米铂的制备方法 【技术领域】
本发明涉及抗肿瘤药物米铂的制备方法， 属于药物化学技术领域。背景技术 米铂 (miriplatin) 是一种脂溶性的铂 (II) 类抗肿瘤药物， 其代号为 SM-11355， 主 要适应症为肝癌， 前期由 Bristol-Myers-Squibb 公司研发， 后期由日本住友制药株式会社 研发于 2009 年在日本上市。米铂的化学结构式见式 (I)，
式 (I)
有关米铂的制备方法报道主要涉及下面几个专利方法。
一是欧洲专利公开号为 0193936A1( 优先权日本专利 JP43869/85) 披露的方法， 其 化学反应式见下。首先用硝酸银除去起始原料顺式 -[ 二氯 -(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合 铂 (II) 中的氯离子， 得到二硝酸顺式 -[(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 - 二水 ] 合铂 (II) 的水溶 液， 然后将其加入至含有肉豆蔻酸钠的悬浮水溶液中， 避光反应三星期， 过滤出固体， 少量 水洗， 减压干燥得到米铂。由于该法反应时间漫长， 不适合工业化生产。
二是国际专利 WO9414470 报道的方法， 其化学反应式见下。将顺式 -[ 二碘 -(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合铂 (II) 和肉豆蔻酸银悬浮在氯仿中反应， 除去形成的碘化银后， 滤 液经浓缩处理得到米铂。由于起始原料顺式 -[ 二碘 -(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合铂 (II) 和肉豆蔻酸银在氯仿中几乎不溶， 导致该反应进行极慢。尽管采用该法使用戊酸银制备相 关的铂配合物仅需 24 小时， 但是实验表明， 采用肉豆蔻酸银制备米铂时， 反应时间增加至 48 小时以上也没有反应完全， 且产物纯度较低， 所以该方法也不适合工业制备。
三是日本专利 JP2004083508 公开的方法， 其化学反应式见下。在水中， 先用硝酸 银除去起始原料顺式 -[ 二氯 -(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合铂 (II) 中的氯离子， 得到二硝 酸顺式 -[(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 - 二水 ] 合铂 (II) 的水溶液， 然后加入肉豆蔻酸、 氯仿和 氢氧化钾反应， 后处理得到米铂。 由于肉豆蔻酸溶于氯仿难溶于水中， 所以反应基本上是在 两相中进行， 反应时间较长， 且又加入多种溶剂， 造成后处理麻烦。
发明内容 针对已有公开报道的抗肿瘤药物米铂制备方法的不足， 本发明旨在提供一种米铂 的制备方法， 该制备方法步骤简单， 反应媒介可以溶解肉豆蔻酸盐， 从而使反应能够有效地 进行， 应用至工业化生产。
本发明所述米铂的制备方法为， 由二硝酸顺式 -[(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 - 二水 ] 合铂 (II) 与肉豆蔻酸盐在溶剂中反应得到， 其特征在于， 所述溶剂由烷基醇和水组成， 所 述烷基醇为甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇， 所述肉豆蔻酸盐为肉豆蔻酸的钠盐、 钾盐或铵盐， 反 应温度为 20 ～ 80℃， 二硝酸顺式 -[(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 - 二水 ] 合铂 (II) 与水的质量 比为 1 ∶ 10-1 ∶ 100。
实验表明， 肉豆蔻酸盐在 50℃以下的水中溶解度较小， 高于 50℃时一般形成悬浮 液， 温度降低会再度固化。 由于肉豆蔻酸盐难溶于有机溶剂中， 因而采用单一的溶剂并不有 利于反应的进行。 本发明者发现， 在一定温度下， 一定比例的水和低级烷基醇组成的混合溶 剂可以完全溶解肉豆蔻酸盐形成澄清溶液， 从而有利于反应的进行。
本发明中所使用的烷基醇可以是甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇， 优选为乙醇或异丙 醇； 反应溶液体系中， 水和烷基醇的体积比优选为 1 ∶ 0.5 ～ 1 ∶ 2， 更优选为 1 ∶ 1。
反应温度优选为 50 ～ 60℃。反应时间可由本领域技术人员经实验确定， 优选为 24 ～ 48h， 更优选为 24 ～ 36h。
