甘油碳酸酯糖苷.pdf

本发明提供选择性并且简便地制备可以用作甘油糖脂前体、保湿剂等的甘油的1位羟基被苷化的甘油糖苷的方法。即，提供通过使糖类和甘油－1，2－碳酸酯在酸的存在下反应制备上式(1)所示的甘油碳酸酯糖苷的方法；以及使式(1)所示的甘油碳酸酯糖苷脱保护基团来制备上式(2)所示的甘油糖苷的方法。式(1)和式(2)中，G表示单糖残基，n表示1～3的整数。

1.  下述式(1)表示的甘油碳酸酯糖苷：
[化6]

(式中，G表示单糖残基，n表示1～3的整数)。

2.  权利要求所述1的甘油碳酸酯糖苷，其中上述式(1)中的n为1。

3.  权利要求1或2所述的甘油碳酸酯糖苷的制备方法，该方法是通过使糖类和甘油-1，2-碳酸酯在酸的存在下反应来制备上述甘油碳酸酯糖苷。

4.  权利要求3所述的制备方法，其中所述酸为三氟化硼。

5.  下述式(2)表示的甘油糖苷的制备方法：
[化7]

(式中，G表示单糖残基，n表示1～3的整数)，
该方法是通过使权利要求1或2所述的甘油碳酸酯糖苷脱保护基团来制备上述甘油糖苷。

6.  权利要求5所述的制备方法，其中上述式(2)中的n为1。

7.  权利要求5或6所述的制备方法，其中使用碱或还原剂来脱保护基团。

8.  权利要求5或6所述的制备方法，其中，使用甲醇钠来脱保护基团。

甘油碳酸酯糖苷
技术领域
本发明涉及以甘油碳酸酯作为苷元的新型糖苷、其制备方法，以及用该糖苷作为前体制备甘油糖苷的新方法。
背景技术
已知以葡糖苷甘油和半乳糖苷甘油等为代表的甘油糖苷存在于藻类等植物中(非专利文献1)、或日本酒、酱、料酒等发酵食品中(专利文献1)。这些甘油糖苷是可以作为甘油糖脂的合成前体的化合物，可以使用酸等催化剂或脂肪酶等酶，通过与脂肪酸缩合来合成甘油糖脂。另外，这些甘油糖苷其本身具有保水性，是具有提高乳化物稳定性效果的有用化合物。例如，在专利文献2中证明了半乳糖苷甘油的保水性和提高乳化物稳定性的效果，并记载了其应用于护肤膏或化妆水的例子。
作为获得甘油糖苷的方法，可以举出(1)从含有甘油糖苷的植物等中提取、(2)水解甘油糖脂、(3)由甘油供体和糖供体合成等。采用(1)的方法时，由于甘油糖苷只是极微量地存在于植物中，因此，为了得到少量的样品也需要大量的植物，其纯化繁杂并需要大量的劳动。作为(2)的方法，可以举出例如专利文献3中记载的方法，通过在离子交换树脂的存在下水解天然甘油糖脂来制备甘油糖苷。在该方法中，由于作为原料的甘油糖脂几乎都来自动植物，而且动植物中的甘油糖脂含量少，因此价格非常高，不适合于工业应用。(3)的方法不限于甘油，其已广泛用作将各种苷元直接苷化的方法，并已知有使用酸催化剂、糖转移酶等的反应。例如，在专利文献4、专利文献5以及专利文献6中公开了通过使各种糖转移酶作用于乳糖等半乳糖供体和甘油供体来制备半乳糖苷甘油的方法。可是，在使甘油等多元醇苷化时，预计将生成甘油的1位羟基被苷化的物质、2位羟基被苷化的物质、以及多个羟基被苷化的物质的混合物，难于进行选择性合成。由于天然存在的甘油糖脂大多具有在甘油的1位羟基上结合糖的结构，因此当想要用作甘油糖脂的前体时，希望选择性地得到甘油的1位羟基被苷化的甘油糖苷。
作为其他的方法，虽然在非专利文献3中记载了从烯丙基葡糖苷经环氧化物制备葡糖苷甘油的反应，但反应步骤多，不能说是简便的方法。另外，在专利文献7中，公开了与甘油部位的羟基被取代的甘油糖苷类似的化合物甘油糖脂类似体物作为抗蚀斑剂(antiplaqueagent)的应用。可是，在该现有文献中，是通过复杂的多步合成法来合成甘油糖脂。
非专利文献1：Carbohydr.Res.1979，73，193-202
非专利文献2：J.Am.Chem.Soc.1954，76，2221.
非专利文献3：J.Carbohydr.Chem.1998，17(6)，937-968
专利文献1：特开平11-222496号公报
专利文献2：特开平9-38478号公报
专利文献3：特公平5-25880号公报
专利文献4：专利第2527345号公报
专利文献5：特开2002-218993号公报
专利文献6：特开平9-140393号公报
专利文献7：特开平6-80545号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明涉及作为甘油糖脂前体、保湿剂有益的化合物甘油糖苷，特别是甘油的1位羟基被苷化的甘油糖苷的选择性并且简便的制备方法。
解决课题的手段
本发明提供了下述式(1)表示的甘油碳酸酯糖苷：
[化1]

