2,2’,6三溴联苯的合成方法.pdf

合成2，2′，6-三溴联苯的方法。

1.  式I的2，2′，6-三溴联苯的制备方法

所述方法包括如下步骤：
a)将有机金属化合物与1，3-二溴-2-碘代苯以至少1∶1的摩尔比相混合，并
b)向该混合物以相对1，3-二溴-2-碘代苯为0.9∶1至1.1∶1的摩尔比添加1，2-二溴代苯，以获得2，2′，6-三溴联苯。

2.  如权利要求1所述的方法，其中该有机金属化合物与1，3-二-溴-2-碘代苯的比例在1∶1至3∶1的范围内。

3.  如权利要求1或2所述的方法，其中该有机金属化合物为格里纳德试剂或锂化试剂。

4.  如权利要求3所述的方法，其中该格里纳德试剂选自乙基氯化镁，乙基溴化镁，异丙基氯化镁，异丙基溴化镁以及镁盐络合物。

5.  如权利要求3所述的方法，其中该锂化试剂选自正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂和苯基锂。

6.  如权利要求5所述的方法，其中该锂化试剂为叔丁基锂。

7.  如权利要求5或6所述的方法，其中步骤a)的温度维持在-75℃或以下，优选在-90℃或以下，更优选在-100℃或以下。

8.  如权利要求1至7任意一项所述的方法，其中步骤a)在非极性溶剂中进行，该非极性溶剂优选地选自四氢呋喃，1，4-二噁烷，环己烷，二乙醚，叔丁基甲醚，二异丙醚，苯和甲苯。

9.  如权利要求1至8任意一项所述的方法，其中步骤b)在非极性溶剂中进行，该非极性溶剂优选地选自四氢呋喃，1，4-二噁烷，环己烷，二乙醚，叔丁基甲醚，二异丙醚，苯和甲苯。

2，2′，6-三溴联苯的合成方法
技术领域
本发明涉及2，2′，6-三溴联苯的合成方法。
背景技术
2，2′，6-三溴联苯(TBBP)是合成多种联苯化合物的合适的起始原料。该种化合物在例如材料科学中，在用于医药行业的手性化合物合成的配基制备中均为有价值的前体。已知该种化合物的合成：第一步包括1，3-二溴-2-碘代苯的Ullmann偶联，其提供2，2′，6，6′-四溴联苯。然后，通过卤素/金属交换脱溴，并水解得到总产率30％的2，2′，6-三溴联苯，该方法可参见WO-A-2006/002731。另一方面，由Leroux等人，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，4272-4274介绍的1，3-二溴-2-碘代苯和1，2-二溴代苯之间的“芳炔偶联”可提供40％的低产率的2，2′，6-三溴联苯。此外，后一合成方法仅适用于极小的反应规模。到目前为止，由于1，3-二溴-2-碘代苯和1，2-二溴代苯之间的“芳炔偶联”的限制，TBBP的合成采用上文概述的Ullmann偶联和脱溴两步法。随着联苯配基的需求的上升，对TBBP的需求也随之上升。因此，本发明的主要任务是提供具有明显提高的产率的替代性方法。
发明内容
该问题通过权利要求1的方法得到了解决。
所主张的是式I的2，2′，6-三溴联苯的制备方法

所述方法包括如下步骤：
a)将有机金属化合物与1，3-二溴-2-碘代苯以至少1∶1的摩尔比相混合，并
b)向该混合物以相对1，3-二溴-2-碘代苯为0.9∶1至1.1∶1的摩尔比添加1-二溴代苯，
以获得2，2′，6-三溴联苯，其随后经过标准的处理(work-up)步骤。
优选地，该有机金属化合物与1，3-二溴-2-碘代苯的比例在1∶1至3∶1的范围内。更优选地，该范围为1.5∶1至2.5∶1，最优选2∶1。
在优选的实施方式中，该有机金属化合物被极为缓慢地添加至1，3-二-溴-2-碘代苯。适当的添加时间取决于该待添加有机金属化合物的稀释度和摩尔量。
适用于本方法的有机金属化合物必须能够与1，3-二溴-2-碘代苯进行卤素-金属交换，形成式II的化合物

