伊伐布雷定的制备方法.pdf

本发明涉及一种新型的心绞疼药物伊伐布雷定(化合物I及其盐)的制备方法，该方法以式II化合物为原料经催化氢化得化合物III，再与式IV化合物进行烷基化反应，制得化合物I。本发明方法简便，原料易得，宜于工业化生产。

1、   一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于该方法为：以3-(3-卤代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物II为原料，在溶剂和催化剂存在下，催化氢化反应得到3-(3-卤代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物III，然后在溶剂和反应促进剂中与(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷化合物IV进行烷基化反应得到伊伐布雷定化合物I：

其中R为Cl、Br或I卤素原子或苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；优选Cl、Br或I卤素原子。

2、   根据权利要求1所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于在化合物I的合成中所述的化合物III与化合物IV的摩尔比为1∶1至1.5∶1，更优选为1.05∶1至1.1∶1。

3、   根据权利要求1所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于化合物III的制备中，催化氢化所用的催化剂为钯、铂、镍、钌或铑或它们的化合物，优选钯碳；所述催化剂为5％钯碳或10％钯碳，优选5％钯碳；所用的催化剂的量与底物式II的百分比为1％-30％，优选为5-10％。

4、   根据权利要求1所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于化合物III的制备中，氢化反应是在室温到120℃的温度下进行的，优选30-100℃，特别优选40-80℃。

5、   根据权利要求1所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于化合物III的制备中，氢化反应的氢气压力为1-150atm，优选1-80atm，特别优选1-40atm。

6、   根据权利要求1所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于化合物III的制备中，其氢化反应的溶剂为甲醇或乙醇；丙酮、丁酮、戊酮或N-甲基吡咯烷酮；乙腈或丙腈；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或氯苯；异丙醚或四氢呋喃或DMF或DMSO；优选醇、酮；更优选醇；特别优选甲醇或乙醇。

7、   根据权利要求1所述的伊伐布雷定制备方法，其特征在于烷基化反应溶剂为甲醇或乙醇；丙酮、丁酮或戊酮；乙腈或丙腈；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或氯苯；乙醚、异丙醚或四氢呋喃；DMF或DMSO；优选醇、酮或腈，更优选腈。

8、   根据权利要求1所述的伊伐布雷定制备方法，其特征在于所述的反应促进剂为碱性化合物，它为NaOH、KOH、K₂CO₃或Na₂CO₃无机碱；或二乙胺、三乙胺、吡啶、叔丁醇钾或甲醇钠有机碱；优选二乙胺、三乙胺或NaOH。

9、   根据权利要求8所述的反应促进剂，其特征在于所述的反应促进剂碱性化合物的用量与化合物IV摩尔比为1∶1至5∶1，优选为1∶1至2.5∶1。

10、   根据权利要求1所述的伊伐布雷定制备方法，其特征在于所述的反应温度为-10～100℃，优选为从室温到60℃。

伊伐布雷定的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及一种新型的心绞疼药物伊伐布雷定(化合物I)及其盐的制备方法。
背景技术：
伊伐布雷定(Ivabradine)，化学名3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、及其药学上可接受的酸加成盐及其水合物，下式化合物I：

伊伐布雷定(Ivabradine)，于2005年11月3日获得欧洲医药评审局(EMEA)的批准在欧洲27个国家上市，产品名称Procoralan，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。
Procoralan由施维雅公司研发，并成为过去20年内心血管治疗领域取得的最重要进展之一。Procoralan是第1个纯粹的心率减低药物，通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用。Procoralan选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收缩力或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药β阻滞剂不同，Procoralan不引起性功能障碍、因气道收缩和痉挛引起的呼吸系统不良反应以及心动过缓或复发现象。
最早报道有关制备该化合物的专利有EP05348059，其相关专利为US5296482，该专利制备方法如下，以化合物V为原料，与NaI回流反应得到碘代物(化合物VI)，再与化合物IV发生N-烷基化反应，得到化合物VII，最后经过催化氢化反应得到目标物伊伐布雷定(反应式I)：
反应式I：

该方法收率较低，特别是催化氢化这一步，收率仅40％，总收率为18％，而且产物需经柱层析纯化，不适宜工业化生产。
施维雅公司随后在中国又申请了一种新的制备方法专利CN200510051779，相关专利有US20050228177，该方法以化合物VIII为原料，经过催化氢化得到化合物IX，再经还原胺化反应得到目标物伊伐布雷定(反应式II)：
反应式II：

文献报道该方法收率为85％，但是该方法的两步反应均要用昂贵的金属催化剂，而且用量较大，成本极其昂贵，并且原料化合物VIII不容易得到，其制备过程较为复杂，成本高，因而也不适合工业化生产。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计适于工业化生产的制备伊伐布雷定的方法。
本发明提供了一种伊伐布雷定(化合物I)及其盐的制备方法，该方法是以3-(3-卤代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物II为原料，在适当的温度、溶剂和催化剂催化氢化反应得到化合物3-(3-卤代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮化合物III，然后在适当的温度、溶剂和反应促进剂中与(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷化合物IV进行烷基化反应得到伊伐布雷定化合物I，见反应式III，该方法更容易进行，而且反应条件温和，收率高(80％左右)。
反应式III：

