2苄氧基3乙基4甲基5氯6四氢2H吡咯2氧基甲基苯酚的合成方法.pdf

2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，属医药合成技术领域，以2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸为起始原料，经过五个反应步骤制成，通过本发明制备的2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚用于合成二苯并二氧辛酮化合物，具有提高合成率、降低合成成本的效果。

1、  2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)以2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸为原料，采用单质溴为溴代试剂，制得2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；
2)将2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸与氮，氮-二甲基甲酰胺、氢化钠、溴苯反应，制得2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；
3)在氮气保护下，将2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸用Suzuki-Miyaura反应上乙基，采用三乙基硼为乙基源，四氢呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺为溶剂，氯化钯为催化剂，碳酸铯为碱，在20～120℃温度条件下反应生成2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸；
4)将2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸与四氢锂铝反应，生成2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚；
5)将2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚与3，4-二氢吡喃反应，生成2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。

2、  根据权利要求1所述2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步骤1)中，将2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于冰醋酸中，加入溴，室温下搅拌后滤出白色结晶，用石油醚洗，再干燥、过滤，制得白色针状结晶，即为2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。

3、  根据权利要求1所述2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步骤2)中，将2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于氮，氮-二甲基甲酰胺中，搅拌下冷却至0℃，再加入氢化钠，在室温进再搅拌，最后滴加溴苯，升温至50℃，同时搅拌，除去大部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯和水分配，有机相用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，采用氯仿和甲醇混合组成的洗脱剂洗涤，制得浅红色针状结晶，即为2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。

4、  根据权利要求1所述2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步骤3)中，在氮气保护下，将2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸、氯化钯、碳酸铯溶于四氢呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺中，搅拌下，升温至90～120℃时加入三乙基硼的四氢呋喃溶液，保持8小时后，再加入二乙氧基胺、氯化铵水溶液和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯提取，先用盐水洗，再用无水硫酸镁干燥，过滤，取硅胶层析分离纯化，采用由氯仿和甲醇组成的混合剂洗脱，制得无色结晶性粉末，即为2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸。

5、  根据权利要求1所述2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步骤4)中，将2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于无水四氢呋喃中，在0℃时分批加入四氢锂铝，回流，搅拌，冷却至室温后，滴加水饱和的乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液调体系的PH值为6，水相用乙酸乙酯提取后，用盐水洗，再用无水硫酸镁干燥，过滤后，回收有机相，剩余物硅胶层析分离纯化，采用由石油醚和乙酸乙酯组成的混合剂洗脱，制得白色结晶，即为2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚。

6、  根据权利要求1所述2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步骤5)中，将2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚和对甲苯磺酸溶于二氯甲烷中，在0℃时滴加3，4-二氢吡喃，搅拌后，再加入三乙胺，分出有机相，用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，回收有机相，剩余物硅胶层析分离纯化，采用由石油醚和丙酮组成的洗脱剂洗涤，制得白色结晶性粉末，即为2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。

2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法
技术领域
本发明属医药合成技术领域，涉及式(I)的二苯并二氧辛酮类化合物新的关键中间体合成制备方法。

背景技术
二苯并二氧辛酮类化合物首次由Sassa T.从天然产物中分离得到，且命名为Penicillide(11-羟基-3-[(1S)-1-羟基-3-甲基丁基]-4-甲氧基-9-甲基-5H，7H-二苯并[b，g][1，5]二氧辛烷-5-酮(Tetrahedron Letter 1974，15，45，3941-3942)。

