环状二磺酸酯的制造方法.pdf

本发明的目的是提供一种收率高且有利于工业生产的环状二磺酸酯的制造方法。本发明提供了一种用通式(3)表示的环状二磺酸酯的制造方法，其特征在于，使用通式(1)表示的链烷二磺酸银与用通式(2)表示的二卤代链烷在非极性溶剂中进行反应而得到，上述通式中，X1及X2分别独立地表示氯原子、溴原子或碘原子，Y及Z分别独立地表示链中可以有杂原子的取代或未取代的亚烷基链。

1.  一种以通式(3)表示的环状二磺酸酯的制造方法，其特征在于，使通式(1)表示的链烷二磺酸银与通式(2)表示的二卤代链烷在非极性溶剂中进行反应，

通式(1)中，Y表示链中具有杂原子或不具有杂原子的、取代或未取代的亚烷基链，

通式(2)中，X₁及X₂分别独立地表示氯原子、溴原子或碘原子，Z表示链中具有杂原子或不具有杂原子的、取代或未取代的亚烷基链，

通式(3)中，Y及Z表示链中具有杂原子或不具有杂原子的、取代或未取代的亚烷基链。

2.  按照权利要求1所述的制造方法，其特征在于，上述通式(1)及通式(3)中的Y表示用通式(4)表示的亚烷基链；上述通式(2)及通式(3)中的Z表示用通式(6)表示的亚烷基链，

通式(4)中，k个R¹及R²、m×n个R³及R⁴、以及m’×n’个R⁵及R⁶分别独立地表示氢原子、氟原子、烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基；n个V及n’个V’分别独立地表示氧原子、硫原子或用通式(5)表示的基团；k表示1～4的整数；m及m’分别独立地表示1～2的整数；n及n’分别独立地表示0～1的整数，

通式(5)中，R⁷表示烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基，

通式(6)中，p个R⁸及R⁹、q×r个R¹⁰及R¹¹、以及q’×r’个的R¹²及R¹³分别独立地表示氢原子、氟原子、烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基；r个W及r’个W’分别独立地表示氧原子、硫原子或用通式(7)表示的基团；p表示1～4的整数；q及q’分别独立地表示1～2的整数；r及r’分别独立地表示0～1的整数，

通式(7)中，R¹⁴表示烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基。

3.  按照权利要求1所述的制造方法，其特征在于，上述通式(1)及通式(3)中的Y表示用通式(8)表示的基团；上述通式(2)及通式(3)中的Z表示用通式(9)表示的基团，

通式(8)中，k个R¹及R²分别独立地表示氢原子、氟原子、烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基；k表示1～4的整数，

通式(9)中，p个R⁸及R⁹分别独立地表示氢原子、氟原子、烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基；p表示1～4的整数。

4.  按照权利要求1所述的制造方法，其特征在于，上述用通式(1)表示的链烷二磺酸银为甲烷二磺酸银，上述用通式(2)表示的二卤代链烷为二碘甲烷，上述用通式(3)表示的环状二磺酸酯为亚甲基甲烷二磺酸酯。

5.  按照权利要求1所述的制造方法，其特征在于，上述非极性溶剂为脂肪族烃类溶剂。

6.  按照权利要求5所述的制造方法，其特征在于，上述脂肪族烃类溶剂为选自环己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷中的烃类溶剂。