肉豆蔻酸盐与二硝酸顺式 -[(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 - 二水 ] 合铂 (II) 的摩尔用 量按化学反应计量为 2 ∶ 1。
二硝酸顺式 -[(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 - 二水 ] 合铂 (II) 可根据公知技术制备得 到其水溶液， 无需进行进一步提纯， 即可用于本发明， 优选的方案是 ：
以式 (II) 所示结构的顺式 -[ 二卤 -(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合铂 (II) 与硝酸 银在水中反应， 过滤除去生成的卤化银， 得到二硝酸顺式 -[(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 - 二水 ] 合铂 (II) 的水溶液， 然后加入肉豆蔻酸盐形成悬浮液， 再加入烷基醇， 进行反应， 冷却至室 温， 过滤， 干燥， 得到式 (I) 所示结构的米铂 ；
式 (I) 式 (II) 本发明所述米铂的制备方法， 其化学反应式见式 (III) ：式 (III)
其中， X 是卤离子， 为氯离子、 溴离子或碘离子 ； CH3(CH2)12COOM 为肉豆蔻酸盐， M是 一价阳离子， 为钠离子、 钾离子或铵离子 ； ROH 是能够与水混溶的烷基醇， 为甲醇、 乙醇、 丙 醇或异丙醇。
为了获得符合医药标准的产品， 可采用重结晶法得到高纯度的米铂， 使用的重结 晶溶剂为常见的氯代烷烃或丙酮。
采用本发明方法制备的米铂， 经红外光谱、 核磁氢谱和质谱数据证实， 符合式 (I) 所示的结构。样品的元素分析和热重分析表明， 所得米铂含有一分子结晶水。
本发明所使用的起始原料顺式 -[ 二卤 -(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合铂 (II) 按早 期文献方法获得， 所使用的水均为蒸馏水。
具体实施方式
本发明由下述实施例得到进一步的说明， 但这些说明并不是限制本发明。
实施例 1. 肉豆蔻酸钠在不同温度下于水中的溶解性实验
将一定量的肉豆蔻酸钠加入一定体积的水中， 在不同温度下观察其溶解度， 具体 实验内容和结果见表 1。随着温度的升高， 肉豆蔻酸钠在水中溶解度增大， 且温度≥ 50℃时 溶解性较好。表 1. 肉豆蔻酸钠在不同温度下于水中的溶解性
实施例 2. 肉豆蔻酸钠在相同温度下于水和烷基醇混合溶剂中的溶解性实验在一定量的水和醇 ( 体积比 1 ∶ 1) 混合溶剂中， 在相同温度下， 观察其对肉豆蔻 酸钠的溶解能力， 具体实验内容和结果见表 2。实验结果表明， 30℃下肉豆蔻酸钠在水和醇 混合溶剂中有一定的溶解性， 且混合溶剂溶解度大小顺序为 ： 水 - 异丙醇 (1 ∶ 1) ＞水 - 乙 醇 (1 ∶ 1) ＞水 - 甲醇 (1 ∶ 1)。 表 2. 肉豆蔻酸钠在相同温度下于水和烷基醇混合溶剂中的溶解性
实施例 3. 肉豆蔻酸钠在不同比例的水和乙醇混合溶剂中的溶解性实验
在相同温度下， 不同比例的水和乙醇混合溶剂中， 观察其对肉豆蔻酸钠的溶解能 力， 具体实验内容和结果见表 3。实验结果表明， 相同温度下无论增加或降低乙醇在混合溶 剂中的比例， 均使肉豆蔻酸钠的溶解度降低， 肉豆蔻酸钠在水和乙醇混合溶剂中溶解的最 适比例为 1 ∶ 1。
表 3. 肉豆蔻酸钠在不同比例的水和乙醇混合溶剂中的溶解性
实 施 例 4. 顺 式 -[( 二 氯 -(1R， 2R)-1， 2- 环 己 二 胺 ] 合 铂 (II) 的 制 备 (PtC6H14Cl2N2)
避 光 下， 将 6.23g(15.0mmol) 四 氯 合 铂 酸 钾 溶 于 60ml 水 中， 搅拌下加入 1.71g(15.0mmol)(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺的 30ml 水溶液， 室温下搅拌过夜， 过滤、 真空干燥 得黄色固体， 称重 5.18g( 产率 91％ )。
实施例 5. 顺式 -[( 二碘 -(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合铂 (II) 的制备 (PtC6H14I2N2)
避光下， 将 2.08g(5.0mmol) 四氯合铂酸钾与 6.64g(40.0mmol) 碘化钾溶于 50mL 水中， 室温搅拌 20 分钟， 然后加入 0.57g(5.0mmol)(1R， 2R)-1， 2- 环己二胺的 30ml 水溶液， 继续搅拌 30 分钟。过滤， 依次用少量水、 乙醇和乙醚洗涤沉淀， 60℃下真空干燥， 得橘黄色 固体， 称重 2.67g( 产率 95％ )。
