拟人参皂苷F11的医药用途.pdf

本发明属医药技术领域，具体为拟人参皂苷F11的新的医药用途。经实验研究表明，拟人参皂苷F11具体很好的治疗心肌缺血、脑缺血和中风的作用，因此，可以使用该有效成分制备心、脑血管药物、保健品、食品添加剂或复方制剂等。主要用于制备治疗心肌缺血、脑缺血和中风的治疗或改善其症状。其药物或保健品有现有的任何剂型，如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂。

1、  拟人参皂苷F11作为治疗和预防心、脑血管药物的用途。

2、  根据权利要求1所述的用途，其特征在于以拟人参皂苷F11为有效成分用于制备治疗和预防心肌缺血、脑缺血和中风药物、保健品，食品添加剂或复方制剂中。

3、  根据权利要求2所述的应用，拟人参皂苷F11其应用剂量范围为20～500mg/人/天，应用剂量优选为30～200mg/人/天。

4、  根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述药物或保健品为现有的任何剂型存在，如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂。

拟人参皂苷F11的医药用途
技术领域
本发明涉及拟人参皂苷F11在制备治疗心肌缺血、脑缺血和中风药物中的应用。
背景技术
自从人参皂苷被确证为人参和西洋参中主要有效成分后，作为西洋参的特有成分拟人参皂苷F11的生物活性以及在药物领域的应用广泛引起了人们的重视。
有关拟人参皂苷F11的研究与报道有：吴春福，等申报了关于拟人参皂苷F11戒毒方面医药用途的发明专利。研究结果表明拟人参皂苷F11具有抗吗啡样作用和促智作用，它包括：1、拟人参皂苷F11能显著地抑制吗啡引起的记忆障碍；显著拮抗吗啡所引起的位置偏爱行为和吗啡诱发的自主活动增加；显著拮抗吗啡的镇痛作用和长时间给予吗啡所致的疼痛耐受。2、拟人参皂苷F11有较强的促智作用，改善正常动物和药物所致的动物学习记忆障碍；还有较强的抗氧化作用，能保护机体，尤其是中枢神经系统的正常生理功能(吴春福；李竹；李铣；王金辉ZL 99122651.8)。
王泽君；王泽梅申报了人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体的中枢兴奋方面的发明专利。报道了一种人参奥克梯隆醇型(ocotillol)皂苷元及其配糖体(主要包括拟人参皂苷F11及其苷元和越南人参中多种奥克梯隆醇型皂苷及其苷元)的新的用途。经实验研究表明，人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体具体很好的中枢兴奋作用，因此，可以使用该有效成分制备提神醒脑药物、保健品、食品添加剂或复方制剂等。主要用于发作性睡眠症及自发性睡眠过度、长时间睡眠剥夺、抑郁症的治疗或改善其症状。此外，还可用于治疗注意力缺陷障碍、恢复疲劳、提高记忆、改善情绪和增加心情愉悦等，其药物或保健品有现有的任何剂型，如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂等。(王泽君；王泽梅，申请号：200610028670.X)
目前为止，未见到有关拟人参皂苷F11治疗心肌缺血、脑缺血脑以及中风方面研究与应用的报道，该化合物的新的药物用途属首次发现。
发明内容
本发明提供了拟人参皂苷F11在治疗心肌缺血、脑缺血和中风的药物中应用。
本发明所述的拟人参皂苷F11在用于上述任一药物用途时，其使用有效剂量为20～500mg/人/天，最佳剂量为30～200mg/人/天。
当本发明用于制备治疗心肌缺血、脑缺血和中风的药物时，其口服或胃肠外给药，均是安全的，在口服情况下，其可以任何常规形式给药，如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂。
本发明制备治疗心肌缺血、脑缺血和中风的药物是由有效成分单体或有效成分与固体或液体的赋形剂一起构成的，这里使用的固体或液体的赋形剂在本领域是众所周知的，下面举几个具体例子，散剂是内服的粉末剂，它的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、合成或天然硫酸铝、氧化镁、硬脂酸镁，碳酸氢钠、干燥酵母等；溶液剂的赋形剂有水、甘油、1，2-丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；软膏剂的赋形剂可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂腊、木腊、液体石腊、树脂、高级腊等组合成的疏水剂或亲水剂。
本发明的有益效果在于，拟人参皂苷F11作为治疗心肌缺血、脑缺血和中风的药物，具有疗效显著、成本低廉、毒副作用小的显著优点。
本发明可通过下面的实验例进一步说明。
实验例1、拟人参皂苷F11注射液对局灶性脑缺血大鼠血液流变性的影响
1.1材料
拟人参皂苷F11注射液：由吉林大学再生医学科学研究所提供，规格：2ml∶10mg，批号：20060701。
注射用灯盏花素，云南生物制药有限公司，规格：50mg，批号：20050616Wistar大鼠，雌雄各半。体重280±20g，购于中国人民解放军农牧大学实验动物中心。动物合格证号：10-5112
血液流变学测试仪：成都麦赛科贸公司。
1.2方法与结果
60只大鼠随机分为假手术组，模型对照组，灯盏花素组(6mg·kg^-1)，拟人参皂苷F11注射液2.5mg·kg^-1组、5mg·kg^-1组、10mg·kg^-1组。动物按文献方法制作中动脉栓塞所致的大鼠局部脑缺血模型，假手术组动物只进行颈总、颈内、颈外动脉的分离手术。术后肌注青霉素防感染。动物尾静脉注射相应药物，每天1次，连续7天；末次给药15min后，大鼠腹主动脉取血5ml，以0.5％肝素抗凝，用血液流变学测试仪测定全血粘度、血浆粘度、红细胞压积等指标的变化。数据用±S表示，组间T-Test检验。
结果如表1所示，拟人参皂苷F11注射液2.5、5、10mg·kg^-1剂量组全血粘度、血浆粘度、红细胞压积明显低于脑缺血模型对照组。
表1拟人参皂苷F11注射液对局灶性脑缺血大鼠血液流变性的影响(±S)

