，得到白色晶体状的4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺11(9.35g，100％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(br.s，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(s，1H)。MS C10H8F3N2S(M+H+)计算值245.0，实测值245.1。
中间体14：2-氯代甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑
步骤A：将2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(17g，63mmol)和硫代草氨酸乙酯(8.4g，63mmol)于EtOH(20mL)中加热回流2小时。冷却混合物，过滤并用MeOH洗涤，得到白色粉末状的4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯12(13.3g，70％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。MS C13H11F3NO2S(M+H+)计算值302.0，实测值302.0。
步骤B：将4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-甲酸乙酯12(5.0g，16.6mmol)溶于无水THF(35mL)并冷却至0℃。向溶液中滴加LiAlH4(25mL的1.0NTHF溶液)并于0℃搅拌1小时。滴加1N HCl(50mL)以猝灭反应，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状的(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)甲醇13(3.7g，78％)。MS C11H9F3NOS(M+H+)计算值260.0，实测值260.0。
步骤C：(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)甲醇13(1.68g，6.5mmol)溶于无水THF(20mL)。加入亚硫酰氯(0.94mL，13.0mmol)，并将混合物于室温搅拌2小时，然后倒入NaHCO3饱和溶液(40mL)中并用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体的标题化合物(1.47g，82％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(s，1H)，4.92(s，2H)。MS C11H8ClF3NS(M+H+)计算值278.0，实测值278.1。
中间体15：4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-甲酸
将4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-甲酸乙酯12(4.5g，15mmol)溶于THF(100mL)，接着加入1N LiOH(22mL，22mmol)，将混合物加热回流2小时。用1N HCl(100mL)酸化反应物，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，过滤，得到白色固体状的标题化合物15(2.28g，56％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)。MS C11H7F3NO2S(M+H+)计算值274.0，实测值274.0。
中间体17：2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-乙酸
步骤A：将2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)乙酮(5.3g，20mmol)和2-氰基硫代乙酰胺(2.0g，20mmol)在EtOH(20mL)中加热回流2小时。蒸发溶剂，得到粗的2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)乙腈16，将其不经进一步纯化而用于步骤B。MS C12H8F3N2S(M+H+)计算值269.0，实测值269.0。
步骤B：将2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)乙腈16(20mmol)溶于甲氧乙醇(100mL)和水(20mL)的混合物中，加入氢氧化钾(6.7g，120mmol)并于100℃加热16小时。混合物用1N HCl酸化至pH1，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，用水(200mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到白色固体状的标题化合物17(4.3g，76％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(s，1H)，4.21(s，2H)。MS C12H9F3NO2S(M+H+)计算值288.0，实测值288.0。
中间体19：2-氯-4-(4-三氟甲基苯基)噻唑
步骤A：将2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)乙酮(2.0g，7.5mmol)和NaSCN(728mg，9.0mmol)于EtOH(10mL)中加热回流2小时。混合物用1N HCl(10mL)酸化，乙酸乙酯(20mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗的1-(4-三氟甲基苯基)-2-硫氰酸根合乙酮18，将其不经进一步纯化而用于步骤B。MS C10H7F3NOS(M+H+)计算值246.0，实测值246.0。
步骤B：将1-(4-三氟甲基苯基)-2-硫氰酸根合乙酮18(7.4mmol)溶于THF(5mL)和4.0N HCl的二噁烷溶液(5mL)的混合物中，并加热回流16小时。将混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液中和，用EtOAc(20mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在反相HPLC(H2O/MeCN梯度)上纯化，得到标题化合物19(360mg，18％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(s，1H)。MS C10H6ClF3NS(M+H+)计算值264.0，实测值264.0。
中间体24：2-(溴甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)噻唑
步骤A：于0℃，向乙基乙炔基醚(6.0g，85.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(1.0mol在THF中，28.53mL，28.53mmol)，混合物加热至室温并搅拌2小时。将上述溶液加入1-碘-4-三氟甲基-苯(19.0g，71.33mmol)、三苯基膦(598mg，2.28mmol)、醋酸钯(II)(128mg，0.571mmol)和氢氧化钠(8.5g，214.0mmol)在THF(200mL)中的混合物中。将以上混合物加热回流15小时，接着冷却，用EtOAc(1000mL)稀释，用饱和Na2CO3、盐水和水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱(乙醚/己烷)纯化，得到白色固体的1-(2-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯20(9.40g，60.0％)。MS C11H12F3O(M+H+)计算值217.1，实测值217.1。