7.  按照权利要求1所述的制造方法，其特征在于，反应温度为50～150℃。

环状二磺酸酯的制造方法
技术领域
本发明涉及环状二磺酸酯的制造方法。
背景技术
环状二磺酸酯，在治疗白血病外，还可以期待其能有效地治疗黑色癌、卵巢癌等(例如，专利文献1等)。作为这些环状二磺酸酯的制造方法，已知有：<1>把链烷二磺酰氯溶于乙腈等适当的极性溶剂中，然后，往该溶液添加碳酸银等银盐使其反应，由此，得到链烷二磺酸银溶液，往其中添加二卤代链烷使其反应，由此，合成该环状二磺酸酯的方法(例如，专利文献1等)；<2>把乙二醇等二醇添加至四氢呋喃等适当的溶剂中，然后，往该溶液中，添加由将叔胺及链烷二磺酰氯溶于与上述同样的溶剂而形成的溶液，使其反应，由此，合成该环状二磺酸酯的方法(例如，专利文献1等)；<3>将选自由链烷二磺酸酸酐与链烷二磺酸与卤化磺酰链烷磺酸所组成的组的至少1种化合物，与二酰氧基链烷或二烷基磺酰氧基链烷反应，由此，合成该环状二磺酸酯的方法(例如，专利文献2等)等。
但是，采用上述<1>的方法时，目的环状二磺酸酯的收率低，而且工业生产也不一定有利。上述<2>的方法中，目的环状二磺酸酯的收率低，而且，由于二元醇只能使用碳原子数2以上的物质，在采用该方法时，在环状二磺酸酯中，存在不能进行合成来自碳原子数为1的二元醇的环状二磺酸酯的缺陷。另外，在上述<3>的方法中，与上述<1>及<2>的方法同样，目的环状二磺酸酯的收率低，而且，由于作为原料的链烷二磺酸及其酸酐以及卤化磺酰链烷磺酸与对应的链烷二磺酰氯及水反应后，必需再次进行脱水合物或脱水缩合，因而，存在原料的配制麻烦等缺陷。在该状况下，希望能够开发出各种适于环状二磺酸酯的适于工业生产的收率良好的环状二磺酸酯的制造方法。
【专利文献1】JP特表昭61—501089号公报
【专利文献2】JP特开2005—336155号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明提供一种收率高且有利于工业生产的环状二磺酸酯的制造方法。
解决课题的方法
本发明提供一种以通式(3)表示的环状二磺酸酯的制造方法，其特征在于，使通式(1)表示的链烷二磺酸银与通式(2)表示的二卤代链烷在非极性溶剂中反应而得到，

(式中，Y表示链中可以具有杂原子的取代或未取代的亚烷基链)，

(式中，X₁及X₂分别独立地表示氯原子、溴原子或碘原子，Z表示链中可以具有杂原子的取代或未取代的亚烷基链)，

(式中，Y及Z的定义与上述相同)。
发明效果
按照本发明的制造方法，可以高收率制造用通式(3)表示的目的环状二磺酸酯。
具体实施方式
作为通式(1)、(2)及(3)中用Y及Z表示的“链中可以具有杂原子的取代或未取代的亚烷基链”中的“杂原子”，具体的可以举出，例如，氧原子、硫原子、氮原子等，其中，优选氧原子、硫原子，更优选氧原子。
作为通式(2)中的X₁及X₂，更优选溴原子、碘原子，尤其优选碘原子。
用上述通式(1)表示的链烷二磺酸银及上述通式(3)表示的环状二磺酸酯中，作为Y表示的链中可以具有杂原子的取代或未取代的亚烷基链，通常可以举出碳原子数为1～8的亚烷基链，优选碳原子数为1～4的亚烷基链，更优选碳原子数为1的亚烷基链，具体的，可以举出，例如，用通式(4)表示的亚烷基链：

{式中，k个R¹及R²、m×n个R³及R⁴以及m’×n’个R⁵及R⁶分别独立地表示氢原子、氟原子、烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基；n个V及n’个V’分别独立地表示氧原子、硫原子或通式(5)表示的基团；k表示1～4的整数；m及m’分别独立地表示1～2的整数；n及n’分别独立地表示0～1的整数}。另外，用Y表示的亚烷基链的上述碳原子数，意指构成主链的碳原子数，不包括构成侧链的碳原子数。

(式中，R⁷表示烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基)。
另外，上述通式(2)表示的二卤代链烷及上述通式(3)表示的环状二磺酸酯中，作为用Z表示的链中可以具有杂原子的取代或未取代的亚烷基链，通常可以举出碳原子数为1～8的亚烷基链，优选碳原子数为1～4的亚烷基链，更优选碳原子数为1的亚烷基链，具体的可以举出，例如，用通式(6)表示的亚烷基链：

