含有聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚液体制剂.pdf

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1、10申请公布号43申请公布日21申请号201280071895722申请日2012042413/434,26720120329USA61K31/167200601A61K9/08200601A61K47/30200601A61K47/4820060171申请人英仕柏集团有限责任公司地址美国新泽西州72发明人A拉什德ZJ张M特拉恩郭大海74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人陆蔚54发明名称含有聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚液体制剂57摘要一种药物制剂，其含有1060重量作为唯一活性成分的对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系。该制剂不含任何离子化试剂且其溶剂体系含有水。

2、、聚乙二醇和250重量分子量为2,0001,500,000的聚乙烯基吡咯烷酮。本发明同时公开了另一种含有最高达2550重量聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚制剂。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014092686PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0347712012042487PCT国际申请的公布数据WO2013/147921EN2013100351INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页10申请公布号CN104379137A43申请公布日20150225CN104379137A1/2页21一种药物制剂，其含有作为唯一活性成分的。

3、对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系，其中所述对乙酰氨基酚为1060重量，所述溶剂体系含有水、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮，该聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,0001,500,000且含量为250重量，所述制剂不含任何离子化试剂。2如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,00062,000。3如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为1540重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为530重量。4如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为2035重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为1025重量。5如权利要求2所述的药物制剂，其特。

4、征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,0004,000。6如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为1540重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为530重量。7如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为2035重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为1025重量。8如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为4,00018,000。9如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为1540重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为530重量。10如权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为2035重量，而聚乙烯基吡咯。

5、烷酮的含量为1025重量。11如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为6,00015,000。12如权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为1540重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为530重量。13如权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为2035重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为1025重量。14如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述溶剂体系还包括丙二醇。15如权利要求14所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,00062,000。16如权利要求15所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷。

6、酮的分子量为2,0004,000。17如权利要求16所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为1540重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为530重量。18如权利要求17所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为2035重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为1025重量。19如权利要求15所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为4,00018,000。权利要求书CN104379137A2/2页320如权利要求19所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为1540重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为530重量。21如权利要求20所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基。

7、酚含量为2035重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为1025重量。22如权利要求19所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为6,00015,000。23如权利要求22所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为1540重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为530重量。24如权利要求23所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为2035重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为1025重量。25一种药物制剂，其含有对乙酰氨基酚和用于溶解对乙酰氨基酚的溶剂体系，其特征在于，所述对乙酰氨基酚的含量为1060重量，所述溶剂体系含有水、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量。

8、为2,0001,500,000且含量为2550重量。26如权利要求25所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,00062,000。27如权利要求26所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为1540重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为2535重量。28如权利要求25所述的药物制剂，其特征在于，所述溶剂体系还包括丙二醇。29如权利要求28所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,00062,000。30如权利要求29所述的药物制剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚含量为1540重量，而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为2535重量。权利要求书CN104379137。

9、A1/4页4含有聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚液体制剂0001相关申请的交叉参考0002本申请要求了2012年3月29日申请的美国申请第13/434,267号的权益，其内容通过引用纳入本文。0003背景0004对乙酰氨基酚是常用于缓解头痛和减少发热的非处方药。0005高度浓缩的对乙酰氨基酚溶液使得将高剂量的对乙酰氨基酚如325MG配制成紧密的口服剂型以便于吞咽。这同样提高了对乙酰氨基酚的生物利用率。不过，在这样的溶液中对乙酰氨基酚往往会降解或重结晶。0006需要开发一种在高度浓缩溶液中的适用于紧密剂型COMPACTDOSAGEFORM的对乙酰氨基酚液态制剂。发明内容0007本发明根据意外发现的。

10、方法来提高对乙酰氨基酚在液态制剂中的溶解性。0008因此，本发明的一方面涉及药物制剂，其含有作为唯一活性成分的对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系。所述对乙酰氨基酚的含量为制剂的1060重量例如1540重量或2035重量。所述溶剂体系除了水和聚乙二醇外，还包括聚乙烯基吡咯烷酮，其含量为制剂的250重量例如530重量或1025重量，所聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,0001,500,000例如2,00062,000、2,0004,000或4,00018,000。需注意，所述制剂不含任何离子化试剂；即，所述制剂不含能将活性成分对乙酰氨基酚离子化到溶液中的化合物。0009上述药物制剂可在其溶。

11、剂体系中进一步包括丙二醇。0010本发明的另一方面涉及一种相似的对乙酰氨基酚制剂，其不需要不含有其它活性成分或不需要不含有离子化试剂。同样的，所述对乙酰氨基酚的含量为1060重量例如1540重量或2035重量。同样地，所述溶剂体系除水和聚乙二醇之外还包括聚乙烯基吡咯烷酮和任选的丙二醇。所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,0001,500,000例如2,00062,000、2,0004,000或4,00018,000。其在该制剂中的含量为2550重量例如2535重量。0011使用上述药物制剂用于制备能缓解头痛或减少发烧的药物同样在本发明的范围内。0012下面所附说明中详细描述了本发明的一种或多种实。