与正常对照组比较^**P＜0.01；与模型对照组比较，^ΔP＜0.05，^ΔΔP＜0.01.n＝10
1.3结论
通过拟人参皂苷F11注射液对局灶性脑缺血大鼠血液流变性的影响的试验结果表明，拟人参皂苷F11注射液具有降低全血粘度、血浆粘度和红细胞压积的作用，对脑缺血、中风及脑损伤具有较强的保护作用。
实验例2、拟人参皂苷F11对正常大鼠血液流变学的影响
2.1材料与方法
2.1.1动物：wistar大鼠，中国人民解放军农牧大学实验动物中心提供，合格证号：10-5112。
2.1.2药品：拟人参皂苷F11(PF11)，由吉林大学再生医学科学研究所提供，白色粉末，纯度＞98％，于实验前用1，2-丙二醇溶解，再用生理盐水配制所需浓度；阿斯匹林(ASP)为北京化工厂产品，批号：040814；ADP由上海伯奥生物科技有限公司生产，批号：040313；肝素由中国医药公司北京采购供应站经销，批号：041210；枸橼酸钠为北京化工厂产品，批号：040926。
4.1.3仪器：LBY-N6A型旋转式血液粘度计；LBY-NJ2型全自动四通道血小板凝聚仪；LBY-S5血栓形成仪均由北京普利生集团生产；ES-60J型电子分析天平，由沈阳龙腾电子称量仪器有限公司生产；LD25-2低速自动平衡离心机，由北京医用离心机厂生产。
2.2实验方法
2.2.1PF11对大鼠全血比粘度和血浆比粘度的影响
取wistar大鼠100只，体重225±25g，雌雄各半，按体重随机分为5组，每组20只。盐水对照组，给予等容量的生理盐水，0.2ml/100g；阳性药ASP 15mg/100g；PF11三个剂量组分别为4mg/kg、8mg/kg、16mg/kg，每天腹腔注射给药一次，连续7天，于第7天给药后1h和2h分别处理，用10％水合氯醛0.3ml/100g，腹腔注射麻醉，然后腹主动脉取血4ml，1％肝素抗凝，血液与抗凝剂容积比为9∶1，用旋转式血液粘度计测定切变率为5s^-1、10s^-1、30s^-1、60s^-1、100s^-1、150s^-1全血比粘度和切变率为100s^-1血浆比粘度。
2.2.2PF11对ADP诱导大鼠体外血小板聚集的影响
取wistar大鼠100只，体重225±25g，雌雄各半，按体重随机分为5组，每组20只。盐水对照组，给予等容量的生理盐水，0.2ml/100g；阳性药ASP15mg/100g；PF11三个剂量组分别为4mg/kg、8mg/kg、16mg/kg，每天腹腔注射给药一次，连续7天，于第7天给药后1h和2h分别处理，用10％水合氯醛0.3ml/100g，腹腔注射麻醉，然后腹主动脉取血3ml，立即与抗凝剂混匀，用3.28％的枸橼酸钠抗凝，血液与抗凝剂溶积比为9∶1。离心制备富血小板血浆(PRP)，转速1500转/分，离心5分钟，取上清液为PRP；继续离心制备贫血小板血浆(PPP)，转速3000转/分，离心10分钟，吸取上清液为(PPP)；用PPP调整PRP中的血小板数至(5-6)×10⁸/ml，按比浊法测定1、3、5分钟血小板聚集率，最大聚集率和最大聚集时间。
2.3实验结果
2.3.1对全血比粘度和血浆比粘度的影响
PF11 4mg/kg组，给药后1h全血比粘度和血浆比粘度与盐水对照组比较无明显差异。PF11 8mg/kg组，给药后1h可明显降低全血高切比粘度，与盐水对照组比较P＜0.05，而对全血低，中切比粘度及血浆比粘度有降低趋势，但无统计学意义。PF11 16mg/kg组，给药后1h可明显降低全血低切比粘度，与生理盐水组相比P＜0.05，而对全血中，高切比粘度及血浆比粘度影响不大，但有降低趋势；给药后2h PF11三个剂量组对全血低，中，高切比粘度及血浆比粘度均无影响。ASP组给药后1h，2h均可明显降低全血比粘度和血浆比粘度。与盐水对照组比较，有非常显著意义，P＜0.05p＜0.01，见表2。
表2PF11对大鼠血液粘度的影响(±S，n＝10)