(式中，G表示单糖残基，n表示1～3的整数)。
本发明还提供上述式(1)的甘油碳酸酯糖苷的制备方法，该方法是使糖类和甘油-1，2-碳酸酯在酸的存在下反应制备上述甘油碳酸酯糖苷的方法。
另外，本发明还提供下述式(2)表示的甘油糖苷的制备方法，该方法是使式(1)表示的甘油碳酸酯糖苷脱保护基而制备所述甘油糖苷的方法。
[化2]

(式中，G表示单糖残基，n表示1～3的整数)。
发明效果
按照本发明，可以制备新型糖苷甘油碳酸酯糖苷，还可以由该甘油碳酸酯糖苷以良好的收率选择性地制备甘油的1位羟基被苷化的甘油糖苷。
具体实施方式
本发明人为了提供选择性并且简便地制备甘油糖苷的方法，进行了深入研究，结果发现，通过以保护甘油的1、2位的环状碳酸酯即甘油-1，2-碳酸酯作为苷元，在酸的存在下进行苷化，可以选择性地只对甘油骨架的1位羟基进行苷化，而且，使用所得到的糖苷作为原料，还可以得到甘油的1位羟基被选择性地苷化的甘油糖苷。由于酯键通常对酸不稳定，带有酯基的原料在酸的存在下反应时，担心进行酯基开裂的副反应。可是，令人惊奇的是，在本发明的反应条件下，即使在酸地存在下，碳酸酯的开裂也很少。检查结果表明，本发明得到的甘油碳酸酯糖苷是迄今为止没有报道例的新型化合物。另外，本发明得到的甘油碳酸酯糖苷通过与碱等作用，可以容易地进行脱保护，因此可以高收率地转变为目的甘油糖苷。
本发明得到的式(1)表示的甘油碳酸酯糖苷是新型糖苷。
在式(1)和(2)中，G表示的单糖残基中的单糖只要是可以形成糖苷键的单糖，则可以是任何结构。例如，可以举出葡萄糖、半乳糖、甘露糖、塔罗糖、果糖、山梨糖、塔格糖、阿洛酮糖等己糖，阿拉伯糖、木糖、核糖、来苏糖等戊醣，脱氧核糖、鼠李糖、岩藻糖(万年青糖)、异万年青糖等脱氧糖，葡糖胺、半乳糖胺、古洛糖胺、唾液酸(神经氨酸)、胞壁酸等氨基糖或它们的N-乙酰化物，葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、艾杜糖醛酸、古洛糖醛酸等糖醛酸等。在这些单糖残基中，其羟基也可以转变为硫酸酯、磷酸酯、醋酸酯、苄基醚、甲硅烷基醚等。在分子内具有2个或2个以上单糖残基时(在式(1)中，n≥2)，这些单糖残基既可以全部是同种类的糖，也可以分别结合不同的糖。式(1)和(2)中的n为1～3的整数，优选1。另外，式(1)和(2)的化合物通过与G表示的单糖残基的糖苷键进行苷化。
在本发明中，作为甘油碳酸酯糖苷的原料之一使用的甘油-1，2-碳酸酯已有市售，可以容易地获得。另外，还可以通过使二甲基碳酸酯或光气、尿素等羰基化合物与甘油反应来合成。
在本发明中，作为甘油碳酸酯糖苷的另一原料使用的糖类，只要是可以形成糖苷键的糖类，则可以是任何结构。不限于单糖类，也可以使用二糖类、三糖类等低聚糖。