{式中，p个R⁸及R⁹、q×r个R¹⁰及R¹¹以及q’×r’个的R¹²及R¹³分别独立地表示氢原子、氟原子、烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基；r个W及r’个W’分别独立地表示氧原子、硫原子或通式(7)表示的基团；p表示1～4的整数，q及q’分别独立地表示1～2的整数，r及r’分别独立地表示0～1的整数}。另外，用Z表示的亚烷基链的上述碳原子数，意指构成主链的碳原子数，不包括构成侧链的碳原子数。

(式中，R¹⁴表示烷基、全氟烷基、芳基或芳烷基)
作为通式(4)、(5)、(6)及(7)中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及R¹⁴表示的烷基，可以为直链状、分枝状或环状的任何一种，通常可以举出碳原子数为1～6的烷基，优选碳原子数为1～2的烷基，具体的，可以举出，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、2—甲基丁基、1—乙基丙基、环戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2—甲基戊基、1，2—二甲基丁基、1—乙基丁基、环已基等，其中，优选甲基、己基。
作为通式(4)、(5)、(6)及(7)中的用R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及R¹⁴表示的全氟烷基，可以为直链状、分枝状或环状的任何一种，通常可以举出碳原子数为1～6的全氟烷基，优选碳原子数为1～2的全氟烷基，具体的，可以举出，例如全氟甲基、全氟乙基、全氟正丙基、全氟异丙基、全氟环丙基、全氟正丁基、全氟异丁基、全氟仲丁基、全氟叔丁基、全氟环丁基、全氟正戊基、全氟异戊基、全氟仲戊基、全氟叔戊基、全氟新戊基、全氟—2—甲基丁基、全氟—1—乙基丙基、全氟环戊基、全氟正己基、全氟异己基、全氟仲己基、全氟叔己基、全氟新己基、全氟—2—甲基戊基、全氟—1，2—二甲基丁基、全氟—1—乙基丁基、全氟环己基等，其中，优选全氟甲基、全氟乙基。
作为通式(4)、(5)、(6)及(7)中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及R¹⁴表示的芳基，通常可以举出碳原子数为6～14的芳基，优选碳原子数为6的芳基，具体的，可以举出，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等，其中，优选苯基。
作为通式(4)、(5)、(6)及(7)中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及R¹⁴表示的芳烷基，通常，可以举出碳原子数为7～15的芳烷基，优选碳原子数为7的芳烷基，具体的，可以举出，例如苄基、苯乙基、α—甲基苄基、1—甲基—1—苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、1，2，3，4—四氢萘基、萘基甲基、萘基乙基、芴基甲基、蒽基甲基、菲基甲基等，其中，优选苄基。
作为通式(4)及(6)中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²及R¹³，更优选为氢原子、氟原子，尤其优选为氢原子。
作为通式(5)及(7)中R⁷及R¹⁴，更优选为烷基、全氟烷基，尤其优选为烷基。
作为通式(4)及(6)中的V、V’、W及W’，更优选为氧原子、硫原子，尤其优选为氧原子。
作为通式(4)及(6)中k及p，通常表示1～4的整数，其中，优选表示1～2的整数，更优选表示1。
作为通式(4)及(6)中m、m’、q及q’，通常表示1～2的整数，其中，优选表示1。
作为通式(4)及(6)中n、n’、r及r’，通常表示0～1的整数，其中，优选表示0。
上述用通式(1)表示的链烷二磺酸银中，在用Y表示的链中可以有杂原子的取代或未取代的亚烷基链中，优选链中没有杂原子，具体的是，上述通式(1)中的Y，优选是用通式(8)表示的取代或未取代的亚烷基链：

(式中，R¹、R²及k的定义与上述相同)。另外，用通式(8)表示的亚烷基链，相当于上述通式(4)中n及n’为0的情形。作为将该链烷二磺酸银与上述通式(2)表示的二卤代链烷反应而合成的环状二磺酸酯，具体的，例如，构成用通式(10)表示的物质。