通过高通量活性筛选，发现二苯并二氧辛酮类化合物是一种全新的胆固醇转移酶抑制剂(CETP)，能够选择性升高高密度脂蛋白胆固醇，可以治疗冠心病等心血管系统疾病。拜耳公司以Penicillide为先导物，以胆固醇转移酶为药理模型，进行了系统的构效关系的研究，发现化合物I具有IC50(nM)＝15，t1/2(rat plasma)(h)＝4.2的优秀的药效(拜耳公司的专利WO2004039453，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter，15(2005)，3611-3614)。
与WO2004039453专利及中国专利申请200610119528.6比较，本发明从化学经济学的角度出发，构建了化合物(I)作为关键中间体，从而把以前二篇专利中，在最后一步上乙基的工作，提前到两个片段对接前来完成。在WO2004039453专利最后一步上乙基，利用Still偶联，其收率仅22％；而中国专利申请200610119528.6中，用Negeish偶联反应上乙基，其收率为45％；这样大大降低了合成目标化合物的总收率，而增加了成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种能克服现有技术缺陷、新的用于合成二苯并二氧辛酮化合物中间体--2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法。
本发明包括以下步骤：
1)以2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸为原料，采用单质溴为溴代试剂，制得2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；
2)将2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸与氮，氮-二甲基甲酰胺、氢化钠、溴苯反应，制得2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；
3)在氮气保护下，将2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸用Suzuki-Miyaura反应上乙基，采用三乙基硼为乙基源，四氢呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺为溶剂，氯化钯为催化剂，碳酸铯为碱，在20～120℃温度条件下反应生成2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸；
4)将2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸与四氢锂铝反应，生成2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚；
5)将2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚与3，4-二氢吡喃反应，生成2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
本发明与现有技术相比，具备下述特点：
第一，本发明从化学经济角度出发，构建了2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚作为关键中间体，从而把以前两篇专利中，在最后一步上乙基的工作，提前到两个片段对接前来完成。提高了反应的合理性和经济性。
第二，本发明在制备中间体化合物--2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸过程中的各反应物、催化剂、溶剂、选用的碱等工艺都可使有效地避免脱溴副产物的形成，反应收率为50～70％。以确保最终化合物的生成。
通过本明制备的2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚用于合成二苯并二氧辛酮化合物具有提高合成率、降低合成成本的效果。
本发明步骤1)中，将2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于冰醋酸中，加入溴，室温下搅拌后滤出白色结晶，用石油醚洗，再干燥、过滤，制得白色针状结晶，即为2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
步骤2)中，将2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于氮，氮-二甲基甲酰胺中，搅拌下冷却至0℃，再加入氢化钠，在室温进再搅拌，最后滴加溴苯，升温至50℃，同时搅拌，除去大部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯和水分配，有机相用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，采用氯仿和甲醇混合组成的洗脱剂洗涤，制得浅红色针状结晶，即为2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
步骤3)中，在氮气保护下，将2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸、氯化钯、碳酸铯溶于四氢呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺中，搅拌下，升温至90～120℃时加入三乙基硼的四氢呋喃溶液，保持8小时后，再加入二乙氧基胺、氯化铵水溶液和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯提取，先用盐水洗，再用无水硫酸镁干燥，过滤，取硅胶层析分离纯化，采用由氯仿和甲醇组成的混合剂洗脱，制得无色结晶性粉末，即为2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸。
步骤4)中，将2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于无水四氢呋喃中，在0℃时分批加入四氢锂铝，回流，搅拌，冷却至室温后，滴加水饱和的乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液调体系的PH值为6，水相用乙酸乙酯提取后，用盐水洗，再用无水硫酸镁干燥，过滤后，回收有机相，剩余物硅胶层析分离纯化，采用由石油醚和乙酸乙酯组成的混合剂洗脱，制得白色结晶，即为2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚。
步骤5)中，将2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚和对甲苯磺酸溶于二氯甲烷中，在0℃时滴加3，4-二氢吡喃，搅拌后，再加入三乙胺，分出有机相，用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，回收有机相，剩余物硅胶层析分离纯化，采用由石油醚和丙酮组成的洗脱剂洗涤，制得白色结晶性粉末，即为2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
图2为本发明的合成二苯并二氧辛酮化合物的路线图。
具体实施方式
一、本发明方法采用如图1所示的合成路线。
其中，起始原料的合成方法采用中国专利申请200610119528.6中所采用的方法，反应各步所得化合物皆为新化合物。
二、具体操作步骤及方法：
(1)2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成：
2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸分子结构式：

