磷脂酰肌醇3激酶抑制剂的片剂制剂.pdf

提供了在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，其包括给药PI3K抑制剂。

1.  一种药物制剂，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔 啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝胶聚合物 和稀释剂。

2.  权利要求1所述药物制剂，其中所述水凝胶选自由以下构成的组：微 晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、胶类、丙烯酸酯聚合物和 甲基丙烯酸酯聚合物。

3.  权利要求1所述药物制剂，其中所述水凝胶是微晶纤维素。

4.  权利要求1所述药物制剂，其中所述稀释剂选自由以下构成的组：糖 类、淀粉类、植物油、乳糖一水合物、磷酸钙、糊精、右旋糖、麦芽糖醇、 麦芽糖、淀粉、蔗糖和滑石粉。

5.  权利要求1所述药物制剂，其中所述稀释剂是淀粉，且所述淀粉是预 胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠。

6.  权利要求1所述药物制剂，其包含，以重量计，40-60％多晶型物E； 15-35％微晶纤维素；5-15％预胶化淀粉以及各0.1-10.0％的羟丙甲纤维素、 二氧化硅和羟基乙酸淀粉钠。

7.  权利要求1所述药物制剂，其包含，以重量计，约50％多晶型物E； 约27％微晶纤维素；约10％预胶化淀粉、约3％羟丙甲纤维素、约1％二氧 化硅以及约4％羟基乙酸淀粉钠。

8.  权利要求1-7中任一项所述药物制剂，其中所述药物制剂为片剂形式。

9.  权利要求8所述药物制剂，其中所述药物制剂为囊片形式。

10.  权利要求1-9中任一项所述药物制剂，其中所述药物制剂为即释片 剂形式。

11.  权利要求1-10中任一项所述药物制剂，其中所述制剂包含约50mg、 100mg、150mg或200mg多晶型物E。

12.  权利要求1-11中任一项所述药物制剂，其中所述制剂提供治疗功 效。

13.  一种经压制固体剂型，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨 基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝 胶聚合物和稀释剂。

14.  权利要求13所述剂型，其包含，以重量计，40-60％多晶型物E； 15-35％微晶纤维素；5-15％预胶化淀粉以及各0.1-10.0％的羟丙甲纤维素、 二氧化硅和羟基乙酸淀粉钠。

15.  权利要求13所述剂型，其包含，以重量计，约50％多晶型物E；约 27％微晶纤维素；约10％预胶化淀粉、约3％羟丙甲纤维素、约1％二氧化硅 以及约4％羟基乙酸淀粉钠。

16.  权利要求13所述剂型，其中所述剂型包含约40至250mg多晶型 物E。

17.  权利要求13所述剂型，其中所述剂型包含约50mg、100mg、150mg 或200mg多晶型物E。

18.  权利要求13至17中任一项所述剂型，其中所述剂型是片剂。

19.  权利要求13至18中任一项所述剂型，其中所述剂型是囊片。

20.  一种经压制固体剂型，其包含
A)活性剂，其含有有效量的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹 喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E，以及
B)至少一种药学上可接受的添加剂，
其中所述活性剂的存在量，基于所述经压制固体剂型的总重量多于约 40重量％。

21.  权利要求20所述剂型，其包含，以重量计，40-60％多晶型物E； 15-35％微晶纤维素；5-15％预胶化淀粉以及各0.1-10.0％的羟丙甲纤维素、 二氧化硅和羟基乙酸淀粉钠。

22.  权利要求20所述剂型，其包含，以重量计，约50％多晶型物E；约 27％微晶纤维素；约10％预胶化淀粉、约3％羟丙甲纤维素、约1％二氧化硅 以及约4％羟基乙酸淀粉钠。

23.  权利要求20至22中任一项所述剂型，其中所述活性剂包含至少95％ 多晶型物E。

24.  权利要求20至22中任一项所述剂型，其中所述活性剂包含至少97％ 多晶型物E。

25.  权利要求20至22中任一项所述剂型，其中所述活性剂包含至少99％ 多晶型物E。

26.  一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括给药至所述受试者权利要 求1-12中任一项所述的药物制剂。

27.  一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括给药至所述受试者权利要 求13-25任一项所述的剂型。

28.  权利要求26或27所述方法，其中所述癌症是实体瘤或淋巴瘤。

29.  权利要求28所述方法，其中所述淋巴瘤是复发性或难治性淋巴瘤。

30.  权利要求28所述方法，其中所述淋巴瘤是淋巴细胞性淋巴瘤(CLL) 或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。

31.  权利要求26或27所述方法，其中所述癌症是乳腺癌、结肠癌、直 肠癌、子宫内膜癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细 胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性髓细胞性白血 病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)或甲状腺癌。

