用于治疗严重低氧血呼吸衰竭的高NO含量的NO/氮气气体混合物.pdf

本发明涉及气体药物，该气体药物包含一氧化氮(NO)和氮气(N2)的混合物，通过吸入应用，用于治疗人的与肺血管收缩有关的低氧血呼吸衰竭，所述的气体混合物包含1200至4500ppm体积(ppmv)的一氧化氮(NO)并且所述的低氧血呼吸衰竭选自急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或新生婴儿的持续性肺动脉高压(PPHN)。

1.  气体药物，该气体药物包含一氧化氮(NO)和氮气(N₂)的混合物，通过吸入应用，用于治疗人的与肺血管收缩相关的低氧血呼吸窘迫，所述的气体混合物包含1200至4500ppm体积(ppmv)的一氧化氮(NO)，并且所述的低氧血呼吸窘迫选自急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或新生婴儿的持续性肺动脉高压(PPHN)。

2.  如前述权利要求所述的药物，其特征在于NO/N₂气体混合物包含至少1300ppmv的NO，并且剩余为氮气(N₂)。

3.  如前述任意一项权利要求所述的药物，其特征在于NO/N₂气体混合物包含低于3500ppmv的NO。

4.  如前述任意一项权利要求所述的药物，其特征在于NO/N₂混合物在吸入前与包含至少21％体积的氧气的另外的气体混合。

5.  如权利要求4所述的药物，其特征在于另外的气体包含至少50％体积的氧气。

6.  如权利要求4所述的药物，其特征在于另外的气体包含至少80％体积的氧气，优选90％至100％体积的氧气。

7.  如权利要求4所述的药物，其特征在于另外的气体选自氧气、空气、空气/氧气混合物和氮气/氧气混合物。

8.  如前述任意一项权利要求所述的药物，其特征在于NO/N₂气体混合物包含至少14300ppmv的NO，并且剩余为氮气(N₂)。

9.  如前述任意一项权利要求所述的药物，其特征在于NO/N₂气体混合物包含1500至2500ppmv的NO。

10.  如前述任意一项权利要求所述的药物，其特征在于NO/N₂气体混合物盛装在内部体积小于或等于12升(水当量)的容器中，优选容器是气瓶。

11.  如前述任意一项权利要求所述的药物，其特征在于NO/N₂气体混合物贮存在压力为100至500巴，优选140至350巴的容器中。

12.  如前述任意一项权利要求所述的药物，其特征在于NO/N₂气体混合物贮存在配备有阀或集成阀调节器的容器中。

13.  如前述任意一项权利要求所述的药物，其特征在于NO/N₂气体混合物贮存在直径为5至40cm并且高为10至80cm的圆柱形容器中。

14.  如前述任意一项权利要求所述的药物，其特征在于治疗的人是成人、儿童或新生婴儿。

用于治疗严重低氧血呼吸衰竭的高NO含量的NO/氮气气体混合物
本发明涉及气体药物，该气体药物基于一氧化氮(NO)并且一氧化氮(NO)的体积在1200至4500ppm之间，通过吸入应用，用于治疗人的与肺血管收缩相关的低氧血呼吸窘迫，例如ARDS或新生婴儿的持续性肺动脉高压(PPHN)。
低氧血是用来描述血液中含氧量降低的医学术语。低氧血可能是某些呼吸病理学的结果，例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或新生婴儿的原发性肺动脉高压(PPHN)。
对于患有ARDS的人而言，ARDS是威胁生命的关键病症，其中肺顺应性和气体交换能力极端下降，引起肺泡-毛细血管膜恶化，导致肺水肿。
ARDS最常用的定义来自下列文件：The American-European Consensus Conference on ARDS,Am J Respir Crit Care Med.1994Mar；149(3Pt 1):818-24。根据该文件，ARDS的特征在于：
-具有呼吸窘迫急性发作的患者的临床病症，
-PaO₂/FiO₂比例<200的混乱血液气体，
-肺部放射摄影双侧浸润，
-非心源性肺水肿(PAOP≤18mm Hg)，和
-良好的超声心动图功能或没有心力衰竭的临床病征。
此外，PPHN是在新生婴儿中观察到的一种肺动脉高压形式，其原因是在出生后肺动脉持续痉挛。事实上，在怀孕期间，胎儿的肺不是用来气体交换的，即摄取氧气和排出CO₂，并且归因于心脏的特殊连接和大血管，胎儿的血液循环将大多数血液送至远离肺部。
出生时，新生婴儿开始呼吸空气。然后，由此产生的肺压变化通常有助于新生婴儿的良好连接，并且重新定向血流，也就是说，血液被泵入到肺中以帮助气体交换。但是，当新生婴儿在出生时具有低水平的氧或呼吸困难时，这些变化可能不会出现，并且血液循环仍然像出生前一样继续进 行，也就是说，血液被定向远离肺部，在这种情况下，肺压仍然很高。
如果血液被输送到远离肺部，后者不能进行气体交换，也就是说，捕获氧气和排出二氧化碳，即使是提供给新生婴儿100％体积的氧气。
因此，患有PPHN的婴儿具有低的血氧水平，这对于依赖于富含氧气的血液的所有身体器官可能更突出，所以，在血液灌注不足的情况下，它们可能因缺氧而受损伤。
在两种情况中，患者会遭受与肺血管收缩相关的低氧血呼吸窘迫，也就是说，肺血管收缩会导致受损的肺气体交换和差的肺血液供应。
目前，治疗这类病症的一种已知治疗包括通过吸入给患者施用NO气体。
因此，Kinox^TM是气体药物，其由所述的NO(225或450ppm体积)和氮气的混合物形成，组合辅助通气和常规治疗，用于治疗妊娠期至少34周、显示低氧血呼吸窘迫以及临床或超声心动图为肺动脉高压病征的新生婴儿，目的是改善氧合作用和避免求助于体外氧合作用。剂量通过患者的临床病症确定，但是最大建议剂量为20ppm体积。
此外，文献EP-560928、EP-A-1516639和EP-A-786264建议使用包含至多800ppm体积NO的NO/N₂气体混合物。
在施用前，NO/N₂混合物用包含至少21％氧气的气体，例如空气、富含O₂的空气或N₂/O₂混合物稀释，使因此得到的混合物是非低氧的。这种稀释使得施用的气体中NO的浓度有可能降低到低于40ppmv，即降低到所述患者需要的剂量。这通常在通气设备的患者回路中进行。