与盐水对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01
2.3.2对大鼠体外血小板聚集的影响
PF11 4mg/kg组，给药后1h对ADP诱导大鼠体外血小板聚集率无明显影响。PF11 8mg/kg组，给药后1h在3分钟和5分钟时血小板聚集率明显降低，与盐水对照组比较，有显著性差异，P＜0.05。PF11 16mg/kg组，给药后1h在3分钟和5分钟时血小板聚集率和最大聚集时间均显著下降，与盐水对照组比较，有非常显著性意义，P＜0.01，P＜0.05。PG11三个剂量组在给药后2h对血小板聚集影响不明显。ASP组在给药后1h在ADP诱导血小板聚集1分钟时，血小板聚集率和最大聚集率均明显降低，与盐水对照组比较，有显著差异，P＜0.05，P＜0.01。ASP给药后2h，对最大聚集率也有明显降低的作用，P＜0.05，见表3。
表3PF11对ADP诱导大鼠体外血小板聚集的影响(±S，n＝10)

与盐水对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01
2.4结论
2.4.1PF11可明显降低正常大鼠全血比粘度。
2.4.2PF11对ADP诱发正常大鼠血小板聚集有显著抑制作用。
2.4.3PF11对心肌缺血、脑缺血、中风及脑损伤具有较强的保护作用
实验例3、拟人参皂苷F11注射液对氰化钾中毒小鼠存活率的影响
3.1材料
拟人参皂苷F11注射液(PF11)，吉林大学再生医学科学研究所新药研究室提供，类白色块状，易溶于水；用时以生理盐水溶解稀释至合适浓度。批号：0410231，规格：2ml∶10mg。
氰化钾，泰州恒一化工物资有限公司，批号：041010。
依达拉奉注射液，南京先声东元制药有限公司，规格：5ml∶10mg，批准文号：国药准字H20031342，批号：20040227。
3.2方法
动物随机分为空白对照组(生理盐水)，依达拉奉组(10mg·kg^-1)，拟人参皂苷F11注射液4mg·kg^-1组、8mg·kg^-1组、16mg·kg^-1组，每组20只。各组动物腹腔注射KCN 6mg·kg^-1之后，随即分别静脉注射给药，观察并记录小鼠中毒死亡时间、数量，计算存活率。数据与空白对照组比较，卡方检验。
3.3结果
结果如表4所示，静脉给予拟人参皂苷F11注射液10、20mg·kg^-1可明显增加小鼠存活率，与空白对照组比较差异显著(P＜0.05或P＜0.01)。
表4拟人参皂苷F11注射液对小鼠全脑缺血或缺氧损伤的影响(±S)

与空白对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01
3.4结论
拟人参皂苷F11注射液对小鼠全脑缺血和/或缺氧损伤具有显著的保护作用，能明显延长小鼠断头呼吸时间、提高氰化钾中毒小鼠存活率。
制备药剂的实施例一：
拟人参皂苷F11 10.0g，加入1，2-丙二醇2000ml溶解，混匀后装入1000支安瓶中，每支2ml，每支含拟人参皂苷F11 10mg。
制备药剂的实施例二：
拟人参皂苷F11 20.0g，，加入1，2-丙二醇2000ml溶解，混匀后装入1000支安瓶中，每支2ml，每支含拟人参皂苷F11 20mg。
制备药剂的实施例三：
拟人参皂苷F11 50.0g，，加入1，2-丙二醇2000ml溶解，混匀后装入1000支安瓶中，每支2ml，每支含拟人参皂苷F11 50mg。