32.  权利要求26至31中任一项所述方法，其中所述治疗包括给药附加 的抗癌剂。

33.  权利要求32所述方法，其中所述抗癌剂是卡铂、紫杉醇、厄洛替 尼或曲妥单抗。

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的片剂制剂
背景技术
根据美国国家癌症研究所统计，41％现今活着的男性和女性将在其生命 中的某个时间点被诊断出癌症。此疾病的普遍发生凸显出用于治疗恶性肿瘤 的经改善抗癌疗法的需求。
一个重要的药物靶点是称为激酶的一组蛋白质。蛋白激酶是庞大且多样 化的酶家族，其催化蛋白质磷酸化并在细胞信号转导中发挥关键作用。它们 可发挥正面或负面调节作用，取决于它们的靶蛋白。蛋白激酶参与特定信号 通路，其调控例如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、凋 亡和血管生成的细胞功能。细胞信号转导障碍已与许多疾病相关，最具特征 者包括癌症和糖尿病。通过细胞因子的信号转导调控以及信号分子与原致癌 基因和肿瘤抑制基因的关联已有据可查。同样地，糖尿病及相关病症与蛋白 激酶去调控水平之间的联系已被证明。参见例如，Sridhar等人Pharmaceutical  Research，17(11):1345-1353(2000)。病毒感染及其相关病症也与蛋白激酶的 调控相关。Park等人Cell 101(7)，777-787(2000)。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K或PIK3CA)是由85kDa调节亚单位以及110 kDa催化亚单位组成。由此基因编码的蛋白质代表所述催化亚单位，其使用 ATP以磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和PtdIns(4,5)P2。PTEN，一种通过多种机制 抑制细胞生长的肿瘤抑制因子，可使PIK3CA的主要产物PIP3去磷酸化。 PIP3转而为蛋白激酶B(AKTl，PKB)转位至细胞膜所需，其在此被上游激酶 磷酸化并活化。PTEN对细胞死亡的作用是通过PIK3CA/AKT1途径介导。
PI3Kα与细胞骨架重组、凋亡、囊泡运输、增殖和分化进程的控制相牵 连。增加的PIK3CA拷贝数和表达与多种恶性肿瘤例如卵巢癌(Campbell等 人，Cancer Res 2004，64，7678-7681；Levine等人，Clin Cancer Res 2005， 11，2875-2878；Wang等人，Hum Mutat 2005，25，322；Lee等人，Gynecol  Oncol 2005，97，26-34)、宫颈癌、乳腺癌(Bachman，等人，Cancer Biol Ther 2004，3，772-775；Li等人，Breast Cancer Res Treat 2006，96，91-95；Saal 等人，Cancer Res 2005，65，2554-2559；Samuels和Velculescu，Cell Cycle 2004， 3，1221-1224)、结肠直肠癌(Samuels等人，Science 2004，304，554；Velho 等人，Eur J Cancer 2005，41，1649-1654)、子宫内膜癌(Oda等人，Cancer Res. 2005，65，10669-10673)、胃癌(Byun等人，Int J Cancer 2003，104，318-327； Lee等人，Oncogene 2005，24，1477-1480)、肝细胞癌(Lee等人，Oncogene 2005，24，1477-1480)、小细胞和非小细胞肺癌(Tang等人，Lung Cancer 2006， 51，181-191；Massion等人，Am J Respir Crit Care Med 2004，170，1088-1094)、 甲状腺癌(Wu等人，J Clin Endocrinol Metab 2005，90，4688-4693)、急性髓 细胞性白血病(AML)(Sujobert等人，Blood 1997，106，1063-1066)、慢性髓 细胞性白血病(CML)(Hickey和Cotter，J Biol Chem 2006，281，2441-2450) 和成胶质细胞瘤(Hartmann等人，Acta Neuropathol(Berl)2005，109，639-642) 相关联。
目前有多种PI3K抑制剂正在癌症患者中进行临床评估，其详情可在网 址ClinicalTrials.gov查阅。例如，人体临床试验正在患有淋巴瘤(参见试验 NCT00486135)、非小细胞肺癌(参见试验NCT00692640)、子宫内膜癌(参见 试验NCT01013324和NCT00756847)、乳腺癌(参见试验NCT01042925和 NCT01082068)或其它实体瘤(参见试验NCT01357330、NCT01390818和 NCT01436565)的患者中对一种N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹 喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺形式进行评估。鉴于该化 合物已确立的生物学活性，需要最优形式以实现最大患者疗效。因此，存在 着对于用于治疗或预防癌症的特定针对PI3K信号通路的新组合物和方法的 持续需求。
发明概述
在一方面中，本发明提供了一种药物制剂，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯 -5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的 多晶型物E(Polymorph E of  N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-methoxyphenyl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidene]sulf  amoyl}phenyl)-2-methylalaninamide)、水凝胶聚合物和稀释剂。在一个实施方 式中，所述水凝胶选自由以下构成的组：微晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、聚氧化乙烯、胶类、丙烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。在另一实 施方式中，所述水凝胶是微晶纤维素。在一个实施方式中，所述稀释剂可选 自由以下构成的组：糖类、淀粉类或植物油、乳糖一水合物、磷酸钙、糊精、 右旋糖、麦芽糖醇、麦芽糖、淀粉、蔗糖或滑石粉。在一个实施方式中，所 述稀释剂是淀粉，例如预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠。