其中R为Cl、Br、I等卤原子或类似的可离去基团，如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等，优选Cl、Br、I等卤素原子。
然后再根据需要与相应的酸反应得到药学上可接受的酸加成盐。
在上述反应式III合成路线中，在用于式(III)的化合物的氢化反应所用催化剂中，可以是、但不限于钯、铂、镍、钌、铑以及他们的化合物，特别是负载的形式或氧化物形式，用于式(III)的化合物的氢化反应所用催化剂中优选钯碳。用于式(III)的化合物的氢化反应所用催化剂为5％钯碳或10％钯碳，更优选5％钯碳。用于式(III)的化合物的催化氢化所用的催化剂的量与底物(式II)的百分比为1％-30％，更优选为5-10％。
在化合物I的合成中所述的化合物III与化合物IV的摩尔比为1∶1至1.5∶1，更优选为1.05∶1至1.1∶1。
用于式(III)的化合物的氢化反应的温度优选室温到120℃，更优选30-100℃，特别优选40-80℃。
用于式(III)的化合物的氢化反应的氢气压力1-150atm，优选1-80atm，特别优选1-40atm。
用于式(III)的化合物的氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇等醇类，丙酮、丁酮、戊酮N-甲基吡咯烷酮等酮类，乙腈或丙腈等腈类，乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯类，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或氯苯等卤代烃类，异丙醚或四氢呋喃等醚类，DMF、DMSO等，优选醇类、酮类，更优选醇类，最优选甲醇、乙醇等。
在化合物I的合成中所述的反应温度为-10-100℃，优选室温到60℃，
在化合物I的合成中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇等醇类，丙酮、丁酮、戊酮等酮类，乙腈或丙腈等腈类，乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯类，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或氯苯等卤代烃类，乙醚、异丙醚或四氢呋喃等醚类，DMF、DMSO等，优选醇类、酮类、腈类，更优选腈类。
在化合物I的合成中所述的反应促进剂为碱性化合物，如NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3等无机碱，或二乙胺、三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、甲醇钠等有机碱，优选二乙胺、三乙胺。在化合物I的合成中所述的反应促进剂碱性化合物的用量与化合物IV摩尔比为1∶1至5∶1，优选为1∶1至2.5∶1。在化合物I的合成中所述的反应促进剂碱性化合物的用量与化合物IV摩尔比为1∶1至5∶1，优选为1∶1至2.5∶1。
本发明方法简便，原料易得，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式：
以下实施例是用来说明本发明，而不是限制本发明。
实施例一、7，8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的合成：
将7，8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(15.0g，50.8mmol)、乙醇(80ml)和5％Pd/C(0.8g)加入高压釜，于5-10巴氢气压力下、60℃下反应至不吸氢，终止反应，冷却，过滤，减压浓缩至约30ml，冷却过滤得到7，8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，白色固体13.9g，mp：93-95℃，收率92.1％
MS：297(M+)，299(M+2)，262(M-Cl)
1HNMR(CDCl3)：δ2.06(2H，m)，3.07(2H，t)，3.56(2H，M)，3.76(2H，t)，3.81(2H，t)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，6.58-6.60(2H，芳氢)
实施例二，3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(化合物I，伊伐布雷定)的合成：
将7，8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(10.0g.33.7mmol)、(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(化合物IV，7.0g，33.8mmol)、三乙胺(10ml)和乙腈(50ml)加入三口烧瓶，然后于室温搅拌反应20h，然后减压浓缩至，然后加入200ml水，用乙酸乙酯萃取(150ml*3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状物，即3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，约13.5g。
经硅胶柱层析得到分析用样品，浅黄色油状物，低温下可固化得到黄色固体。
MS：468(M+)，469(M+1)，353(468-CH3)，305(M-163)，262(M-206)，
1HNMR(CDCl3)：δ1.79(2H，m)，2.33(3H，s)，2.44(2H，t)，2.44(2H，t)，2.5(1H，M)，2.74(2H，dd)，3.04(2H，t)，3.25(1H，dd)，3.5((3H，m)，3.7(2H，t)，3.8-3.9(14H，4-OCH3和-CH2-)，6.5-6.70(4H，芳氢)
实施例三，3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐的制备：
将化合物3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(伊伐布雷定)(13.5g，)溶于乙腈(40ml)，然后加热至70℃，搅拌下通入干燥的HCl气体至反应液PH约2-3，加活性炭1克，回流10分钟，趁热过滤，冷却，过滤，60℃真空烘干得到近白色粉末12.4g，mp：℃，收率73.1％(以化合物III计)，上述粗品用乙腈重结晶得到白色粉末10.6g，收率85.5％，HPLC＞99.0％，[α]7.2(DMSO，1％)
MS：468(M+)，469(M+1)，453(M-CH3)，305(M-163)，262(M-206)。