{式中，Z’表示用上述通式(6)表示的链中可以具有杂原子的取代或未取代的亚烷基链，R¹、R²及k的定义与上述相同}。即，作为合成用上述通式(10)表示的环状二磺酸酯的方法，本发明，是优选的制造方法。
另外，上述通式(1)中的Y，可用上述通式(8)表示，并且，上述通式(2)表示的二卤代链烷中，用Z表示的在链中可以具有杂原子的取代或未取代的亚烷基链，更优选链中不具有杂原子的亚烷基链的组合，具体的是，更优选下述组合，即，上述通式(1)中的Y为用上述通式(8)表示的取代或未取代的亚烷基链，并且，上述通式(2)中的Z为用下述通式(9)表示的取代或未取代的亚烷基合链，

(式中，R⁸、R⁹及p的定义与上述相同)。另外，通式(9)表示的亚烷基链，相当于上述通式(6)中r及r’为0的情形。该链烷二磺酸银与二卤代链烷反应而合成的环状二磺酸酯，成为用通式(11)表示的环状二磺酸酯。

(式中，R¹、R²、R⁸、R⁹、k及p的定义与上述相同)。即，作为上述通式(11)表示的环状二磺酸酯的合成方法，本发明是更优选的制造方法。
另外，作为碳原子数为1的链烷二磺酸银与碳原子数为1的二卤代链烷反应而合成碳原子数为2的环状二磺酸酯的制造方法，本发明特别有效。具体的是，特别优选上述通式(1)表示的链烷二磺酸银是用式(12)表示的甲烷二磺酸银，上述通式(2)表示的二卤代链烷是用式(13)表示的二碘甲烷，上述通式(3)表示的环状二磺酸酯是用式(14)表示的亚甲基甲烷二磺酸酯。