作为在制备甘油碳酸酯糖苷时使用的酸，可以列举三氟化硼等路易斯酸，对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷钼酸等布朗斯台德酸，以及氧化铝、蒙脱石、沸石等固体酸，以及这些酸的水合物或溶剂化物等，优选三氟化硼、对甲苯磺酸、或这些酸的水合物或溶剂化物，更加优选三氟化硼的溶剂化物，例如BF₃·OEt₂。所用酸的量只要是可以制备甘油碳酸酯糖苷的量即可，没有特别限定，通常为甘油-1，2-碳酸酯的0.1～10倍摩尔。溶剂可以使用二氯甲烷等有机溶剂，也可以不使用溶剂。
制备甘油碳酸酯糖苷时的反应温度，可以在不引起碳酸酯分解的范围内根据作为原料的糖的活性或催化剂而任意地设定，但通常为0℃～150℃的范围，优选0～100℃。如果反应温度为100℃或100℃以下，则可以显著地抑制碳酸酯的分解，而从反应速度方面考虑，优选0℃或0℃以上。
制备甘油碳酸酯糖苷时的糖类和甘油-1，2-碳酸酯的添加比例(摩尔比)可以任意设定，但通常使作为苷元的甘油-1，2-碳酸酯少量过剩。甘油-1，2-碳酸酯相对于糖类的添加比例(甘油-1，2-碳酸酯：糖类的摩尔比)优选1.0～10.0，特别是1.0～5.0。所用的糖类为无保护糖时，如果上述添加比例为1.0或1.0以上，则难以引起糖之间的缩合，另外，当该比值为10.0或10.0以下时，不会残留大量未反应的甘油-1，2-碳酸酯，是经济的。
甘油碳酸酯糖苷可以通过脱保护基高收率地转变为目的甘油糖苷。作为脱保护试剂，通常使用碱或还原剂，只要是不影响糖苷键，并可以使环状碳酸酯开裂的物质，则可以使用任意的碱或还原剂。例如，可以使用甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇盐，或氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物等碱，以及氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝的钠盐等还原剂，但不限于这些。优选的脱保护剂为甲醇钠。
碱或还原剂的用量可以任意地设定，但优选的用量是相对于甘油碳酸酯糖苷的酯键为1.00～5.0当量，特别是1.0～2.0当量。用量为1.0当量或1.0当量以上，则没有未反应的酯键残留，另外，如果从经济方面考虑，优选用量为5.0当量或5.0当量以下。
作为上述脱保护基中的溶剂，可以使用甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，3-二烷等。
使甘油碳酸酯糖苷脱保护基来制备甘油糖苷时的反应温度，可以根据所用的碱等的种类在不引起糖苷键开裂的范围内任意地设定，但从抑制糖苷键的开裂以及适当的反应速度方面考虑，通常优选0～100℃的范围。
实施例
通过以下的实施例更具体详细地说明本发明。实施例中的转化率由通过气相色谱(GC)分析得到的原料糖的残留量(面积％)算出。收率均为摩尔％。
实施例1
[化3]