12、施方式。通过说明书和权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。0013发明详述0014本发明提供一种含有高浓度对乙酰氨基酚的液态药物制剂。所述制剂适用于制备各种口服剂型，如软凝胶胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、两片式硬壳胶囊，和鼻腔/口腔喷雾。参见GILBERTSBANKER和CHRISTOPHERTRHODES编写的现代药物MODERNPHARMACEUTICS第121卷2004，和其中引用的参考文献。具体地，所述制剂可用于制备说明书CN104379137A2/4页5含有在稳定溶液中的高剂量对乙酰氨基酚的软胶囊，例如每粒软胶囊含有250毫克或325毫克的对乙酰氨基酚。0015本发明的药物制。

13、剂含有对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系。0016所述对乙酰氨基酚可以是制剂中唯一的活性成分。所述制剂还可含有可在本发明的溶剂体系中与对乙酰氨基酚共溶解的一种或多种其它活性成分。0017所述对乙酰氨基酚可以是游离形式或以任何药学上可接受的盐形式存在。0018所述对乙酰氨基酚在溶剂体系中可以出乎意料的高浓度溶解，如1060重量、1540重量或2035重量。0019本发明中的溶剂体系含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和水。任选地，该溶剂体系还包括其它溶剂，例如丙二醇、聚山梨酯80即TWEEN80和糖醇如丙三醇和山梨糖醇。0020聚乙烯基吡咯烷酮，也称为聚维酮或聚乙烯吡咯酮，是水溶性聚合物。。

14、用于本发明的聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,0001,500,000，例如2,00062,000、2,0004,000、4,00018,000或6,00015,000。0021聚乙烯基吡咯烷酮产物通常用K值来分级。K值是将相对粘度与平均聚合度关联的指数。参见纤维素化学CELLULOSECHEM，1932,13,60。通过以下公式计算L值0022K15LOGREL1/0150003C300CLOGRELC15CLOGREL21/2/015C0003C20023REL是水性聚乙烯基吡咯烷酮溶液对于水的相对粘度，C在水性聚乙烯基吡咯烷酮溶液中聚乙烯基吡咯烷酮的W/W含量。0024在制剂中使用的聚乙烯基。

15、吡咯烷酮的K值为1290，例如12、15、17、25或30。在美国药典会议“USP“中聚乙烯基吡咯烷酮表示为聚维酮。聚乙烯基吡咯烷酮产物是市售的且通常在它们的商品名中包括K值，如聚乙烯基吡咯烷酮K17或聚维酮K17。0025K值和分子量之间存在关联。例如，聚乙烯基吡咯烷酮K12的分子量为2,0004,000、K15的分子量为6,00015,000、K17的分子量为4,00018,000、K30的分子量为40,00062,000以及K90的分子量为1,000,0001,500,000。0026购自不同的销售商的聚乙烯基吡咯烷酮产物可具有不同的平均分子量，该平均分子量通常落入上述引用的范围。002。

16、7本文中的聚乙烯基吡咯烷酮是指单一产物或多种产物的混合物。例如，其可以是聚乙烯基吡咯烷酮K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90或它们的混合物。聚乙烯基吡咯烷酮的量为制剂的250重量、530重量或1025重量。0028聚乙烯基吡咯烷酮以意想不到的方式提高了对乙酰氨基酚在溶剂体系中的溶解性，所述溶剂体系含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、水和任选的丙二醇或其它组分。0029聚乙二醇也被称为“PEG”，其具有通式HOCH2CH2NOH，其中N大于或等于4。PEG名称后跟随的数字通常表示其平均分子量。例如，PEG400的平均分子量约为400。参见化妆品原料字典COSMETICINGREDI。

17、ENTDICTIONARY，第三版1982，第201203页；默克索引MERCKINDEX，第十版1983，第1092页。0030本发明中使用的聚乙二醇在室温下是澄清黏稠液体或白色固体，且可溶解在水和许多有机溶剂中。所述聚乙二醇的分子量可为200800，优选为400。溶剂体系可含有单一聚乙二醇产物或两种或更多种聚乙二醇产物的混合物。说明书CN104379137A3/4页60031丙二醇，一种澄清黏稠液体，具体通式HOCH2CHOHCH3。其可与水混溶且可任选地包含在上述溶剂体系中。0032本文中所用术语“离子化试剂”是指能与溶剂体系中的对乙酰氨基酚反应形成对乙酰氨基酚离子的化合物。离子化试剂的。

18、离子包括能接受氢离子或贡献电子对的有机或无机碱。碱金属或碱土金属的盐或氢氧化物是常用的用来提高对乙酰氨基酚的溶解性的离子化试剂。0033可在制剂中加入离子化试剂以增加对乙酰氨基酚在溶剂体系中的溶解性。不过，这样可不合乎希望地加速对乙酰氨基酚的降解。因此，含有离子化试剂的对乙酰氨基酚制剂可能更不稳定。根据制剂的保存期需求，本领域技术人员可简单地决定是否在制剂中包含离子化试剂。在本发明不含离子化试剂的制剂中，将对乙酰氨基酚以意想不到的高浓度溶解在如上文所述的含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和水的溶剂体系中，0034文本中所用术语“溶解”是指“将对乙酰氨基酚作为分子均匀地分散含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙。