即，作为合成上述式(14)表示的环状二磺酸酯的方法，本发明是特别优选的制造方法。
本发明中使用的链烷二磺酸银，例如，采用通过JP特开平5—213854号公报等中记载的方法进行合成的链烷二磺酸银即可。具体的是，例如，将链烷二磺酸溶于乙腈等适当的溶剂后，往该溶液中添加碳酸银等银盐进行反应，然后，过滤该反应液，去除未反应的碳酸银等银盐，用适当的溶剂进行重结晶，进行分离、纯化，从而合成。另外，例如，上述通式(1)中的Y为链中具有杂原子的取代或未取代的亚烷基链的链烷二磺酸银，例如，通过将羟基烷基磺酸、巯基烷基磺酸、氨基烷基磺酸等与卤代烷基磺酸反应而合成的方法等，通过通常的醚、硫醚或叔胺合成法合成链烷二磺酸后，与上述同样，使其与碳酸银等银盐反应而得到。
另外，本发明中使用的二卤代链烷，适当采用市场销售的产品或按照通常的方法进行合成的产品即可。具体的是，例如，上述通式(2)中的Z为链中具有杂原子的取代或未取代的亚烷基链的二卤代链烷，例如，通过将二醇、二硫醇等、单胺、二胺等与链中不具有杂原子的二卤代链烷反应而合成的方法等，通过通常的醚、硫醚或叔胺合成法而得到。
在本发明的制造方法中，通式(3)表示的环状二磺酸酯通过下述方法加以合成，即，相对于用通式(1)表示的链烷二磺酸银，使规定量的通式(2)表示的二卤代链烷，在根据需要而添加的催化剂的存在下，在非极性溶剂中反应，然后，从得到的反应液，按通常的方法进行分离、纯化。作为具体的分离、纯化方法，例如，可以举出过滤反应液，去除沉淀物(不溶物)，再用活性炭吸附杂质，然后，用适当的溶剂进行重结晶的方法等。
作为通式(2)表示的二卤代链烷的用量，相对于通式(1)表示的链烷二磺酸银，通常为0.8～10当量，优选为0.8～2当量。当低于0.8当量时，目的环状二磺酸酯的收率降低。另一方面，虽然也可以使用大于10当量的量的二卤代链烷，但由于一分子链烷二磺酸银与二分子二卤代链烷反应，通式(3)表示的目的环状二磺酸酯的收率降低，会产生经济性受损等缺陷。
反应温度，只要设定在使通式(1)表示的链烷二磺酸银与通式(2)表示的二卤代链烷反应的温度即可，但优选设定在链烷二磺酸银与二卤代链烷有效反应而能收率良好地合成环状二磺酸酯的温度。具体的是，例如，通常为0～200℃，优选为50～150℃，更优选为70～130℃。当低于0℃时，反应几乎不进行，目的环状二磺酸酯收率显著降低，另一方面，当超过200℃时，生成物有可能发生分解。
本发明的制造方法中，为使反应平滑进行，也可采用催化剂。作为催化剂，可以举出金属或半金属氧化物、固体酸、由金属或半金属构成的卤化物盐、无机酸盐、有机酸盐及这些盐于高分子化合物等载体上负载而成的催化剂以及离子交换树脂。作为金属或半金属的氧化物，例如，可以举出二氧化钛、二氧化锆、氧化镁、氧化铝、二氧化硅等。作为固体酸，例如，可以举出沸石、高岭土、蒙脱土等。作为由金属或半金属构成的卤化物盐、无机酸盐、有机酸盐及这些盐于高分子化合物等载体上负载而成的催化剂的金属或半金属，例如，可以举出硼、铝、锶、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、锆、铌、钌、铑、钯、银、锡、铯、钐、镱、钽、铱、白金、金、铅等。作为由金属或半金属构成的卤化物盐的卤化物，例如，可以举出氟化物、氯化物、溴化物、碘化物等。作为由金属或半金属构成的无机酸盐的无机酸，可以举出盐酸(水酸)、硫酸、硝酸、磷酸等。作为由金属或半金属构成的有机酸盐的有机酸，可以举出磺酸、全卤代磺酸、羧酸、碳酸等。这些盐是上述金属或半金属与卤化物、无机酸或有机酸的组合构成的化合物。作为负载这些盐的高分子化合物，可以使用通常在该领域中使用的具有载体功能的任何高分子化合物。作为离子交换树脂，可以使用通常该领域中使用的任何阳离子交换树脂。另外，在这些催化剂中，优选由金属或半金属构成的卤化物盐、无机酸盐、有机酸盐及这些盐于高分子化合物等载体上负载而成的催化剂，其中，更优选由具有路易斯酸性的金属或半金属构成的有机酸盐，具体的是，例如，可以举出三氟甲烷磺酸铜、三氟甲烷磺酸银。这些催化剂，既可分别单独使用，也可2种以上组合使用，催化剂的使用量，未作特别限定，例如，相对于通式(1)表示的链烷二磺酸银，通常为0.001～0.5当量，优选为0.02～0.2当量。