在另一方面中，本发明提供了药物制剂，其包含40-60重量％的 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯 基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E；15-35重量％的微晶纤维素；5-15重量％ 的预胶化淀粉；以及各0.1-10.0重量％的羟丙甲纤维素、二氧化硅和羟基乙 酸淀粉钠。
在一个实施方式中，以上提供的药物制剂为片剂形式。在另一实施方式 中，以上提供的药物制剂为即释片剂形式(immediate-release tablet form)。所 述制剂可包含约50mg、100mg、150mg或200mg多晶型物E。
在另一方面中，提供了经压制固体剂型(compressed solid dosage form)， 其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰 基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝胶聚合物和稀释剂。所述剂型 可包含，以重量计，40-60％多晶型物E；15-35％微晶纤维素；5-15％预胶化 淀粉以及各0.1-10.0％的羟丙甲纤维素、二氧化硅和羟基乙酸淀粉钠。在另 一实例中，所述剂型可包含，以重量计，约50％多晶型物E；约27％微晶纤 维素；约10％预胶化淀粉、约3％羟丙甲纤维素、约1％二氧化硅以及约4％ 羟基乙酸淀粉钠。所述剂型可包含约40至250mg多晶型物E或约50mg、 100mg、150mg或200mg多晶型物E。在一个实施方式中，所述剂型是片 剂，而在另一实施方式中其为囊片(caplet)。
在另一方面中，提供了经压制固体剂型，其包含A)活性剂，其含有有 效量的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰 基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E，以及B)至少一种药学上可接受的添 加剂，其中所述活性剂的存在量，基于所述经压制固体剂型的总重量多于约 40重量％。所述剂型可包含，以重量计，40-60％多晶型物E；15-35％微晶 纤维素；5-15％预胶化淀粉以及各0.1-10.0％的羟丙甲纤维素、二氧化硅和羟 基乙酸淀粉钠。在另一实例中，所述剂型可包含，以重量计，约50％多晶型 物E；约27％微晶纤维素；约10％预胶化淀粉、约3％羟丙甲纤维素、约1％ 二氧化硅以及约4％羟基乙酸淀粉钠。
在一个实施方式中，所述剂型的活性剂包含至少95％多晶型物E。在另 一实施方式中，所述剂型的活性剂包含至少97％多晶型物E，而在另一实施 方式中其包含至少99％多晶型物E。
在另一方面中，本发明提供了在受试者中治疗癌症的方法，其包括给药 至有此需求的所述受试者以上药物制剂。在一个实施方式中，所述癌症是实 体瘤或淋巴瘤。在一个实施方式中，所述淋巴瘤是复发性或难治性淋巴瘤。 在一个实施方式中，所述淋巴瘤是淋巴细胞性淋巴瘤(CLL)或小淋巴细胞性 淋巴瘤(SLL)。
在一个实施方式中，所述癌症是乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、 胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵 巢癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细 胞性白血病(CML)或甲状腺癌。在另一实施方式中，所述癌症是转移性的或 不可切除的。所述治疗还可包括给药附加的抗癌剂。此类试剂的非限制性实 例包括卡铂、紫杉醇、厄洛替尼或曲妥单抗。
在另一实施方式中，提供了试剂盒，其包含含有化合物N-(3-{[(2Z)-3-[(2- 氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺 的多晶型物E的药物制剂。在一个实例中，所述试剂盒含有包含 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯 基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E的药物组合物。在一个实施方式中，所述 试剂盒包含用于使用所述化合物或药物组合物以治疗癌症患者的说明。
由以下详细说明，其它目的、特征和优点将显而易见。给出的详细说明 和具体实例仅用于示例，因为对于本领域技术人员而言，本发明精神和范围 内的各种改变和修饰将由此详细说明而变得显而易见。进一步地，实例证明 本发明的原理而不可被预期为特别说明应用本发明至对本领域技术人员显 然有用的所有实例中。
附图说明
图1描述了多晶型物E的热重分析结果。
图2描述了包含多晶型物E的药物制剂的制造工艺流程图。
图3描述了用于制备粗化合物(I)的合成方案。
图4描述了多晶型物E的光学显微镜结果。
图5描述了多晶型物E的光学显微镜的附加结果。
发明详述
提供了药物制剂，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔 啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝胶聚合物 和稀释剂。还提供了包含多晶型物E的经压制固体剂型。用于治疗癌症的所 述创造性组合物具有优于N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉 -2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺现有形式的优越特性，包括更 高的稳定性。
以下描述了本发明使用的某些术语。使用标准命名法描述本发明化合 物。除非另外定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语具有本发明所属 领域技术人员通常理解的相同含义。
“N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基} 苯基)-2-甲基丙氨酰胺”具有以下结构：