但是，为了尽量减少NO与氧气反应形成有毒的NO₂，所得的包含NO和氧气的混合物不能长时间贮存，并且在混合后必需立即施用。这通常在通气设备即呼吸机的通气回路中进行。
然后，包含225、450或800ppmv的已知NO/N₂混合物与空气或富含氧气的气体混合不仅会稀释NO，还不可避免地会稀释氧气，这样会导致施用于患者的混合物中O₂的浓度降低。
举例而言，包含800ppmv NO的NO/N₂混合物与空气(O₂的含量为21％体积)混合，必需以40ppmv NO的终浓度通过吸入施用于患者，将不 得不经历20倍的稀释，即每19体积的空气1体积NO/N₂。之后，空气也将经历稀释(稀释因子为19/20)，并且O₂的终含量将低于20％，因此低于环境空气中的含量。
然而，患有低氧血呼吸窘迫的患者已经具有不足的血氧含量。
因此，应当理解的是氧气用NO/N₂混合物稀释对于患者可能是有问题的。
鉴于此，要解决的问题是提供基于NO的可吸入的气体药物，其稀释作用将低于现有的混合物。
换言之，本发明的目的不是因用包含NO的气体大大稀释氧气而降低提供给患者的FiO₂，同时保证有效治疗PPHN、ARDS或其它类型的与低氧血呼吸窘迫相关的血管收缩。
本发明的解决办法是包含一氧化氮(NO)和氮气(N₂)混合物的气体药物，通过吸入应用，用于治疗人的与肺血管收缩相关的低氧血呼吸窘迫，所述的气体混合物含有在1200至4500ppm体积(ppmv)的一氧化氮(NO)，并且所述的低氧血呼吸窘迫选自急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或新生婴儿的持续性肺动脉高压(PPHN)。
根据情况，本发明的药物可以包含下列技术特征中的一个或多个：
-在吸入前，将NO/N₂混合物与包含至少21％体积的氧气的另外的气体混合。
-另外的气体包含至少25％体积的氧气。
-另外的气体包含至少30％体积的氧气。
-另外的气体包含至少40％体积的氧气。
-另外的气体包含至少50％体积的氧气。
-另外的气体包含至少60％体积的氧气。
-另外的气体包含至少70％体积的氧气。
-另外的气体包含至少80％体积的氧气。
-另外的气体包含90％至100％体积的氧气。
-另外的气体选自氧气、空气、空气/氧气混合物，即添加了氧气或包含氧气的气体的空气，或者氮气/氧气混合物。
-NO/N₂气体混合物包含至少1300ppmv的NO，优选至少1400ppmv的NO，并且剩余为氮气(N₂)。
-NO/N₂气体混合物包含至少1500ppmv的NO，并且剩余为氮气(N₂)。
-NO/N₂气体混合物包含至少3500ppmv的NO。
-NO/N₂气体混合物包含1500至4500ppmv的NO。
-NO/N₂气体混合物包含1500至2500ppmv的NO。
-NO/N₂气体混合物盛装在内部体积小于或等于12升(水当量)的容器中。
-盛装NO/N₂气体混合物的容器为圆柱形，并且在一端含有底，另一端的颈部有出口孔，其上连接控制气流和/或减压的设备。
-NO/N₂气体混合物盛装于气瓶(gas cylinder)中。
-盛装NO/N₂气体混合物的容器包含具有出口孔的颈部，其上连接集成阀调节器。
-NO/N₂气体混合物以100至500巴的绝对压力贮存在容器中，优选140至350巴的绝对压力。
-NO/N₂气体混合物贮存在配备阀或集成阀调节器的容器中。
-NO/N₂气体混合物贮存在直径为5至40cm并且高为10至80cm的圆柱形容器中。
-治疗的人是成人、儿童或新生婴儿。
-NO/N₂气体混合物用呼吸机或医用通气设备的通气回路内的包含氧气的气体稀释。
-NO/N₂气体混合物被连续递送至呼吸机的通气回路内。
-或者，NO/N₂气体混合物以脉冲的方式递送至呼吸机的通气回路内。
根据下面给出的描述，参照代表本发明上下文可用的NO分配装置的一个实施方案的附图，本发明将更好理解。
从中可以看到，用来分配NO的装置可以用来给患有低氧血呼吸窘迫的患者P施用高浓度NO和氮气的气体混合物，即1200ppm或更多，优选1500至4500ppm，FiO₂为约100％，例如患有ARDS的成人或患有持续性肺动脉高压的新生婴儿。
所述装置包含通气设备1，其包含具有两个分支的呼吸回路或患者回路2，也就是说具有吸入分支3和呼出分支4。吸入分支3被设计成从通气设备1将呼吸气体运输给患者P，而呼出分支4被设计成将患者P呼出的气体运输到通气设备1。
在患者P处，气体通过患者接口11例如呼吸面罩或气管插管或导管施用。
通气设备1通过第一递送线路10被供给来自空气源7的空气(O₂含量为21％体积)，并且通过第二递送线路10’被供给来自氧气源7’的氧气，所述的氧气源例如氧气瓶或来源于氧气产生单元例如变压(PSA)单元或者来源于氧气贮存单元例如缓冲器或贮存罐的输送氧气的管道。
富含氧气的气体通过通气设备1被递送至患者回路2的吸入分支3。
此外，根据本发明，用于分配NO的设备5直接(fluidically)连接至所述的患者回路2的吸入分支3，以在其中经供给线路12递送包含高浓度NO的NO/N₂混合物，即至少1200ppm体积。
用于分配NO的设备5自身经气体供给线路9来供给来自NO源6例如配备阀或集成阀调节器8的气体瓶(优选用帽保护防止影响)的NO/N₂混合物。
用于分配NO的设备5特别是可以控制释放到吸入分支3中的NO/N₂的量，以及释放该混合物的方法，也就是说以持续或脉冲的方式，例如仅在患者P吸入阶段的过程中。
因此，在吸入分支3中，发生了经通气设备1分配的富含氧气的气体对NO/N₂混合物的稀释。
所述稀释取决于最初NO/N₂混合物的含量，以及施用于患者的气体浓度。
因此，根据本发明的NO/N₂气体混合物是可吸入的药物，其可以与辅助通气设备1组合应用，特别用于治疗妊娠期至少34周、显示低氧血呼吸窘迫以及肺动脉高压的临床或超声心动图病征的新生婴儿，其目的是改善氧合作用和避免求助于体外氧合作用。
其还可以被用于治疗患有ARDS的成人或儿童。
下面的实施例给出了可以用于患有ARDS或PPHN的患者的混合物的实例。
实施例1：患有ARDS的成人