作为反应溶剂使用的非极性溶剂，例如，可以举出苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯等芳香族烃类溶剂；正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷、正辛烷、异辛烷、环辛烷等脂肪族烃类溶剂；二甲基碳酸酯、二乙基碳酸酯等碳酸酯类溶剂；轻质汽油、石油醚等芳香族及/或脂肪族烃类溶剂；及这些溶剂的混合物等。其中，优选正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷、正辛烷、异辛烷、环辛烷等脂肪族烃类溶剂，其中，更优选环己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷。对这些溶剂的用量未作特别限定，例如，相对于通式(1)表示的链烷二磺酸银1mol，通常为0.5～5L，优选为0.5～2L。另外，本发明的制造方法中的反应溶剂为非极性溶剂，从而，本发明者首先发现了通过采用这种溶剂可收率良好地进行合成环状二磺酸酯。
本发明的制造方法中，反应可在常压、加压及减压的任何的压力下进行，更优选能够将反应温度设定在溶剂的沸点以上的温度的常压或加压条件下进行。另外，加压条件下环状二磺酸酯的合成方法，只要使用密封管、高压釜等装置进行反应即可。
反应时间，受相对于链烷二磺酸银的二卤代链烷的当量数、反应温度、反应溶剂的种类、反应溶液的浓度、是否使用催化剂、催化剂的用量等的影响，不能一概而论，通常设定在0.5～20小时的范围，优选为2～12小时的范围。
实施例
下面基于实施例及比较例，具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1 采用异辛烷作为反应溶剂的亚甲基甲烷二磺酸酯的合成
往在甲烷二磺酸银20.0g(51.3mmol)中添加有异辛烷50mL的溶液中，滴加二碘甲烷13.7g(51.3mmol)，在加热回流条件下使反应4小时，然后，冷却反应液，添加醋酸乙酯，萃取目的物。在减压下浓缩所得到的醋酸乙酯溶液，得到亚甲基甲烷二磺酸酯的粗制品。将该粗制品于醋酸乙酯中溶解后，用活性炭处理、浓缩。往其中添加正己烷，滤取析出的析出物，进行减压干燥，得到亚甲基甲烷二磺酸酯白色结晶7.8g(收率：81％)。¹H—NMR(CD₃CN)δ：5.30(s，2H)，5.97(s，2H)；¹³C—NMR(CD₃CN)δ：68.9，91.8；熔点：146℃。
实施例2 采用环己烷作为反应溶剂的亚甲基甲烷二磺酸酯的合成
往在甲烷二磺酸银2.0g(5.1mmol)中添加有环已烷5mL的溶液中，滴加二碘甲烷1.4g(5.1mmol)，在加热回流条件下使反应4小时，然后，冷却反应液，添加醋酸乙酯，萃取目的物。在减压下浓缩所得到的醋酸乙酯溶液，得到亚甲基甲烷二磺酸酯粗制品。采用¹H—NMR通过内部标准法进行定量，其结果是，反应率为47％。
实施例3 采用正辛烷作为反应溶剂的亚甲基乙烷二磺酸酯的合成
往在乙烷二磺酸银5.0g(12mmol)中添加有正辛烷12mL的溶液中，滴加二碘甲烷3.5g(13mmol)，在加热回流条件下反应4小时，然后，冷却反应液，添加丙酮，萃取目的物。在减压下浓缩所得到的丙酮溶液，得到亚甲基乙烷二磺酸酯粗制品。采用¹H—NMR通过内部标准法进行定量，其结果是，反应率为51％。¹H—NMR(CD₃CN)δ：3.80(s，4H)，5.59(s，2H)；¹³C—NMR(CD₃CN)δ：46.8，89.8。
实施例4 采用环己烷作为反应溶剂的加压条件下的亚甲基甲烷二磺酸酯的合成
把甲烷二磺酸银2.0g(5.1mmol)及环已烷5mL加入密闭管中，往该溶液中滴加二碘甲烷1.4g(5.1mmol)，将密闭管塞严，升温至120℃，搅拌4小时使其反应后，冷却反应液，添加醋酸乙酯，萃取目的物。在减压下进行浓缩所得到的醋酸乙酯溶液，得到亚甲基甲烷二磺酸酯粗制品。采用¹H—NMR通过内部标准法进行定量，其结果是，反应率为89％。
比较例1 采用乙腈作为反应溶剂的亚甲基甲烷二磺酸酯的合成
往在甲烷二磺酸银2.0g(5.1mmol)中添加有乙腈5mL的溶液中，滴加二碘甲烷1.4g(5.1mmol)，在加热回流条件下使反应4小时后，冷却反应液，添加醋酸乙酯，萃取目的物。在减压下浓缩所得到的醋酸乙酯溶液，得到亚甲基甲烷二磺酸酯粗制品。采用¹H—NMR通过内部标准法进行定量，其结果是，反应率为15％。
从实施例1～4及比较例1的结果可知，通过于非极性溶剂中进行反应，可以收率良好的得到环状二磺酸酯，另外，通过采用密闭管等于规定的温度下进行反应，可以更良好收率的得到环状二磺酸酯。
工业实用性
本发明的制造方法可进行环状二磺酸酯的工业生产等，该环状二磺酸酯为可期待用于例如作为白血病、黑色癌、卵巢癌等治疗的有效的化合物。