19、二醇和水的溶剂体系中至少3天，用肉眼或放大光学器件基于以下两个标准来评判I溶液的透明性，和II不形成固体沉淀。”0035令人意想不到的是，当聚乙烯基吡咯烷酮在上述溶剂体系中的量25重量时，聚乙烯基吡咯烷酮持续提高了对乙酰氨基酚的溶解性，这与常识相反，常识认为聚乙烯基吡咯烷酮超过20重量时，停止进一步提高对乙酰氨基酚的溶解性。0036本发明的制剂可进一步含有防腐剂、稳定剂、润湿剂、味道掩蔽剂或着色物质。0037以下是能用于制备本发明制剂的一般步骤将聚乙二醇如PEG400、水、聚乙烯基吡咯烷酮和一种或多种任选的溶剂如丙二醇或其它试剂如乙酸钠在升高的温度下混合以形成澄清溶剂体系。随后将对乙酰氨基酚溶。

20、解在该溶剂体系中。所得溶液可进一步进行如脱气和灭菌的处理。在制剂中对乙酰氨基酚的溶解可根据溶液的透明度和没有固体沉淀来目测。此外，在制剂中溶解的对乙酰氨基酚可通过以下分析方法分析，如薄层色谱法和/或高性能液态色谱法。0038本领域技术人员不需要过度实验就可确定聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、水和其它组分如果需要的添加顺序、相对添加量以及混合/溶解温度，以形成溶剂体系并溶解对乙酰氨基酚。事实上，本领域技术人员可对上述参数进行调整以得到在体系中所需的对乙酰氨基酚的浓度。0039具体实施例仅仅是示例，并不以任何方式限定公开内容。无须赘述，可以相信本领域的技术人员能够根据本说明书的描述充分利用本发明。本文。

21、中所引用的所有出版物通过引用全文纳入。0040实施例10041将聚乙二醇400575毫克和丙二醇545毫克以250350RPM的转速搅拌混合。将该混合物缓慢加热至1705F。接着，在相同的温度下，将聚乙烯基吡咯烷酮K171150毫克加入到该混合物中。在持续搅拌下，该混合物转变成澄清溶液后，加入水805毫克和对乙酰氨基酚325毫克。随后，在1705F下进一步搅拌含有对乙酰氨基酚的溶液45分钟，直到其变得澄清。随后将澄清的对乙酰氨基酚溶液从热源上移除并在室温下，在真空干燥器中脱气真空压为2630英寸汞柱2030分钟。目测评估含有对乙酰氨基酚的量最高为283重量的溶液。出人意料的是，虽然具有高的对乙。

22、酰氨基酚浓说明书CN104379137A4/4页7度，但该溶液保持澄清3天事实上，其保持澄清超过8个月。0042实施例20043将聚乙二醇400575毫克和丙二醇545毫克以250350RPM的转速搅拌混合。将该混合物缓慢加热至1705F。接着，在相同的温度下，将聚乙烯基吡咯烷酮K301150毫克加入到该混合物中。在持续搅拌下，该混合物转变成澄清溶液后，加入水805毫克和对乙酰氨基酚325毫克。随后，在1705F下进一步搅拌含有对乙酰氨基酚的溶液45分钟，直到其变得澄清。随后将澄清的对乙酰氨基酚溶液从热源上移除并在室温下，在真空干燥器中脱气真空压为2630英寸汞柱2030分钟。目测评估含有对乙。

23、酰氨基酚的量最高为283重量的溶液。出人意料的是，虽然具有高的对乙酰氨基酚浓度，但该溶液保持澄清3天。0044实施例30045将聚乙二醇400575毫克和丙二醇545毫克以250350RPM的转速搅拌混合。将该混合物缓慢加热至1705F。接着，在相同的温度下，将聚乙烯基吡咯烷酮K122300毫克加入到该混合物中。在持续搅拌下，该混合物转变成澄清溶液后，加入水805毫克和对乙酰氨基酚325毫克。随后，在1705F下进一步搅拌含有对乙酰氨基酚的溶液45分钟，直到其变得澄清。随后将澄清的对乙酰氨基酚溶液从热源上移除并在室温下，在真空干燥器中脱气真空压为2630英寸汞柱2030分钟。目测评估含有对乙酰氨基酚的量最高为257重量的溶液。出人意料的是，虽然具有高的对乙酰氨基酚浓度，但该溶液保持澄清3天。0046其他实施方式0047本说明书中公开的所有特征都可以任意组合形式组合。本说明书中公开的每个特征都可被用于相同、等同或相似目的的替代特征所替换。因此，除非另外说明，所公开的各个特征仅是等同或相似特征的通用系列的例子。0048通过以上说明，本领域技术人员可以容易地确知本发明的主要特征，且可以在不背离本发明精神和范围的情况下，对本发明进行各种改变和改良以使其适于各种应用和条件。因此，其它实施方式也都在权利要求书的范围内。说明书CN104379137A。