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1、10申请公布号CN104161742A43申请公布日20141126CN104161742A21申请号201410136059322申请日20140404A61K31/137200601A61P29/00200601A61P25/0020060171申请人施福东地址300052天津市和平区鞍山道154号申请人付莹闫亚平郝峻巍于春水张宁男楠任丽李瑀靖孙娜韩伟金薇娜72发明人施福东付莹闫亚平郝峻巍于春水张宁男楠任丽李瑀靖孙娜韩伟金薇娜74专利代理机构天津滨海科纬知识产权代理有限公司12211代理人杨慧玲54发明名称芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用57摘要本发明提供了一种芬戈莫德及。
2、其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的新用途，并进一步明确了其治疗机理、有效剂量、适宜剂型，以及所述结构类似物所指的具体化合物。本发明通过实验手段明确了芬戈莫德及其结构类似物对因脑出血所引起的淋巴细胞浸润具有缓解作用的性质，同时明确了上述缓解作用能作为脑出血治疗的一个新靶点，进而基于芬戈莫德及其结构类似物的上述新性质确定了其用于制备治疗脑出血药物的新用途。本发明扩大了芬戈莫德及其结构类似物的临床适应症，揭示了免疫细胞参与脑出血病理损害的事实，本发明制备的药物对脑出血损伤疗效显著，具有突出的推广前景。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利。
3、要求书1页说明书5页附图3页10申请公布号CN104161742ACN104161742A1/1页21芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用。2根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述脑出血是因脑出血所导致的淋巴细胞浸润对中枢造成的病理损害。3根据权利要求1或2任一项所述的应用，其特征在于所述结构类似物是盐酸芬戈莫德。4根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。5根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的每日有效剂量为02515MG。6根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的每日有效剂量为05MG。权利要求书CN104161742A1/5页3。
4、芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用技术领域0001本发明涉及一种芬戈莫德及其结构类似物的新用途，尤其涉及一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用。背景技术0002脑出血为临床常见病，致残率及致死率都很高，目前常规治疗手段为手术疗法及药物支持疗法。其中手术疗法是一种本技术领域普遍认可的有效治疗手段，然而由于其风险较大、费用较高、对病人体质要求较高等因素的限制，影响了使用范围。而目前药物支持疗法的主要机理包括脱水降颅压、降糖、降脂等，均属于间接作用，其疗效不确切。综上所述，目前尚无被证实的确实有效的药物治疗手段。0003芬戈莫德是一种免疫调节剂，主要应用于多发性硬化的。
5、治疗，2010年已经通过FDA的批准。它最初是由冬虫夏草（子囊菌亚门赤僵菌）培养液中提取的抗生素成分MYRIOCIN（ISPI）经化学修饰后合成的免疫抑制剂，是鞘氨醇的结构类似物，在体内磷酸化后与位于淋巴细胞上的S1P受体结合，从而抑制淋巴细胞由二级淋巴器官向中枢神经迁移，进而达到免疫抑制调节效果。其作用机制表现在通过作用于S1P受体能够阻断淋巴细胞亚群进入中枢神经系统；提高血脑屏障致密性；同时通过作用于星形胶质细胞等提供神经修复功能。0004现有技术中，芬戈莫德仅用于治疗多发性硬化，未见利用该药物治疗脑出血的应用。此外，由于多发性硬化是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，而脑出血是指。
6、原发性非外伤性脑实质内出血，二者之间具有完全不同的致病机理和病理特征，现有技术对二者的治疗靶点、治疗原理也不相同。发明内容0005本发明旨在提供一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用。在确认芬戈莫德及其结构类似物能有效缓解脑出血患者脑组织淋巴细胞浸润作用的基础上，利用该性质将其应用于脑出血药物的制备。0006为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案0007芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用。0008以上技术方案中，所述脑出血具体优选为因脑出血所导致的淋巴细胞浸润对中枢造成的病理损害。0009结构类似物优选为盐酸芬戈莫德。0010所述药物的剂型优选为胶囊剂、片剂。
7、或颗粒剂。0011所述药物的每日有效剂量优选为02515MG，进而优选为05MG。0012本发明通过实验证明，脑出血后的炎症反应引发了血肿周围的水肿，加大了占位效应，通过继发缺血和炎症产物反应放大了细胞凋亡过程，因此脑出血后的炎症反应可以作为治疗的一个新靶点。说明书CN104161742A2/5页40013同时证明了芬戈莫德及其结构类似物能够通过对因脑出血所引起的淋巴细胞浸润实现缓解来起到治疗炎症的作用，进而对脑出血起到治疗效果。0014本发明通过实验手段明确了芬戈莫德及其结构类似物对因脑出血所引起的淋巴细胞浸润具有缓解作用的性质，同时明确了上述缓解作用能作为脑出血治疗的一个新靶点，进而基于芬。