实施例 6. 米铂的制备 (PtC34H68N2O4.H2O)
避光下， 将 0.57g(1.50mmol) 顺式 -[( 二氯 -1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合铂 (II) 置于 250ml 烧瓶中， 加入 40ml 蒸馏水搅拌， 然后将 0.51g(3.00mmol) 硝酸银溶于 10ml 蒸馏 水的溶液加入上述悬浮液， 避光室温搅拌反应 24h。硅藻土辅助过滤， 除去氯化银沉淀， 得 浅黄色澄清溶液。上述滤液在避光搅拌下， 加入 0.71g(2.85mmol) 肉豆蔻酸钠， 然后再加入 50ml 乙醇， 55℃避光搅拌反应 36 小时， 冷却， 过滤， 得浅黄色固体， 真空干燥， 称重 0.94g( 产 率 80％ )。
实施例 7. 米铂的制备 (PtC34H68N2O4.H2O)
避光下， 将 1.00g(2.60mmol) 顺式 -[( 二氯 -1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合铂 (II) 置 于 250ml 烧瓶中， 加入 40ml 蒸馏水搅拌， 然后将 0.89g(5.20mmol) 硝酸银溶于 10ml 蒸馏水 的溶液加入上述悬浮液， 避光室温搅拌反应 24h。 硅藻土辅助过滤， 除去氯化银沉淀， 得浅黄 色澄清溶液。 上述滤液在避光搅拌下， 加入 1.30g(5.20mmol) 肉豆蔻酸钠， 然后再加入 50ml 异丙醇， 50℃避光搅拌反应 24 小时， 冷却， 过滤， 得浅黄色固体， 真空干燥， 称重 1.60g( 产率
79％ )。 实施例 8. 米铂的制备 (PtC34H68N2O4.H2O)
避光下， 将 0.84g(1.50mmol) 顺式 -[( 二碘 -1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ] 合铂 (II) 置 于 250ml 烧瓶中， 加入 50ml 蒸馏水搅拌， 然后将 0.51g(3.00mmol) 硝酸银溶于 10ml 蒸馏水 的溶液加入上述悬浮液， 避光室温搅拌反应 24h。 硅藻土辅助过滤， 除去碘化银沉淀， 得浅黄 色澄清溶液。 上述滤液在避光搅拌下， 加入 0.71g(2.85mmol) 肉豆蔻酸钠， 然后再加入 40ml 无水乙醇， 55℃避光搅拌反应 48 小时， 冷却， 过滤， 得浅黄色固体， 真空干燥， 称重 0.88g( 产 率 75％ )。
实施例 9. 米铂的制备 (PtC34H68N2O4.H2O)
避光下， 将 19.0g(50mmol) 二氯环己二胺合铂置于 1000ml 烧瓶中， 加入 200ml 蒸 馏水搅拌， 将 16.2g(95mmol)AgNO3 溶于 50ml 蒸馏水的溶液加入上述悬浮液， 避光室温搅拌 反应 24 小时。硅藻土辅助过滤， 除去氯化银沉淀， 得浅黄色澄清溶液。在避光下搅拌， 将 25.0g(100mmol) 肉豆蔻酸钠和 250ml 乙醇加入上述滤液中， 50℃避光搅拌反应 36 小时， 冷 却， 过滤， 得浅黄色固体， 真空干燥， 称重 34.3g( 产率 88％ )。
实施例 10. 米铂的重结晶
1.60g 米铂粗品加入 20mlCH2Cl2 中， 避光下加热至溶解， 加入少量活性炭， 搅拌回 流 0.5 小时， 过滤得浅黄色溶液， 滤液浓缩后冷却放置过夜， 析出白色固体， 过滤， 真空干 燥， 称重 1.33g( 产率 83％， 纯度 ： 99.83％ )。
所得米铂的图谱数据如下， 符合式 (I) 所示的结构 ： -1
IR(KBr， cm ) ： 3434， 3186， 3106， 2921， 2852， 1603， 1468， 1379， 1113， 720 ； 1
H NMR(d6-CDCl3/TMS， ppm) ： δ0.886(t， 6H)， δ1.136-1.253(m， 44H)， δ1.506(m， 6H) ， δ 1.784(m ， 2H) ， δ 1.994(m ， 2H) ， δ 2.135-2.161(t ， 4H) ， δ 2.782(br ， 2H ， H2O) ， δ4.964(m， 2H， NH2)， δ5.847(m， 2H， NH2) ；
ESI-MS ： m/z[M-H] ＝ 763(10％ )。
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