贯穿本申请，N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚 基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 被称为“化合物(I)”。将意识到N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔 啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺可以交替互变异构形式存 在。一个实例是N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺 酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺，

在另一实例中，所述化合物可存在于例如溶液中，作为两性离子，例如：

所述化合物N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基] 胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺是PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)的有效和选择 性抑制剂并在体外细胞系和体内人类异种移植肿瘤组织中抑制PI3K信号通 路多种下游成分的磷酸化作用。此活性与肿瘤细胞增殖抑制和凋亡诱导相 关，其导致多种人类异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长抑制和肿瘤退化。
用于本发明所述各反应的“产率”表示为理论产量的百分数。
用于本发明目的的“受试者”包括人类和其它动物，特别是哺乳动物，以 及其它生物体。因此所述方法可同时应用于人类治疗和兽医应用。在一个优 选实施方式中，患者是哺乳动物，且在最优选的实施方式中患者是人类。
术语“有效量”或“药学有效量”或“治疗有效量”是指一种试剂足以提供希 望的生物学、治疗和/或预防结果的量。该结果可为减少、改善、减轻、减 小、延迟、和/或缓和一种或多种症状、症候或疾病原因，或生物系统的任 意其它希望的改变。关于癌症，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿 瘤生长率(例如抑制肿瘤生长)或者预防或延迟其它不希望的细胞增殖的量。 在一些实施方式中，有效量是足以延迟进展的量。在一些实施方式中，有效 量是足以预防或延迟复发的量。有效量可以一或多次给药给予。药物或组合 物的有效量可：(i)减少癌细胞数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑 制、延迟、减缓，并优选停止癌细胞渗透进入周边器官；(iv)抑制(即，在一 定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤 出现和/或复发；和/或(vii)在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。 所述量可取决于例如受试者的大小和重量、疾病类型或本发明的特定化合物 这些因素而不同。所述量还可取决于化合物、疾病状态及其严重度、待接受 治疗的患者年龄等而不同。有效量可通过本领域技术人员考虑到其认知以及 本发明公开内容而确定。
化合物的“药学上可接受的盐”表示药学上可接受的并具有母体化合物 的希望的药理活性的盐。据理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于适当的 药学上可接受的盐的附加信息可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985(其通过参照并入本发 明)或S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19 中找到，二者均通过参照并入本发明。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等；以及机酸例如醋酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙 醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、 柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙 磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲 苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基 丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘 甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等形成的那些。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括当母体化合物中存在的酸性质子 被金属离子取代时所形成的那些，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、 铜、锰、铝盐等。优选的盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受 的有机无毒碱的盐包括但不限于，伯、仲和叔胺，包括天然生成经取代胺的 经取代胺，环胺和碱离子交换树脂的盐。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、 二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、 二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、 胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、 N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂等。示例性有机碱为异丙 胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
除非另外说明，否则如本发明使用的疾病、紊乱或综合征的“处理”或“治 疗”是指抑制所述疾病、紊乱或综合征，即，阻止其发展；以及减轻所述疾 病、紊乱或综合征，即引起所述疾病、紊乱或综合征消退。如本领域已知的， 在治疗部分，就系统性对局部给药之间的调整而言，年龄、体重、总体健康 状况、性别、饮食、给药时间、药物相互作用以及病情的严重度的调整是必 要，并可由本领域技术人员采用常规试验确定。
“预防”是指防止人类发生疾病、紊乱或综合征，即，导致疾病、紊乱或 综合征的临床症状不在可能暴露至或易感于疾病、紊乱或综合征但尚未经历 或显示所述疾病、紊乱或综合征的症状的动物中发展。
除非另外注明，否则如本发明使用的术语“包含”和“包括”在本发明中以 其开放式及非限制性意义使用。
除非在本发明中另外说明或明显与上下文矛盾，否者在描述本发明的上 下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)的术语“a”和“an”和“the”以及类 似提述被解释为同时包含单数和复数意义。当化合物、盐等使用复数形式时， 其也意欲表示单一化合物、盐等。
如本发明使用的，术语“约”通常表示可能的变化不超过数值的10％、5％ 或1％。例如，“约25mg/kg”以其最广泛的意义，将通常表示22.5-27.5mg/kg 的值，即，25±10mg/kg。
如本发明使用的术语"口服剂型"，是指意图通过人或其它哺乳动物之口 给药至所述人或其它哺乳动物的下胃肠道的任意药物组合物。为了本发明的 目的，递送形式可为含有双磷酸盐和螯合剂的细粒或颗粒的压制片，含有双 磷酸盐和螯合剂的珠粒、颗粒或混悬液的胶囊(例如，由淀粉或羟丙基甲基 纤维素组成的软明胶或硬明胶)、或含有双磷酸盐和螯合剂的细粒或颗粒的 用于在水中形成重组混悬液的干燥混合物(例如，囊剂)的形式。
如本发明使用的，术语“治疗功效”是指实现希望的生物学、治疗和/或预 防结果。该结果可为减少、改善、减轻、减小、延迟、和/或缓和一种或多 种症状、症候或疾病原因，或生物系统的任意其它希望的改变。关于癌症， 功效可为引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长率(例如抑制肿瘤生长)或者预防 或延迟其它不希望的细胞增殖。在一些实施方式中，所述功效可为延迟发展。 在一些实施方式中，所述功效可为预防或延迟复发。在其它方面中，所述功 效可：(i)减少癌细胞数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延迟、 减缓，并优选停止癌细胞渗透进入周边器官；(iv)抑制(即，在一定程度上减 缓并优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤出现和/或 复发；和/或(vii)在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。
多晶型物E
如本发明使用的，术语“多晶型物E”是指本发明实施例2中所述的化合 物(I)晶形。多晶型物E的确认可基于例如X射线粉末衍射分析中的特征峰。 X射线粉末衍射，还称作XRPD，是使用X射线、中子或电子衍射，针对粉 末、微晶或其它固体材料进行材料结构表征的科学技术。在一个实施方式中， 多晶型物E显示出具有以2θ角度表示的18.3°±0.3°和24.4°±0.3°处的特征 峰的X射线粉末衍射图谱。在另一实施方式中，多晶型物E显示出18.8°± 0.3°和23.7°±0.3°角度处的特征峰。在另一实施方式中，多晶型物E显示出 9.8°±0.3°和23.2°±0.3°角度处的特征峰。在另一实施方式中，多晶型物E 显示出10.1°±0.3°和28.3°±0.3°角度处的特征峰。在另一实施方式中，多晶 型物E显示出9.8°±0.3°、10.1°±0.3°、18.3°±0.3°、18.8°±0.3°、23.2°±0.3°、 23.7°±0.3°、28.3°±0.3°和24.4°±0.3°角度处的特征峰。
在其它实施方式中，多晶型物E的确认可基于FT-IR光谱中的特征峰。 FT-IR，还称作傅里叶变换红外光谱，是用于获得材料的吸收、发射、光电 导性或拉曼散射的红外光谱的技术。在一个实施方式中，多晶型物E显示出 具有以cm^-1为单位表示的数值约1682、约1296以及约1136的特征峰的FT-IR 光谱。在另一实施方式中，多晶型物E显示出具有表1中列出的两个或多个 特征峰(±4cm^-1)的FT-IR光谱。
表1