往300mL的茄形烧瓶中加入β-D-五乙酰基半乳糖9.77g、甘油-1，2-碳酸酯4.43g，并溶解在100mL二氯甲烷中。在氮气氛围下，室温搅拌并同时往该溶液中滴加BF₃·OEt₂ 14.20g。在室温下搅拌2小时后，加入NaHCO₃的饱和水溶液200mL终止反应。将反应混合物转移到分液漏斗中，分离二氯甲烷层，水层进一步用100mL×2的二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，通过过滤除去硫酸钠后，在减压下除去二氯甲烷。对所得的粘稠油进行的GC分析结果表明，糖的转化率为94％。将该粘稠油通过硅胶柱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体8.59g。¹HNMR分析结果表明，该固体是目的β-D-四乙酰基半乳糖苷-1，2-甘油碳酸酯的甘油骨架中2位的立体构型不同的非对映异构体的1∶1的混合物(以下将其中一个记为非对映异构体A，另一个记为非对映异构体B)。收率为77％。将该固体的一部分用硅胶柱进一步分级，分别分离出非对映异构体，并通过¹HNMR、¹H-¹H COSY以及MS分析来进行详细的结构鉴定。
非对映异构体A
¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.41(dd，J＝3.4Hz，1.0Hz，1H)，5.23(dd，J＝10.4Hz，8.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝10.6Hz，3.4Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.48(d，J＝7.6Hz，2H)，4.19(dd，J＝11.2Hz，6.4Hz，1H)，4.12(dd，J＝11.0Hz，6.6Hz，1H)，3.99(dd，J＝12.0Hz，2.4Hz，1H)，3.94(td，J＝6.8Hz，1.2Hz，1H)，3.90(dd，J＝12.2Hz，3.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.99(s，3H).
¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ170.4，170.1，170.0，169.8，154.6，101.5，74.4，70.9，70.5，68.2，67.6，66.9，65.5，61.1，20.6，20.6，20.5，20.5.
MS m/z＝449.0(M+H⁺)。
非对映异构体B
¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.40(dd，J＝3.2Hz，1.2Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.8Hz，8.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝10.6Hz，3.4Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(t，J＝8.6Hz，1H)，4.34(dd，J＝8.4Hz，6.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.7Hz，6.8Hz，1H)，4.13(dd，J＝11.4Hz，6.8Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.4Hz，4.2Hz，1H)，3.95(td，J＝6.8Hz，1.2Hz，1H)，3.81(dd，J＝11.2Hz，4.8Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.09(s，3H)，2.06(s，3H)，1.99(s，3H).
¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ170.4，170.1，170.0，169.5，154.5，101.1，74.5，71.0，70.6，68.2，68.1，66.8，66.0，61.1，20.7，20.6，20.6，20.5.
MS m/z＝449.0(M+H⁺).
实施例2
[化4]

往100mL的茄形烧瓶中加入β-D-五乙酰基半乳糖3.90g、甘油-1，2-碳酸酯1.77g、对甲苯磺酸一水合物(PTS·H₂O)0.19g，并溶解在40mL二氯甲烷中。一边搅拌该溶液一边进行加热、回流。15小时后，放置冷却到室温，加入NaHCO₃的饱和溶液100mL。将反应混合物转移到分液漏斗中，分离二氯甲烷层，水层进一步用50mL×2的二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，通过过滤除去硫酸钠后，在减压下除去二氯甲烷。对所得的粘稠油进行的GC分析结果表明，糖的转化率为70％。将该粘稠油通过硅胶柱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到β-D-四乙酰基半乳糖苷-1，2-甘油碳酸酯(非对映异构体A和非对映异构体B的1∶1的混合物)0.80g(收率为18％)。
实施例3
[化5]

在100mL的茄形烧瓶中，将实施例1中得到的β-D-四乙酰基半乳糖苷-1，2-甘油碳酸酯(非对映异构体A)0.5g溶解在10mL无水甲醇中。在氮气氛围下往该溶液中加入甲醇钠(NaOMe)的28％甲醇(MeOH)溶液1.67g，在室温(rt)下搅拌30分钟。将反应液转移到填充了ロ一ム·アンド·ハ一ス公司制的アンバ一ライトIR118(H)19.4mL(预先将树脂用蒸馏水、甲醇充分洗净)的柱中，以流速约1mL/min使之通过柱后，进一步用150mL甲醇洗净树脂。合并洗脱液和洗涤液，在减压下除去甲醇后，加入蒸馏水5mL，通过膜滤器滤出不溶性成分。将滤液冷冻干燥，得到β-D-半乳糖苷甘油的单一非对映异构体(以下记为非对映异构体a)0.18g(收率为64％)。
非对映异构体a：¹³CNMR(400MHz，D₂O)δ105.9，78.0，75.5，73.7，73.6，73.3，71.5，65.2，63.9，MS m/z＝255.0(M+H⁺).
实施例4
除了将实施例3中的原料变为实施例1中得到的β-D-四乙酰基半乳糖苷-1，2-甘油碳酸酯(非对映异构体B)以外，其它与实施例4同样地进行反应，结果得到β-D-半乳糖苷甘油的单一非对映异构体(以下记为非对映异构体b)0.18g(收率为64％)。
非对映异构体b：¹³CNMR(400MHz，D₂O)δ106.2，78.0，75.5，73.8，73.7，73.5，71.5，65.2，63.9，MS m/z＝255.0(M+H⁺).