8、戈莫德及其结构类似物的上述新性质确定了其用于制备治疗脑出血药物的新用途。本发明扩大了芬戈莫德及其结构类似物的临床适应症，揭示了免疫细胞参与脑出血病理损害的事实，本发明制备的药物对脑出血损伤疗效显著，具有突出的推广前景。附图说明0015图1是本发明实施例1的临床试验流程图；0016图2是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德前后，其外周血CD4T细胞含量变化图；0017图3是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德前后，其外周血CD8T细胞含量变化图；0018图4是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德前后，其外周血CD19B细胞含量变化图；0019图5是本发明实施例。
9、1的临床试验中受试患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血肿体积变化图；0020图6是本发明实施例1的临床试验中受试患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血肿周围水肿体积变化图；0021图7是本发明实施例1的临床试验中受试患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血肿周围水肿体积与血肿体积的比例变化图；0022图8是本发明实施例1的临床试验中服用芬戈莫德组典型病例与对照组典型病例病灶位置影像图。具体实施方式0023实施例100241、药物的制备0025取芬戈莫德50G、淀粉2450G，从中取950G淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下逐步向稀浆中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部搅拌均匀后制颗粒，再依次过筛、干燥、装胶囊。0。
10、0262、实验对象选定00272013年3月至2013年12月间11例发病时间不超过72小时、血肿体积在5ML到30ML之间、格拉斯哥昏迷指数不低于6分的自发性天幕下脑实质出血的患者，且无心律失常、黄斑水肿、患有肿瘤及免疫抑制剂应用的患者作为实验对象，同时匹配临床及影像特点对照12人。00283、实验方法0029将患者分成芬戈莫德治疗组和对照组，对照组进行标准脑出血治疗；芬戈莫德治疗组，标准脑出血治疗芬戈莫德（有效成分05MG/天，连续服用3天）。治疗开始于基线说明书CN104161742A3/5页5CT扫描后1小时内且不超过72小时。首次服药时和首次服药后1、3、7天利用流式细胞仪对外周循环。
11、淋巴细胞亚群检测。临床主要进行神经功能残障格拉斯哥昏迷指数、美国国立卫生院卒中评分及生活自理能力的改良巴氏指数和残疾程度的改良RANKIN评分，同时在7天及14天时复查患者的头部MR对病灶及血管渗出进行评价。实验流程如附图1所示。00304、实验结果003141服用芬戈莫德对脑出血患者外周血淋巴细胞亚群的影响0032如附图24所示芬戈莫德组患者在首次服药后72小时CD4/CD8/CD19分别下降了75/63/83，证明免疫细胞由二级免疫器官迁出进入外周循环的功能已经受到抑制。003342服用芬戈莫德对脑出血患者病灶部位水肿的疗效0034如附图68所示，7天以及14天的核磁扫描芬戈莫德组血肿周围。
12、水肿体积明显减少RPHE，25VS64，P00001；26VS77，P0003。7天时的水肿体积也提示明显降低EV，47VS108，P004。003543服用芬戈莫德对脑出血患者基本临床指标及影像学特点的影响0036如表1所示，临床神经功能明显改善，7天时对比对照组的格拉斯哥昏迷指数15比例（100VS50P001及美国国立卫生院卒中评分降低（75VS05，P0001）。90天时的改良巴氏指数95100比例，芬戈莫德组明显优越于对照组（63VS0，P0001），完全康复（改良RANKIN评分01）的比例明显高于对照组（63VS0，P0001）。0037表1患者基本临床及影像学特点0038说明书。
13、CN104161742A4/5页60039如附图8所示，与对照组相比，服用芬戈莫德组病人的损伤部位没有出现明显扩大，表明芬戈莫德对脑出血损伤具有较明显的治疗作用。0040以上实验结果充分证明，芬戈莫德对脑出血、尤其是因脑出血导致的水肿具有显著的治疗效果；同时证明，在急性期抑制免疫细胞入脑可降低神经功能缺失和恶化，很可能是通过抑制了颅内免疫细胞对炎症环境的调控和维持的功能，从而抑制了炎症，降低了炎症的急性期的继发病理损害而实现的。0041实施例20042取芬戈莫德50G、淀粉2450G，从中取950G淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下逐步向稀浆中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部搅拌均匀后制颗粒，。
14、再依次过筛、干燥，形成颗粒剂。0043实施例30044取芬戈莫德50G、淀粉2300G、硬脂酸镁150G，从中取950G淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下逐步向稀浆中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德以及全部硬脂酸镁，全部搅拌均匀后干燥并压制成片，包薄膜衣，形成片剂。0045实施例40046取芬戈莫德50G，淀粉2300G和纤维素适量过筛，并充分混匀，将适量聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒与60干燥，将羟甲基淀粉钠盐，6硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。说明书CN104161742A5/5页70047以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。说明书CN104161742A1/3页8图1图2图3说明书附图CN104161742A2/3页9图4图5图6图7说明书附图CN104161742A3/3页10图8说明书附图CN104161742A10。