其中M表示锂(Li)等单价金属原子，或者是镁(Mg)等多价金属原子，包括任何未包含在卤素-金属交换中的取代基。适当的有机金属化合物包括金属原子和至少一种具有碳-金属键的有机部分。可选地，每个金属部分包含一个或多个卤素原子。通过将该有机金属化合物与1，3-二溴-2-碘代苯反应，该碘原子与金属原子交换，同时一个有机部分从该有机金属化合物中去除。对于多价金属或包含至少一种多价金属的金属络合物，所有其它的金属，无机(例如，卤素原子)或有机部分(例如，烷基，二茂铁基或酞菁)保持与该金属原子或金属络合物相结合。
在优选的实施方式中，该有机金属化合物为格里纳德试剂或锂化试剂。
合适的格里纳德试剂的范例为乙基氯化镁，乙基溴化镁，异丙基氯化镁，异丙基溴化镁和“镁盐(magnesate)”络合物。镁盐络合物为，例如，三正丁基镁锂，[2-(N，N-二甲基氨甲基)二茂铁基]镁化合物，如Li₂Mg(FcN)₂Br₂·(OEt₂)₂，其中Fc为二茂铁基或卤代酞花青镁络合盐，如[Mg(X)Pc²]·(n-Bu₄N)或[Mg(X)Pc^2-]·(PNP)，其中Pc为酞青且X是F，Cl或Br。所述镁络合盐可通过，例如，将酞菁镁与四(正丁基)卤化铵((N-Bu₄N)X，其中X为F，Cl或Br)或与双(三苯基膦)卤化亚胺((PNP)X，其中X为F，Cl或Br)反应得到。
在优选的实施方式中，该有机金属化合物为锂化试剂，优选为正丁基锂，叔丁基锂或苯基锂，更优选叔丁基锂。
在使用格里纳德试剂进行反应时，其温度控制并不非常重要，且该反应可在高达室温的温度下进行。使用锂化试剂，特别是正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂或苯基锂时，在整个步骤a)实施良好的温度控制便非常重要。
在优选的实施方式中，在使用锂化试剂时，步骤a)的温度维持在-75℃或以下，优选在-90℃或以下，更优选在-100℃或以下。
在针对所有有机金属化合物的优选方法中，反应步骤a)在非极性溶剂中进行。优选地，该溶剂选自四氢呋喃，1，4-二噁烷，环己烷，二乙醚，叔丁基甲醚，二异丙醚，苯，甲苯及其混合物。
在进一步的优选方法中，反应步骤b)在非极性溶剂中进行。优选地，该溶剂选自四氢呋喃，1，4-二噁烷，环己烷，二乙醚，叔丁基甲醚，二异丙醚，苯，甲苯及其混合物。
优选地，两个步骤在相同的溶剂中进行。
如氯仿，二氯甲烷，所有的醇和乙腈等极性或质子溶剂不适于进行该反应。
实施例：
实施例1：
1，3-二溴-2-碘代苯
将1，3-二溴代苯(47.2g，24.2mL，200mmol，1eq)在-78℃下逐滴添加至二异丙基酰胺锂(LDA，200mmol，1eq)的四氢呋喃溶液(400mL)。2小时后，添加碘(50.8g，200mmol，1eq)的四氢呋喃溶液(200mL)，并将该反应混合物升温至25℃。蒸发溶剂，将残留物置于二乙醚中。以亚硫酸钠的饱和溶液(3×100mL)洗涤有机层，干燥并蒸发。从乙醇结晶得到白色片状的1，3-二溴-2-碘代苯(60.6g，167mmol，84％)；m.p.99-100℃。-¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.47(2H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，t，J＝7.9Hz).-¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ＝131.3，131.0，130.3，109.4.-C₆H₃Br₂I(361.8)：计算得到C 19.92％，H 0.84％；测得C 19.97％，H 0.80％。
实施例2：
2，2′，6-三溴联苯
在-100℃下3小时内向实施例1的1，3-二溴-2-碘代苯(13.7g，37.9mmol，1eq)的四氢呋喃溶液(160mL)缓慢添加叔丁基锂(75.9mmol，2eq)的戊烷溶液(44.6mL)。1小时后，逐滴添加1，2-二溴代苯(8.94g，4.57mL，37.9mmol)，并将该反应混合物升温至25℃。15小时后，添加蒸馏水(150mL)，然后以乙酸乙酯(3×150mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤并蒸发。通过快速层析纯化残留物，得到白色针状的2，2′，6-三溴联苯(12.9g，33mmol，97％)；m.p.95-97℃-¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(2H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，7.42(1H，tt，J＝7.5，0.9Hz)，7.29(1H，ddt，J＝7.8，1.8，0.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz).-¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ＝142.2，141.9，132.6，131.4，130.6，130.3，129.8，127.4，124.4，123.3.-C₁₂H₇Br₃(390.7)：计算得到C 36.87％，H 1.81％；测得C 36.82％，H 1.66％。
比较实施例1：
2，2′，6-三溴联苯
在-100℃下将丁基锂(25mmol，1eq)的己烷溶液(15mL)逐滴添加至实施例1的1，3-二溴-2-碘代苯(9.0g，25mmol，1eq)的四氢呋喃溶液(50mL)。45分钟后，逐滴添加1，2-二溴代苯(5.9g，3.0mL，37.9mmol)，然后将该反应混合物升温至25℃。15小时后，添加蒸馏水(100mL)，然后以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤并蒸发。通过快速层析纯化所得的残留物，以得到白色针状的2，2′，6-三溴联苯(4.3g，11mmol，43％)；m.p.95-97℃.-¹H NMR(400MHz，CDCl₃)相一致。
比较实施例2：
2，2′，6，6′-四溴联苯
在-75℃下将丁基锂(14mmol)的己烷溶液(5.6mL)添加至1，3-二溴-2-碘代苯(4.3g，12mmol)的二乙醚溶液(180mL)。在-75℃下搅拌该溶液另外2小时后，添加氯化铜(II)(9.7g，72mmol)，然后在12小时的周期内将该反应混合物升温至25℃。向该反应混合物添加冷水，分离有机层。以乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发。以冷却至-20℃的己烷处理该残留物以沉淀2，2′，6，6′-四溴联苯。该产物(9.0g，33％)的纯度足以进行比较实施例3的反应；m.p.214 to 215℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.67(d，J＝8.3Hz，4H)，7.17(t，J＝8.0Hz，2H)。
比较实施例3：
2，2′，6-三溴联苯
在-75℃下，将丁基锂(100mmol)的己烷溶液(52mL)添加至2，2′，6，6′-四溴联苯(47g，100mmol)的四氢呋喃溶液(500mL)。添加完成后，立即添加甲醇(10mL)，并在添加水(200mL)后分离有机相，并以二乙醚(2×100mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发。从乙醇(500mL)中结晶得到无色针状的35g(91％)2，2′，6-三溴联苯；m.p.95 to 97℃；¹N-NMR(CDCl₃，400MHz)相一致。
比较实施例2和3显示了相对1，3-二溴-2-碘代苯为约30％的总产率。