在其它实施方式中，多晶型物E的确认可基于差示扫描量热法热谱图中 观测到的特征峰。差示扫描量热法，或DSC，是一种热分析技术，其以温度 为函数，测量增加样品与参考物温度所需的热量差异。在一个实施方式中， 多晶型物E显示出具有以℃为单元表示的约232±2℃(e.g.，232.6±2℃) 温度处的特征峰的差示扫描量热法热谱图。
在另一实施方式中，多晶型物E显示以℃为单位表示的约230-235温 度范围内的熔点。在一个实施方式中，多晶型物E显示以℃为单位表示的 约231-233温度范围内的熔点。在某些实施方式中，多晶型物E具有约114J/g 的熔化焓。
在一些实施方式中，多晶型物E的确认可基于特性热重曲线。热重量法， 还称作TG，包括以温度、时间以及在一些情况下的压力的组合为函数，基 于材料样品质量变化的连续记录的分析(即，热重分析)。在一个实施方式中， 多晶型物E显示出实质上与图1一致的热重曲线。
证实多晶型物E是经评估的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹 喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的最为稳定的多晶型物形 式。鉴于其优异的性能特性，选择多晶型物E作为N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5- 甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的晶 形以用于药物组合物中。
包含多晶型物E的药物制剂
随着阐明和选择化合物(I)的新多晶型物形式，开发了新的药物制剂。进 行因子研究并发现了最优的取代物和浓度水平。例如，确定5-15％范围的预 胶化淀粉可用于产生片剂增强的早期溶出率，10％提供最佳表现。在另一实 例中，确定3％为羟丙甲纤维素的最优量，其产生增强的片剂压缩能力和溶 出曲线。在另一实例中，发现外相中使用1％胶体二氧化硅产生更好的颗粒 流动性。
因此，在一方面中，提供了药物制剂，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲 氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶 型物E、水凝胶聚合物和稀释剂。在一个实施方式中，所述水凝胶选自由以 下构成的组：微晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、胶类、丙 烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。在另一实施方式中，所述水凝胶是微 晶纤维素。在一个实施方式中，所述稀释剂可选自由以下构成的组：糖类、 淀粉类或植物油、乳糖一水合物、磷酸钙、糊精、右旋糖、麦芽糖醇、麦芽 糖、淀粉、蔗糖或滑石粉。在一个实施方式中，所述稀释剂是淀粉，例如预 胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)。
在一个实施方式中，提供了药物制剂，其包含40-60重量％的 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯 基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E；15-35重量％的微晶纤维素；5-15重量％ 的预胶化淀粉；以及各0.1-10.0重量％的羟丙甲纤维素、二氧化硅和羟基乙 酸淀粉钠。
在另一方面中，所述药物制剂包含，以重量计，40-60％多晶型物E； 15-35％微晶纤维素；5-15％预胶化淀粉以及各0.1-10.0％的羟丙甲纤维素、 二氧化硅和羟基乙酸淀粉钠。在另一实施方式中，所述药物制剂包含，以重 量计，约50％多晶型物E；约27％微晶纤维素；约10％预胶化淀粉、约3％ 羟丙甲纤维素、约1％二氧化硅以及约4％羟基乙酸淀粉钠。
在另一实施方式中，以上提供的所述药物制剂为片剂形式。在另一实施 方式中，以上提供的所述药物制剂为即释片剂形式。所述制剂可包含约50 mg、100mg、150mg或200mg多晶型物E。
在另一方面中，为便于摄取而提供了经压制固体剂型。特别地，提供了 经压制固体剂型，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉 -2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝胶聚合物和 稀释剂。所述剂型可包含，以重量计，40-60％多晶型物E；15-35％微晶纤维 素；5-15％预胶化淀粉以及各0.1-10.0％的羟丙甲纤维素、二氧化硅和羟基乙 酸淀粉钠。在另一实例中，所述剂型可包含，以重量计，约50％多晶型物E； 约27％微晶纤维素；约10％预胶化淀粉、约3％羟丙甲纤维素、约1％二氧 化硅以及约4％羟基乙酸淀粉钠。所述剂型可包含约40至250mg多晶型物 E或约50mg、100mg、150mg或200mg多晶型物E。在一个实施方式中， 所述剂型是片剂，而在另一实施方式中其为囊片。
在另一方面中，提供了经压制固体剂型，其包含A)活性剂，其含有有 效量的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰 基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E，以及B)至少一种药学上可接受的 添加剂，其中所述活性剂的存在量，基于所述经压制固体剂型的总重量多于 约40重量％。所述剂型可包含，以重量计，40-60％多晶型物E；15-35％微 晶纤维素；5-15％预胶化淀粉以及各0.1-10.0％的羟丙甲纤维素、二氧化硅和 羟基乙酸淀粉钠。在另一实例中，所述剂型可包含，以重量计，约50％多晶 型物E；约27％微晶纤维素；约10％预胶化淀粉、约3％羟丙甲纤维素、约 1％二氧化硅以及约4％羟基乙酸淀粉钠。
在一个实施方式中，所述剂型的活性剂包含至少95％多晶型物E。在另 一实施方式中，所述剂型的活性剂包含至少97％多晶型物E，而在另一实施 方式中其包含至少99％多晶型物E。
在另一实施方式中，以上提供的药物制剂为即释片剂形式。“即释”是指 一旦与胃液接触即实质上立即释放活性成分并将在约1小时内实质上完全 溶解的剂型。
所述制剂可包含约50mg、100mg、150mg或200mg多晶型物E。
在一些实施方式中，包含多晶型物E的药物组合物可采取如表2中详述 的膜包衣片的形式。
表2-多晶型物E 50mg膜包衣片的组成