步骤B：将1-(2-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯20(9.24g，42.74mmol)溶于EtOH溶液(200mL)，然后加入NBS(7.61g，42.74mmol)并于室温搅拌2小时。浓缩混合物，得到粗产物，经硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到无色油状的1-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯21(12.87g，88.2％)。
步骤C：将1-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯21(10.57g，30.78mmol)溶于氯仿溶液(180mL)，然后加入Ac2O(2.90mL，30.78mmol)、NaOAc·3H2O(2.52g，18.5mmol)和AcCl(1.53mL，21.6mmol)，并于56℃搅拌5小时。混合物用氯仿(140mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到浓稠油状的粗的联苯-4-基-溴-乙醛22(8.20g，100％)，不经纯化用于下一步反应。
步骤D：将醛22(100mg，0.375mmol)溶于EtOH(1.0mL)，然后加入硫代乙酰胺(28.13mg，0.375mmol)，并于90℃搅拌混合物15小时。溶液用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体的2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑23(43mg，46.8％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.78(s，1H)，7.51-7.56(m，5H)，4.28-7.41(m，4H)，2.69(s，3H)。MS C16H14NS(M+H+)计算值252.1，实测值252.0。
步骤E：将2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑23(1.3g，5.3mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.24g，6.9mmol)混悬于四氯化碳中(100mL)，加热至40℃。加入2，2-偶氮-二-异丁腈(AIBN，88mg，0.53mmol)，并将混合物加热至70℃持续12小时。冷却反应混合物，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(40mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过硅胶(EtOAc/己烷，梯度)纯化，得到黄色粉末状的标题化合物24(935mg，54％)。MS C11H8BrF3NS(M+H+)计算值321.9，实测值252.00。
实施例A1
2-(2-((4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸
步骤A：将胺2(40mg，0.16mmol)、氯化物14(45mg，0.16mmol)和二异丙基乙胺(79μL，0.48mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)，加热至80℃持续16小时。真空去除溶剂，得到粗产物2-(2-((4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯25，将其不经进一步纯化而用于步骤B。MS C25H26F3N2O3S(M+H+)计算值491.2，实测值491.1。
步骤B：将步骤A的残余物溶于THF(3mL)和1N LiOH(1mL)中。混合物于70℃搅拌12小时，然后用1N HCl(约5mL)酸化，用EtOAc(10mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并用反相HPLC(H2O/MeCN，梯度)纯化，得到标题化合物A1(29mg，38％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.99(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(m，1H)，6.74(m，2H)，4.74(s，2H)，4.47(s，2H)，3.55(br s，2H)，3.11(br s，2H)，1.60(s，6H)。MS C24H24F3N2O3S(M+H+)计算值477.2，实测值477.1。
实施例B1
2-(2-((4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)(氧代)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-甲基丙酸
步骤A：将4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-甲酸15(55mg，0.20mmol)溶于THF(4mL)并冷却至0℃。加入二异丙基乙胺(73μL，0.44mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDCI，42mg，0.22mmol)，并于0℃搅拌5分钟，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，34mg，0.22mmol)，再搅拌30分钟。加入2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯2(50mg，0.20mmol)，将混合物于室温搅拌14小时。真空去除溶剂，得到粗产物2-(2-((4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)(氧代)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯26，将其不经进一步纯化而用于步骤B。MSC25H24F3N2O4S(M+H+)计算值505.1，实测值505.1。
步骤B：将步骤A的残余物溶于THF(3mL)和1N LiOH(1mL)中。将混合物于室温搅拌12小时，然后用1N HCl(约5mL)酸化，用EtOAc(10mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并用反相HPLC(H2O/MeCN，梯度)纯化，得到标题化合物B1(32mg，32％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(m，2H)，4.89(s，2H)，4.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，1H)，1.61(s，6H)。MS C24H21F3N2O4S(M+H+)计算值490.1，实测值490.1。
实施例C1
2-(2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸
步骤A：将2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯2(20mg，0.08mmol)、2-氯-4-(4-三氟甲基苯基)噻唑19(21mg，0.08mmol)、(t-Bu)3PHBF4(2.3mg，0.008mmol)、Pd2(dba)3(3.6mg，0.004mmol)和碳酸铯粉末(52mg，0.16mmol)装入烤干的(flame-dried)容器中。加入无水1，4-二噁烷(0.4mL)并密封容器，然后用氩气冲洗，在容器充满氩气前抽真空(3×)，并于120℃加热18小时，得到粗产物2-(2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯27。MS C24H24F3N2O3S(M+H+)计算值477.1，实测值477.1。