实施例2：患有PPHN的新生婴儿

从表1和2可见在最初混合物中使用高浓度NO的优点，特别是当NO的靶剂量高(例如需要大于20ppmv剂量的无应答患者)以及当需要的FiO₂值也高，即90％至100％的级别时。
事实上，对于过低的初始浓度，即低于约1000ppmv，不能维持这样高的FiO₂值，并且在这种情况下，NO的积极作用被稀释对FiO₂的不利作用所抵消。
通常，本发明还涉及治疗方法，其中包含一氧化氮(NO)和氮气(N₂)的混合物的气体药物通过吸入施用于患有与肺血管收缩相关的低氧血呼吸窘迫的患者，例如ARDS或PPHN，所述的气体混合物包含至少1200ppm 体积(ppmv)的一氧化氮(NO)，并且所述的患者是成人、儿童或新生婴儿。
在施用于患者前，将一氧化氮(NO)和氮气(N₂)的混合物用包含氧气的气体稀释，优选这种稀释在医用呼吸机等的通气回路中进行。
通常，下表1显示了通气设备1的患者回路2的吸入分支3中施用的NO/N₂体积(mL)，通气设备每分钟的体积为10L/分钟(即空气/O₂)，以获得5至40ppmv的NO浓度，作为包含NO/N₂混合物的气瓶中NO浓度的函数，即范围为100至3500ppmv。
表1

如表1可见，为了分别得到5ppmv的剂量，施用的NO的体积对于100ppmv的NO浓度为556mL，对于3500ppmv的浓度为14mL。同样，为了40ppmv的剂量，对于100ppmv NO浓度的体积为4444mL，对于3500ppmv的NO浓度为114mL。
这清楚说明了使用高NO浓度，即至少1200ppmv的优势，以减少施用的NO体积的影响以及相关稀释对通气设备参数(见表2)的影响，因为浓度越高，所需的NO体积越小。
此外，表2显示了100至3500ppmv的NO浓度得到的稀释百分数(％)，以获得5至40ppmv范围的剂量，其和表1中的那些具有相同的施用条件(即通气为10L/分钟)。
表2

表2(续)