a 当提到药典时，是应用此药典的现行版本。
b 在制造期间移除。
c 由乳糖一水合物Ph.Eur.-NF-JP(21％)、羟丙甲纤维素6mPa·s Ph. Eur.-USP-JP(40％)、二氧化钛Ph.Eur.-USP-JP(24.830％)、聚乙二醇-PEG 3350 Ph.Eur.-NF(8％)、三醋汀Ph.Eur.-USP-JPE(6％)和氧化铁红NF-JPE(0.170％) 组成。
包含多晶型物E的药物制剂的制备
图2中提供的流程图描述了用于制备多晶型物E膜包衣片的制造工艺， 包括过程控制。与所述图相一致的，可通过以下步骤制备多晶型物E膜包衣 片：
1.称重所有成分。
2.将用于内相的一半微晶纤维素以及胶态无水硅石过筛通过1mm筛 网尺寸。
3.在约7r/min混合步骤2过筛的成分约2分钟。
4.加入多晶型物E、用于内相的剩余的微晶纤维素、预胶化淀粉和羟基 乙酸淀粉钠，然后继续在约7r/min混合约10分钟。
5.通过在搅拌条件下将羟丙甲纤维素6mPa.s加入纯净水中并混合约 30分钟以制备粘合溶液。使用前脱气。
6.将混合物装入预加热的硫化床造粒机中。在65±5℃的进气温度将 粘合溶液加至所述混合物并进行造粒。
7.使用65±5℃的进气温度干燥湿颗粒直至干燥失重达到与干混合物 所得的类似。
8.在1mm筛网尺寸上通过所述经干燥颗粒、用于外相的胶态无水硅 石和羟基乙酸淀粉钠。
9.在约7r/min混合约15分钟
10.将硬脂酸镁过筛0.8mm筛网尺寸。
11.将之前过筛的硬脂酸镁加入所述混合物中并在约7r/min进行最后 的混合约15分钟以获得均质混合物。
12.在安装每50mg片剂标称质量100mg的9x 4mm冲压机或每200 mg片剂标称质量400mg的6.35x 14.30mm冲压机的旋转压机上压缩所述 经润滑颗粒。
13.在混合槽中通过混合II 33G94107粉红色和纯净水以制备 足量膜包衣混悬液。
14.将步骤12中获得的片剂放入包衣锅中并采用62±5℃的进气温度 在芯上喷雾膜包衣混悬液。持续所述包衣过程直至施加至50mg片剂的包衣 材料不少于5mg或施加至200mg片剂的包衣材料不少于20mg。
15.进行初级包装和标签操作。
16.进行次级包装和标签操作。
在临床研究使用之前，为确保药物产品的同一性、质量、强度和纯度， 将针对表3中所列规格测试所述药物产品。这些规格将适用于在现行药品生 产规范(cGMP)条例下制造的用于临床研究的片剂。
表3-多晶型物E粉红色膜包衣片的规格