取6.5克2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于30ml冰醋酸中，加入1.7ml的溴，室温下搅拌5小时。过滤出白色结晶，用石油醚洗，干燥，过滤，得到5.3克(收率为86％)白色针状结晶化合物，即2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
检验：
¹H-NMR(CD₃Cl)：δ：2.42(s，3H)；6.18(br.，s，1H)；11.56(br.，s，1H)ppm.
¹³C-NMR(CD₃Cl)：δ：20.2；115.0；119.4；123.6；126.3；142.0；142.8；166.3ppm.
MS(EI)：m/z＝282(M+2H)⁺⁺
结论：已获得2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
(2)2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成：
2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸的分子结构式：

将8克2，3-二羟基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于125ml氮，氮-二甲基甲酰胺中，搅拌下冷却至0℃，分批加入2.875克氢化钠，在室温进一步搅拌3小时，滴加2.8ml的溴苯，在50度搅拌5小时，除去大部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯和水分配，有机相用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(氯仿和甲醇的体积比为30∶1至10∶1)得到9.1克(收率为88％)浅红色针状结晶化合物，即为2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
检验：
¹H-NMR(CD₃OD)：δ：2.46(s，3H)；5.01(s，2H)；7.32-7.56(m，5H)ppm.
结果表示，已获得2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
(3)2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成：
2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸的分子结构示：

在氮气保护下，将3.7克2-羟基-3-苄氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸、293毫克PdCl₂和9.78克的碳酸铯溶于90ml的四氢呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺中，在搅拌下升温至90℃时加入浓度为1M(1摩尔三乙基硼分子溶于1000毫升四氢呋喃)的30ml的三乙基硼的四氢呋喃溶液，在该温度下保持8小时，加入少量二乙氧基胺于反应体系中，再加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(氯仿和甲醇的体积比为50∶1～25∶1)，得到2.08克(收率为65％)无色结晶性粉末化合物。将该粉末化合物检验，具有如下特征：
¹H-NMR(CD₃Cl)：δ：0.95(t，3H)；2.10(s，3H)；2.60(q，2H)；4.95(s，2H)；7.20-7.46(m，5H)ppm.
证明：上述粉末化合物即为2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸。
(4)2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚的合成：
2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚的分子结构式：

将1.41克的2-羟基-3-苄氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于30ml无水四氢呋喃中，在0℃时分批加入0.5克的四氢锂铝，进一步在回流时搅拌1小时，冷却至室温，小心滴加水饱和的乙酸乙酯于反应液中，用饱和氯化铵溶液调体系的PH值为6，水相用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(石油醚和乙酸乙酯的体积比为10∶1～6∶1)，得到1.2克(收率为90％)白色结晶化合物。
将此白色结晶化合物进行检验，具有如下特征：
¹H-NMR(CD₃Cl)：δ：1.15(t，3H)；2.30(s，3H)；2.78(q，2H)；4.92(s，2H)；4.94(s，2H)；7.35-7.50(m，5H)ppm.
证明，已获得2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚
(5)2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成：
2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的分子结构式：

将1.2克2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羟甲基苯酚和0.5毫克对甲苯磺酸溶于10ml的二氯甲烷中，在0℃时缓慢滴加0.266ml 3，4-二氢吡喃，进一步搅拌5小时，加入少量的三乙胺于反应液中，分出有机相，用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(石油醚和丙酮的体积比为30∶1)，得到1.3克(收率为86％)白色结晶性粉末化合物。
将此白色结晶粉末化合物进行检验，具有如下特征：
¹H-NMR(CD₃Cl)：δ：1.13(t，3H)；1.50-1.90(m，6H)；2.31(s，3H)；2.72(q，2H)；3.65(m，1H)；3.98(m，1H)；5.00(s，2H)；5.01(s，2H)；7.37-7.58(m，5H)ppm.
证明：已获得2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
三、应用：
通过本发明制得的化合物(I)--2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚作为中间体，经过对接、脱保护、环合等几步反应，从而可以有效地合成二苯并二氧辛酮化合物，下式所示。
本发明总收率为4.67％，而WO2004039453专利的总收率只有0.12％，中国专利申请200610119528.6总收率只有1.68％。