步骤B：将THF(1mL)和1N LiOH(0.5mL)直接加入来自步骤A的反应混合物，并于室温搅拌3小时。接着混合物用1N HCl(约5mL)酸化，EtOAc(10mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并用反相HPLC纯化(H2O/MeCN，梯度)，得到标题化合物C1(24mg，64％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(m，2H)，4.63(s，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，1.50(s，6H)。MS C23H22F3N2O3S(M+H+)计算值462.1，实测值462.1。
实施例D1和D2
2-(2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸D1和2-(2-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸D2
步骤A：将4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-胺11(58mg，0.24mmol)溶于无水THF(5mL)和三乙胺(100μL，0.72mmol)中，冷却至0℃，加入三光气(24mg，0.08mmol)并于0℃搅拌5分钟，然后加入2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯2(60mg，0.24mmol)，并将混合物于室温搅拌3小时。反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并用反相HPLC(H2O/MeCN，梯度)纯化，得2-(2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯28(34mg，27％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.62(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，3.59(m，2H)，2.86(t，J＝6.0Hz，2H)，1.59(s，6H)。MS C25H25F3N3O4S(M+H+)计算值520.1，实测值520.1。
步骤B：(仅用于D2)将2-(2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯28(20mg，0.038mmol)溶于无水乙腈(5mL)。加入碳酸铯粉末(44mg，0.13mmol)和碘甲烷(8μL，0.11mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗的2-(2-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯29，将其不经进一步纯化而用于步骤C。
步骤C：将中间体28(D1)或29(D2)溶于THF(3mL)，然后加入1NLiOH(1.0mL)，并于室温搅拌4小时。将混合物用1N HCl(约5mL)酸化，用EtOAc(10mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并用反相HPLC(H2O/MeCN，梯度)纯化，得到标题化合物D1(18mg，92％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.46(s，2H)，3.61(br s，2H)，2.68(t，J＝5.6Hz，2H)，1.69(s，6H)。MSC24H23F3N3O4S(M+H+)计算值506.1，实测值506.1，和D2(8mg，40％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(m，2H)，4.55(s，2H)，3.66(t，J＝6.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，2.96(t，J＝6.0Hz，2H)，1.60(s，6H)。MSC25H25F3N3O4S(M+H+)计算值520.1，实测值520.1。
通过重复上述实施例中所述的方法，采用适宜的原料，获得如表1中所确认的下列式I化合物。
表1
转录试验
应用转染试验评估本发明化合物调节PPAR转录活性的能力。简而言之，通过瞬时转染向哺乳动物细胞中引入嵌合蛋白的表达载体以及报道基因质粒(其中荧光素酶基因受控于GAL4结合位点)，所述嵌合蛋白含有与PPARδ、PPARα或PPARγ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA结合结构域。一旦暴露于PPAR调节剂，PPAR转录活性就发生改变，其可以通过荧光素酶水平的改变进行监测。如果转染细胞暴露于PPAR激动剂，则PPAR-依赖的转录活性增加并且荧光素酶水平上升。
在实验开始前一天，将293T人胚胎肾细胞(8×106)接种于175cm2细胞培养瓶中的含10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素的DMEM培养基中。通过用PBS(30mL)洗涤、然后用胰蛋白酶(0.05％，3mL)处理来收集细胞。加入试验培养基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))，使胰蛋白酶失活。将细胞离心沉淀并重悬浮至170,000个细胞/mL。制备GAL4-PPAR LBD表达质粒(1μg)、UAS-荧光素酶报道质粒(1μg)、Fugene(3∶1比率，6μL)和无血清培养基(200μL)的转染混合物，并且在室温下孵育15-40分钟。将转染混合物加入至细胞中，得到0.16M细胞/mL，然后将细胞接种(50μL/孔)到384孔白色实底的经TC-处理过的平板中。将细胞在37℃和5.0％CO2下再培养5-7小时。制备各待测化合物在DMSO中的12个点的系列稀释液(3倍连续稀释)，化合物起始浓度为10μM。向试验平板中的每孔细胞中加入待测化合物(500nL)，并将细胞在37℃和5.0％CO2下孵育18到24小时。向每孔加入细胞裂解/荧光素酶测定缓冲液Bright-GloTM(25％，25μL，普洛麦格公司(Promega))。在室温下再孵育5分钟后，测量荧光素酶活性。
通过将原始荧光值除以各平板上的DMSO对照值对其进行标准化。分析标准化的数据并用Prizm图形拟合程序来拟合量效关系曲线。EC50被定义为引起最大响应与最小响应值之间的一半时的化合物浓度。通过将由化合物引起的响应与对照PPAR调节剂所得最大值进行比较，计算相对功效(或功效百分比)。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如本申请所述的体外试验所示。优选本发明的化合物对PPARδ和/或PPARα和/或PPARγ具有的EC50值小于5μM，更优选低于1μM，更优选低于500nM，更优选为低于100nM。优选的本发明化合物对PPARδ具有的EC50值低于或等于对PPARα的EC50值，而对后者的EC50值比PPARγ的EC50值至少低10倍。
应当理解，本文所述的实施方案和实施例仅用于说明性的目的，各种根据实施方案和实施例的修改和变化将对本领域技术人员有所启示并且包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为参考，用于所有目的。