*以一年为基础
采用多晶型物E的药物制剂治疗癌症的方法
在一方面中，本发明提供了在受试者中治疗癌症的方法，其包括给药至 所述受试者治疗有效量的包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔 啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝胶聚合物 和稀释剂的药物制剂。
“癌症”是指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉 瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂 肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、 腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤、错构瘤、 间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、 淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类 癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑 肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒 毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌，威尔姆氏瘤(Wilm′s  tumor)[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤，白血球过多症)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移 行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎 性癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样 瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细 胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞 瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、 恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨 细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤； 神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、 脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细 胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤 (glioblastoma multiform)、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先 天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤(spinal cord neurofibroma)、脑膜瘤、胶质瘤、肉 瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、癌前宫颈发育不良)、卵巢(卵 巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层细胞-膜细胞瘤 (granulosa-thecal cell tumors)、SertoliLeydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎 瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(清晰 细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液 学：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴 细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、 霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细 胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪 瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺：成神经细胞瘤。 因此，如本发明提供的术语“癌细胞”包括受苦于以上指明的任一状况的细 胞。
在某些实施方式中，所述癌症是实体瘤。在特别实施方式中，所述实体 瘤是转移性的或不可切除的。
在某些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤，例如，慢性淋巴细胞性淋巴瘤 (CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在特别实施方式中，所述淋巴瘤是复发 性或难治性淋巴瘤。
在所述方法的某些实施方式中，包含多晶型物E的药物制剂被配制为 片剂。在特别实施方式中，所述片剂是即释膜包衣片。可配制多晶型物E的 片剂形式为含有任意所需量的多晶型物E。在特别实施方式中，配制所述片 剂以含有50mg或200mg 50％w/w多晶型物E游离碱(Polymorph E free  base)。
在另一方面中，本发明提供了包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基) 氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水 凝胶聚合物和稀释剂的药物制剂的用途，用于制备用于治疗如上所述的癌 症的药物。
给药
包含多晶型物E的药物制剂的给药可通过任何可接受的给药模式或提 供相似功用的试剂以进行。给药可为例如口服、经鼻、肠胃外(静脉内、肌 内或皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠给药，以固体、 半固体、冻干粉或液体剂型的形式，例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬 明胶胶囊、粉末、溶液、混悬液或气溶胶等，特别是适于简单给药精确剂量 的单位剂型。在优选实施方式中，给药是通过片剂形式的口服途径。
在本发明公开的药物组合物中，多晶型物E是以有效量给药，此有效量 将取决于各种因素而改变，所述因素包括所用特定化合物的活性、化合物的 代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药模 式和时间、排泄率、联合用药、特定疾病状态的严重性、以及经受治疗的宿 主等。多晶型物E可以每天约0.1至约2,000mg的剂量水平给药至患者。
由于儿童的体型和重量较小，所以用于儿童的特定剂量通常较低，且所 述剂量可根据体型和重量因素以及额外因素而调整。例如，剂量可取决于包 括儿童的需求、所治疗病症的严重性、以及所用化合物的药理活性在内的额 外因素而不同。对于特定儿童的最优剂量的确定是本领域普通技术人员所公 知的。若配制为固定剂量，则此组合产品使用上述剂量范围内的本发明化合 物以及批准剂量范围内的其它药物活性剂。当组合制剂不适当时，则多晶型 物E可供选择地可与已知的药学上可接受的试剂相继使用。
试剂盒
在另一实施方式中，提供了包含药物制剂的试剂盒，所述药物制剂包含 化合物N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰 基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E。在一个实例中，所述试剂盒包含含 有N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯 基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E的药物组合物。在一个实施方式中，所述 试剂盒包含用于使用所述化合物或药物组合物以治疗癌症患者的说明。
实施例
实施例1.化合物(I)的合成
图3描述了制备化合物(I)的合成方案。以下提供了方案的描述。
(N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺)的合成：
在5体积乙腈中混合1kg 2,3-二氯喹喔啉和1kg 3-硝基苯磺酰胺。加热 反应混合物至回流。加入2.3kg DBU和1体积乙腈。反应完成后，5℃冷却。 加入12体积甲醇和1.53kg HCl，过滤反应混合物。用6体积甲醇洗涤滤饼 并真空干燥。
(N-(3-((2-氯-5-甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺)的合成：
用0.585kg 2-氯-5-甲氧基苯胺-HCl、3.5体积乙腈和0.46kg DBU制备 溶液(溶液A)。混合1kg N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺和5.5体积乙 腈。加热至回流。往反应混合物中加入溶液A和1体积乙腈。回流下完成反 应后，20℃冷却，用10体积甲醇稀释并过滤。用5体积甲醇洗涤滤饼3次 并将其真空干燥。
3-氨基-N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺盐酸盐的 合成：
往1kg N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺中 加入催化量的硫化铂/碳(Pt(S)C)、6体积THF、0.16体积水和2体积乙醇。 搅拌反应混合物并加热至回流。加入甲酸钾水溶液(1.4体积水+0.69kg甲 酸钾)。回流下搅拌反应混合物直至反应完全并在50℃冷却。加入10体积 甲醇并搅拌1小时后，滤除催化剂并用3.4体积甲醇洗涤。20℃冷却滤液。 加入0.62kg HCl。20℃搅拌反应混合物，5℃冷却并过滤。用甲醇(6体积) 洗涤滤饼并真空干燥。
N-[3-({3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}胺磺酰基)苯基]-2-甲基 丙氨酰胺(粗)的合成：
2-甲基丙氨酰氯盐酸盐(2-methylalanyl chloride hydrochloride)的合成。往 0.42kg 2-氨基-2-甲基丙酸中加入3.7体积乙腈、0.04体积二甲基甲酰胺和 0.62kg草酰氯。20℃搅拌反应混合物直至反应完成并过滤。用1体积乙腈 洗涤滤饼两次并真空干燥。
5℃往1kg 3-氨基-N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰 胺盐酸盐中加入8体积二甲基甲酰胺和0.385kg 2-甲基丙氨酰氯盐酸盐。反 应完成后，50℃加热并加入制自K2HPO4(1.4kg)、水(16.5体积)和乙醇(7.1 体积)的溶液。10℃冷却反应混合物，10℃搅拌2小时并过滤。用10体积 水洗涤滤饼3次并真空干燥。
使用木炭使粗N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚 基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺从二甲基乙酰胺和甲苯中重结晶，然后 在乙醇中再浆化，最后通过异丙醇/乙醇混合物洗涤，得到纯净形式的化合 物。
令人惊奇且出人意料地，由此方法回收的固态化合物完全是 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯 基)-2-甲基丙氨酰胺。即，如通过ssNMR所证实的，虽然可能存在所述化合 物的多种互变异构形式，但该即时处理只产生了N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧 基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]胺磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺固体化合 物，而非互变异构体混合物。
实施例2.多晶型物E的制备
以下结晶是在双套反应器中进行；检查反应器内温度并通过双套管内温 度对其控制。搅拌装置是钢化玻璃型且搅拌速度固定在350rpm。
合并10g粗化合物(I)和10V(100mL)二甲基乙酰胺，固定双套管温度 为95℃，并使化合物溶解。使混合物降温至70℃并加入5V(50ml)甲苯。 在此期间开始结晶。然后将混合物加热至90℃，在此温度下维持一小时并 以-10℃/小时的冷却率降温至20℃。过滤前取出小份混悬液并通过光学显微 镜观察。溶剂合物晶体呈细杆状。参见图4。过滤该混悬液，然后洗涤三次： 两次使用异丙醇(每次洗涤20ml)，然后一次使用乙醇(10ml)，以得到化合物 (I)的DMAC溶剂合物。
在50℃温度、200rpm搅拌速度下使该湿粉在10体积乙醇中再浆化， 然后接种1％(w/w)多晶型物E。搅拌数小时下维持该混合物等温。在此阶段 期间发生多晶型物转化为多晶型物E。为了过滤再次降温至50℃。此转化可 通过光学显微镜、通过拉曼光谱和Lasentec探针追踪。多晶型物E的晶体呈 现菱形颗粒形状。参见图5。
当转化完成时，50℃过滤混合物，然后用异丙醇(20ml)洗涤晶体1次 并再用1体积乙醇(10ml)洗涤。静态干燥晶体(温度分别为70℃和110℃的 真空盘架干燥器或烘箱通风盘干燥器)至少12小时。